Основным направлением в лечении хронических заболеваний печени является этиологическое применение лекарственных средств, воздействующих на причину патологического процесса. Одним из таких препаратов считается силимарин – гепатопротектор растительного происхождения, выделенный из плодов расторопши пятнистой. Применение лекарственных средств, обладающих гепатопротективной активностью, непосредственно связано с требованиями, предъявляемыми современной концепцией доказательной медицины [1]. Препараты силимарина находят широкое применение в клинической практике, особенно в клинической гепатологии, являясь основным или вспомогательным лечебным средством при алкогольных и вирусных поражениях печени, а также при неалкогольном стеатогепатите. Этому способствуют многофакторный механизм их действия, относительная дешевизна, слабая выраженность побочных эффектов и хорошая переносимость.
Расторопша пятнистая – одно из самых изученных растений, компоненты которого обладают гепатопротективным действием [2]. Ее целебные свойства используются в народной медицине уже более 2000 лет, но ее биохимический состав был раскрыт только в ХХ в. Основным действующим началом расторопши служит силимарин, представляющий собой смесь флавоноидов: силибинина, силидианина и силикристина. Согласно фармакологическим исследованиям, после однократного приема внутрь силимарин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 30–60 минут. Силимарин накапливается преимущественно в печени и почках. Бóльшая его часть обнаруживается в цитоплазме гепатоцитов, в то время как в ядрах его концентрация в 100–200 раз меньше. Комплекс флавоноидов метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами, не оказывая влияния на микросомальную систему, что дает возможность применять силимарин в комплексе с другими препаратами, не влияя на их фармакокинетику и фармакодинамику. Силимарин выделяется в основном с желчью и в незначительном количестве с мочой. Глюкурониды и сульфаты силимарина, попадая в кишечник, расщепляются ферментами кишечной микрофлоры. Образующийся при этом силимарин реабсорбируется, что создает энтерогепатическую циркуляцию препарата, сохраняющуюся некоторое время после завершения лечения. Препараты на основе сока семян расторопши признаны безопасными и характеризуются хорошей переносимостью. Высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина доказаны как экспериментально, так и клинически [3]. Показано отсутствие токсичности силимарина даже при применении его в высоких дозах – более 1500 мг/сут [4]. В клинических исследованиях наиболее часто отмечали слабительный эффект препарата, связанный с усилением секреции и выделением желчи, а также слабовыраженные аллергические реакции. Однако побочные эффекты не достигали степени тяжести, требующей отмены препарата [5]. Силимарин нашел широкое применение в клинической практике, его принимают до 30–40% пациентов с заболеваниями печени [6]. Его состав зависит от ряда факторов: географического происхождения сырья, особенностей его экстрагирования и дальнейшей обработки, методов определения активного компонента. Препараты силимарина разных производителей, используемые при лечении больных алкогольной болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом, показали себя как эффективные и безопасные [1, 7].
Механизм действия силимарина хорошо изучен и обусловлен следующими факторами. Его антигепатотоксический эффект связан со способностью препятствовать проникновению токсинов в гепатоциты, мембраностабилизирующим эффектом и способностью непосредственно взаимодействовать с компонентами клеточной мембраны, предупреждая возникновение нарушений в липидных фракциях, ответственных за поддержание нормальной текучести мембраны. Его антиоксидантный эффект связан со способностью вступать в реакции со свободными радикалами, подавлять процессы перекисного окисления липидов и уменьшать расходование запасов глутатиона и стабилизировать клеточную мембрану [8]. В условиях экспериментального повреждения печени, особенно при введении силимарина в комплексе с фосфатидилхолином, происходит восстановление трансмембранного потенциала и предотвращается гибель клетки. Значительно более мощным антиоксидантным действием обладает окисленная форма силибинина – дегидросилибинин. Это вещество обладает более высокой липофильностью и способностью проникать в мембраны. Противовоспалительный и антиаллергический эффекты силимарина заключаются в угнетении активности липоксигеназы, что приводит к подавлению образования лейкотриенов, торможению миграции нейтрофильных гранулоцитов, подавлению высвобождения гистамина из базофильных гранулоцитов [9]. Антифибротический эффект силимарина связан с его способностью тормозить активацию звездчатых клеток печени, снижать их пролиферацию и трансформацию в миофибробласты [10]. Стимуляция регенерации ткани печени под влиянием силимарина осуществляется путем усиления синтеза рибосомальной РНК и стимуляции образования зрелых рибосом.
Силимарин находит все более широкое применение в клинической практике. К настоящему времени, однако, проведено относительно небольшое число качественных клинических исследований силимарина. В основном изучалось его действие при алкогольных и вирусных поражениях печени. Cochrane Collaboration Groop провела анализ исследований эффективности применения силимарина при острых и хронических заболеваниях печени, в результате которого было показано отсутствие выраженного влияния препарата на течение заболевания, но отмечено снижение смертности в группе больных алкогольной болезнью печени на 50% по сравнению с группой плацебо [11]. Статистически значимое снижение смертности (р=0,05) в группе пациентов, получавших силимарин в течение 4 лет, было показано в исследовании P. Ferenci и соавт. (1989) [12]. Положительные изменения в отношении гистологической картины, пролиферации лимфоцитов и показателей перекисного окисления липидов у больных верифицированным хроническим алкогольным гепатитом отметили J. Feher, L. Lang (1988) [13]. Среди больных этой группы отмечено статистически значимое положительное влияние силимарина на показатели билирубина и гамма-глутамилтранспептидазы [14], а также улучшение морфологической картины печени [15]. В систематическом обзоре R. Saller и соавт. (2001) обобщены результаты 4 клинических исcледований по изучению эффектов силимарина у больных алкогольной болезнью печени. В 2 из них было констатировано улучшение гистологической картины, а в 2 – значимое улучшение протромбинового времени, а также снижение активности аминотрансфераз. Силимарин, по мнению авторов, может быть использован как вспомогательное лечебное средство при алкогольной болезни печени [16]. R. Saller и соавт. (2008) проанализировали и объединили результаты 19 клинических исследований. В группе пациентов, получавших силимарин, выявлено достоверное снижение уровня аспартатаминотрансферазы (р= 0,01) по сравнению с группой плацебо. При циррозе печени (в основном алкогольной этиологии ) общая смертность составила 16,1% при лечении силимарином и 20,5% – в группе плацебо (различия недостоверны); смертность при заболеваниях печени различной этиологии при включении в терапию силимарина составила 10,0, в группе плацебо – 17,3% (р=0,01). Авторы считают обоснованным применение силимарина в комплексе с другими лекарственными препаратами в терапии цирроза печени алкогольной этиологии [17].
Исследование возможностей применения силимарина больными острым вирусным гепатитом отражено в немногих работах [18]. В группе больных острым вирусным гепатитом, принимавших силимарин по 140 мг 3 раза в сутки, было отмечено более быстрое разрешение симптомов заболевания, снижение уровня непрямого билирубина, но отмечено слабое влияние на изменение уровня аминотрансфераз и прямого билирубина. Несмотря на это, авторы сделали вывод о потенциальной терапевтической эффективности силимарина при остром вирусном гепатите [19]. Хронический гепатит HCV-(Hepatitis C virus)-этиологии является областью наиболее интенсивного исследования силимарина, и для этого есть предпосылки. Применение силимарина больными хроническим гепатитом HCV-этиологии, не ответившими на стандартную противовирусную терапию, приводило к уменьшению выраженности симптомов болезни в отсутствие изменений показателей функциональных проб печени и уровня вирусной нагрузки [20]. Отмечен и его противовирусный эффект в отношении больных, не ответивших на стандартную терапию. Продолжительность приема препарата при этом составила 6 месяцев в дозе 160–360 мг/сут [21, 22]. В ряде долгосрочных контролируемых исследований с участием пациентов с вирусом гепатита С выявлена значимо более низкая частота возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при устойчивом биохимическом ответе на терапию интерфероном по сравнению с пациентами, у которых эти показатели не изменялись под влиянием терапии [23]. При этом применяли дозы силимарина, значительно превышающие традиционные (10, 280, 560 и 700 мг каждые 8 часов на протяжении 7 дней). Переносимость препарата была хорошей, на основании чего авторы сделали вывод о возможности применения препарата в высоких дозах – до 2,1 г/сут. Силимарин не влияет на репликацию вирусов, но его способность ингибировать некоторые звенья воспалительного и цитотоксического процессов, улучшать регенераторные процессы в печени делают целесообразным его применение в терапии вирусных гепатитов [24]. A. Par и соавт. (2008) предприняли попытку оценить эффективность препарата в отношении пациентов с хроническим гепатитом HCV-этиологии, получающих лечение комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина. Силимарин назначали по 166 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев. По сравнению с группой плацебо было отмечено улучшение показателей антиоксидантной защиты, но уровень аланинаминотрансферазы не изменился [25]. Продолжает активно обсуждаться рациональность назначения силимарина больным неалкогольным стеатогепатитом. Комплексное применение силимарина, витамина Е и фосфолипидов больным этой группы приводило к значительному улучшению самочувствия, снижению концентрации инсулина в крови, активности аминотрансфераз и степени выраженности гепатоза [26]. Механизм его влияния на патологические процессы при неалкогольном стеатогепатите связан с уменьшением продукции свободных радикалов, приводящих к расстройству функций митохондрий, уменьшению продукции АТФ, нарушению конформации белков и ферментов [27]. Применение силимарина больными этой группы (по результатам немногочисленных исследований) приводило к стойкому снижению уровня аминотрансфераз, уменьшению гиперинсулинемии, значительному уменьшению выраженности фиброза при ультразвуковом исследовании. Недостаточное количество качественных исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины (в частности, отсутствие данных гистологического исследования в ряде работ), не позволяет в настоящее время сделать вывод о целесообразности применения силимарина при этой патологии, хотя экспериментальные работы свидетельствуют о его положительном эффекте. Возможности применения силимарина при первичном билиарном циррозе окончательно не уяснены ввиду немногочисленности исследований. Указывается на уменьшение зуда, снижение частоты осложнений и улучшение гистологической картины у больных этим заболеванием при применении силимарина [28]. Особое место занимает применение силимарина как средства детоксикации. При проведении химиотерапии опухолей, когда высока вероятность гепатотоксического эффекта, препараты расторопши рекомендуют применять для снижения риска поражения печени, хотя крупных исследований на эту тему не проводилось [29]. При тяжелых отравлениях бледной поганкой применение силимарина в первые 48 часов отравления позволяет значительно снижать тяжесть поражения печени и повышать выживаемость [30]. Пациентам с острыми отравлениями целесообразно применять форму препарата для внутривенного введения. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило применение препаратов расторопши при риске летального исхода от печеночной недостаточности.
Показанием к применению силимарина служат хронические заболевания печени (жировой гепатоз, хронические гепатиты и циррозы печени), токсические поражения печени (интоксикация галогенизированными углеводородами, ядом бледной поганки, соединениями тяжелых металлов, некоторыми лекарственными препаратами), нарушения липидного обмена. Силимарин медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте и участвует в кишечно-печеночной циркуляции.
С учетом безвредности, хорошей биодоступности и зарекомендовавших себя положительных эффектов лечения силимарин может использоваться при широком круге вышеперечисленных заболеваний печени.
