Многие годы фиброз печени (ФП) рассматривался как пассивный и необратимый процесс, приводящий к деструкции печеночной паренхимы и замещению ее богатой коллагеном тканью [1]. В 1970-е гг. впервые стали высказывать предположения, будто выраженный ФП потенциально обратим [2, 3, 4].
Открытие обратимости ФП стало поворотным моментом в области изучения этого процесса и в настоящее время позволяет направить научные исследования на поиски адекватной антифибротической терапии, способной изменить прогноз хронических заболеваний печени (ХЗП) [5–7]. Ключевое значение в изучении ФП приобрело открытие клеток Ито, или печеночных звездчатых клеток, также известных как пресинусоидальные и синтезирующие коллаген [5]. В дальнейшем было установлено, что эти клетки могут активизироваться, приобретая способность к фиброгенезу при ХЗП.
ФП является типовым патологическим процессом, лежащим в основе практически любого диффузного ХЗП вне зависимости от его этиологии. Воздействие на печень повреждающих факторов, включая вирусы гепатита, метаболиты алкоголя, свободные радикалы кислорода, аутоиммунные факторы и др., вызывает изменения внеклеточного матрикса печени (ВМП). Избыточный синтез его компонентов приводит к капилляризации и стенозированию синусоидов; исчезают фенестры эндотелия, нарушается функция гепатоцитов, что приводит к снижению синтетической функции печени (снижению уровней сывороточного альбумина, холестерина, факторов свертывания крови), ее дезинтоксикационной функции, нарушению регуляции кроветворения. Все это ведет к формированию портальной гипертензии и циррозу печени (ЦП) [8, 9].
Патофизиологические изменения ткани печени начинаются с ранних нарушений функционирования нормального матрикса, осуществляющихся благодаря действию минимум четырех энзимов – матриксных металлопротеиназ (ММП). Это ММП-2 (желатиназа А), ММП-9 (желатиназа В), мембранный тип металлопротеиназы-1 или -2, разрушающий коллаген IV типа и активирующий латентную ММП-2, а также стромелизин-1, разрушающий протеогликаны и гликопротеины, активирующий латентные коллагеназы [10,11].
Из-за дисфункции ММП-1, ММП-2 и ММП-9, вызванной, как правило, воспалением и десмоплазией, происходит разрастание соединительнотканных компонентов в ВМП и трансформация фиброза в ЦП.
Прогрессирование фиброза также сопровождается повышением активности тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП-1 и ТИМП-2), снижающих протеазную активность и останавливающих деградацию матрикса. Основным источником ТИМП-1 и -2 являются звездчатые клетки. Доказано, что снижение экспрессии ТИМП-1 – основная причина прогрессирования фиброза [11, 12].
Существенный вклад в патогенез фиброза вносят тромбоцитарные факторы, т. к. тромбоциты являются важным источником факторов роста и пролиферации внеклеточного матрикса, к которым относятся тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста 1β и эпидермальный фактор роста [6].
Накопление коллагена – один из основных этапов развития фиброза, поскольку он является главным компонентом ВМП. Изменение состава ВМП в конечном счете напрямую стимулирует фиброгенез [12]. Коллаген IV типа, фибриноген и активатор плазминогена урокиназного типа активируют клетки Ито путем стимуляции латентных цитокинов, замыкая таким образом порочный круг.
Морфологическое исследование ткани печени до последнего времени являлось единственным методом, позволяющим оценивать степень ФП. Пункционная биопсия печени (ПБП) с последующим гистологическим исследованием пунктата проводится с целью определения степени активности гепатита, стадии ФП, исключения альтернативных диагнозов и выявления дополнительной патологии, а также прогнозирования и оценки эффективности противовирусной терапии.
Существует ряд морфологических критериев оценки степени активности гепатита и выраженности ФП – это шкалы Scheuer, Knodell, Metavir, Ishak, Batts-Ludvig. Одни из наиболее широко применяемых – критерии METAVIR, разработанные в 1994 г. французскими гепатологами и морфологами P. Bedossa и T. Poynard в составе French METAVIR Cooperative Study Group [13]. В соответствии с этими критериями проводится раздельное определение стадии ФП и некротически воспалительных изменений. Стадия F0 соответствует отсутствию фиброза, F1 – расширению портальных трактов без формирования септ, F2 – портальному фиброзу в сочетании с единичными септами, F3 – портальному фиброзу в сочетании с множественными септами без ложных долек, F4 – ЦП.
Согласно рекомендациям консенсуса Конференции Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), ПБП должна выполняться больным хроническим гепатитом С (ХГС) при первичном установлении диагноза и каждые 4 года при дальнейшем наблюдении. Однако на практике применение ПБП для мониторирования ФП весьма ограниченно.
Ограничения в применении ПБП, как при любом инвазивном исследовании, обусловлены опасностью осложнений и наличием противопоказаний (тромбоцитопения, нарушения гемостаза, уровень протромбинового индекса менее 75 %, подпеченочный холестаз, холангит), что заставляет искать новые методы оценки ФП.
В последние годы в качестве альтернативного неинвазивного метода диагностики ФП широкое распространение приобрел метод непрямой ультразвуковой эластометрии или фиброэластометрии печени. Основу метода составляет корреляция механических свойств ткани печени (ее эластичности) со степенью выраженности ФП [14–17]. Исследования показали высокую эффективность метода, корреляцию полученных результатов со степенью фиброза, прямыми сывороточными маркерами ФП [18, 19].
Разработаны также тесты, позволяющие оценивать выраженность ФП по уровню сывороточных маркеров воспалительной реакции и повреждения печени (непрямые тесты), а также по содержанию веществ, непосредственно участвующих в процессах фиброгенеза (прямые тесты).
К непрямым тестам относятся FibroTest, FIB-4, FibroIndex, Fibro/ActiТest и многие др. Эти тесты позволяют оценивать степень ФП по уровням аспаргиновой и аланиновой трансаминаз, γ-глутамилтранспептидазы, протромбинового времени, холестерина, триглицеридов, глюкозы, тромбоцитов, инсулина, α2–макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, γ-глобулина при различных сочетаниях данных параметров. Дискриминантные функции, установленные на основе изменений уровней этих показателей, отражают активность воспалительного процесса в ткани органа и нарушение его синтетической функции, позволяя таким образом косвенно судить о стадии ФП.
Прямые тесты основаны на определении содержания прямых маркеров фиброза, к каковым относят карбокситерминальный пептид проколлагена I типа, аминотерминальный пептид проколлагена III типа, коллаген IV типа, ТИМП–1, ТИМП2, гиалуроновую кислоту, ламинин и его фрагменты, хрящевой гликопротеин (YKL-40), ММП, цитокины и др. Одной из шкал, позволяющих определять стадию фиброза, является шкала ELF (Enhanced Liver Fibrosis) [20, 21], основанная на определении уровня тканевого ингибитора ММП-1, гиалуроновой кислоты и аминотерминального пептида коллагена III. Изучение сывороточных маркеров ФП позволяет с высокой вероятностью оценивать его наличие и тяжесть для больных ЦП. Наибольшую диагностическую ценность безусловно представляют т. н. прямые маркеры – вещества, отражающие биохимию и регуляцию фиброгенеза.
Внедрение в практику этих методов исследования и дальнейшее совершенствование различных диагностических тестов способствуют проведению оценки прогрессирования ФП и могут служить одним из критериев оценки эффективности антифибротической терапии.
Длительное изучение естественного течения ХГС указывает на вариабельность процессов фиброгенеза, вызванного вирусом гепатита С. До сих пор не вполне ясны причины стремительного развития фиброза, формирования ЦП, часто с трансформацией в гепатоцеллюлярную карциному в одних случаях и благоприятное персистирование вируса, когда на протяжении десятилетий сохраняются минимальные проявления ФП, отсутствует повышенная трансаминазная активность, в других.
Примечательно, что при ХГС прогрессирование заболевания не зависит от уровня виремии. Свойства самого вируса не коррелируют с быстротой развития фиброза, а факторами, приводящими к более быстрому развитию ФП, являются: неадекватный подбор противовирусной терапии, генетическая предрасположенность к фиброзу и иммуносупрессия, вызванная приемом лекарственных препаратов. Кроме того, при заболевании гепатитом С имеют место такие факторы риска, приводящие к более быстрому развитию ЦП, как пожилой возраст; сочетание с другими заболеваниями печени (гепатит В или воздействие алкоголя); мужской пол; повышенный индекс массы тела, ассоциированный со стеатозом печени; иммуносупрессия после трансплантации печени. При поражении печени вирусом гепатита В фиброгенез коррелирует с активностью воспаления, уровнем виремии и генотипом вируса [22].
В настоящее время получено множество подтверждений возможности обратного развития ФП как при лечении вирусного гепатита В, в частности, в результате длительного применения энтекавира, так при интерферонотерапии в сочетании с аналогами нуклеотидов в случае терапии ХГС [24, 25].
Разработка препаратов с прямым антифибротическим действием в настоящее время остается вопросом будущего, поскольку, как уже отмечено выше, избыточный фиброз – это типовой патологический процесс, который может развиваться во всех органах, где есть соединительная ткань. Целенаправленная приостановка процессов фиброгенеза – проблема, требующая дальнейшего глубокого изучения.
Перспективным направлением является подавление трансформации звездчатых клеток в миофибробласты. Оно находит обоснование в применении антиоксидантов, ослабляющих оксидативный стресс – мощный стимул активации звездчатых клеток. Доказано также подавляющее влияние цитокинов на процессы активации звездчатых клеток. Ведутся исследования в направлении применения с указанной целью антагонистов цитокинов и их рецепторов.
Ингибирование тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста 1β тормозит формирование ФП, что подтверждено экспериментально [26]. Идентификация и ингибирование определенных клеточных рецепторов, киназ и других посредников, вовлеченных в фиброзный процесс, могут обеспечивать прочную основу для создания новых эффективных методов антифибротической терапии.
Таким образом, в настоящее время представления о ФП из чисто лабораторных и далеких от клинического применения перешли в широкую практическую деятельность гепатологов, гастроэнтерологов и терапевтов. Такая эволюция связана с возрастающим пониманием патогенетических механизмов прогрессирования фиброза, изучением особенностей фиброгенеза при ХЗП различной этиологии, совершенствованием методов диагностики. Современные достижения в области диагностики и лечения ХЗП позволяют рассматривать ФП как актуальную клиническую проблему, проводить исследовательские работы по разработке методов оценки ФП, искать новые подходы к целенаправленной антифибротической терапии.
