Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно снижать качество их жизни, а в ряде случаев приводить к госпитализации в реанимационное отделение и даже становиться причиной смерти. По данным М. Masoli и соавт. [1], в современном мире БА страдают около 300 млн человек. К 2025 г. их число увеличится еще на 100 млн.
Несмотря на то что в последние два десятилетия отмечен безусловный прогресс в диагностике и лечении БА, многие вопросы ведения больных астмой остаются актуальными.
Исполнительный комитет Global Initiative for Asthma (GINA) в 2006 г. рекомендовал не только включить в обновленный доклад новые научные данные, но и применить более рациональный подход к лечению БА, основанный на уровне ее контроля, а не степени тяжести [2]. С учетом этих рекомендаций основной задачей лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием, который предусматривает, что у пациентов отсутствуют или минимально выражены симптомы болезни, нет ограничений в повседневной деятельности, отсутствует или минимальна потребность в препаратах неотложной помощи, а частота обострений крайне низка. Таким образом, достижение контроля над БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии.
Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов:
1. Использование показателей функции внешнего дыхания (ФВД) как объективного отражения степени тяжести течения и для мониторирования ответа на проводимую терапию.
2. Идентификация и элиминация факторов, усугубляющих симптомы БА, провоцирующих обострение и поддерживающих воспаление дыхательных путей.
3. Адекватное медикаментозное лечение для устранения бронхоконстрикции, предотвращения и устранения воспаления дыхательных путей.
4. Достижение партнерских отношений между пациентом и врачом. Итак, цель лечения БА – достижение и поддержание контроля над ее клиническими проявлениями.
Критерии хорошо контролируемой БА:
• отсутствие дневных симптомов (или не более двух эпизодов в неделю);
• отсутствие ограничений повседневной активности, включая физические нагрузки;
• отсутствие ночных симптомов или пробуждений из-за эпизодов БА;
• отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (или не более двух эпизодов в неделю);
• нормальные или близкие к нормальным показатели ФВД;
• отсутствие обострений.
В GINA-2006 подчеркивается, что увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование указывают на утрату контроля над БА и необходимость пересмотра терапии.
Современные руководства по лечению БА рекомендуют использовать в лечении среднетяжелой и тяжелой астмы комбинированную терапию ингаляционными кортикостероидами (ИГКС) и длительно действующими β2-адреноагонистами длительного действия (ДДБА) [2, 3]. Исследования показали, что добавление ДДБА к низким и средним дозам ИГКС обеспечивает лучший, чем удвоение дозы кортикостероидов (уровень доказательности А) [2–4], контроль над БА. В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов БА лежит ступенчатый подход, согласно которому объем проводимой терапии зависит от выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве.
Таким образом, комбинация ИГКС и ДДБА является в настоящее время основой терапии БА у взрослых со среднетяжелым и тяжелым течением и у детей с тяжелым течением заболевания. Появление комбинированных препаратов на основе этих медикаментов является отражением эволюции взглядов на терапию БА. Исследования показали, что применение ДДБА, таких как салметерол и формотерол, позволяет не только предупреждать ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшать дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над БА.
В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм взаимодействия данных лекарственных средств. ИГКС увеличивают синтез β-адренорецепторов (БАР), что обеспечивает их высокую плотность на мембранах клетокмишеней, а также повышают активность β2-адренорецепторов. ДДБА активируют глюкокортикоидные рецепторы (ГКР), поэтому в их присутствии для обеспечения противовоспалительного эффекта требуются приблизительно в 2 раза более низкие дозы ИГКС [5, 6]. Эти данные являются чрезвычайно важными, поскольку считается, что у кортикостероидов кривая “доза–ответ” относительно плоская и наращивание дозы не ведет к выраженному возрастанию эффективности [7]. Не следует также забывать, что применение высоких доз ИГКС сопряжено с повышенным риском системных эффектов.
Спарринг-эффект ДДБА и ИГКС
Итак, ИГКС увеличивают количество БАР и повышают их активность. БАР в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию ГКР и образованию активного комплекса ГКС + ГКР при применении меньших доз ИГКС; увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (ГКС-чувствительный элемент). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и дальнейшему повышению синтеза БАР.
Врачам следует помнить, что монотерапия β2-адреноагонистами ведет к развитию феномена “down”-регуляции БАР, что может привести к тяжелым последствиям для пациентов – вплоть до развития астматических состояний. Существующие руководства по терапии БА предусматривают раннее назначение ИГКС, особенно в тех случаях, когда пациент более 4 раз в неделю нуждается в использовании препаратов для облегчения симптомов астмы. ДДБА могут назначаться только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГКС.
В 2005, 2008 и 2010 [8] гг. FDA США провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получавших салметерол. Было установлено, что повышение риска отмечается в первую очередь у четко очерченной группы пациентов – темнокожих американцев, не получавших терапии ИГКС до начала лечения салметеролом. Повышение риска тяжелых обострений отмечалось также в тех случаях, когда лечение салметеролом начиналось на фоне выраженного обострения БА. Был сделан вывод, что салметерол является высокобезопасным препаратом, что подтверждается многочисленными клиническими исследованиями. В соответствии с действующими рекомендациями он является средством базисной терапии и не применяется при обострении БА, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. Другой ДДБА – формотерола фуорат, в отличие от салметерола редко вызывает парадоксальный бронхоспазм, обладает выраженными бронхолитическими свойствами и может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз формотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. Формотерол – это мощный β2-адреноагонист 12-часового действия.
Для этого препарата характерно следующее уникальное сочетание фармакологических свойств [9–12]:
• высокая эффективность в сочетании с высокой β2-селективностью, что
обеспечивает благоприятный профиль безопасности препарата;
• быстрое начало действия (в течение 1–3 минут);
• продолжительность эффекта в течение 12 часов;
• отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим β2-адреноагонистам, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков, при необходимости применения дополнительных доз формотерола;
• отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
Формотерол обладает уникальной промежуточной липофильностью, что и обеспечивает быстрое начало его взаимодействия с рецептором. Кроме того, он проникает в липофильную область мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с активным участком рецептора, благодаря чему продолжительность эффекта достигает 12 часов. Тем не менее механизм пролонгированного действия формотерола остается не до конца изученным [13].
Следует отметить, что для формотерола характерен дозозависимый эффект во всем диапазоне применяемых доз. Исследования последних лет показали, что формотерол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрикции и является полным β2-адреноагонистом [11, 14]. Как и в случае салметерола, назначение формотерола больным БА возможно только при одновременном назначении адекватных доз ИГКС.
Фиксированные комбинации иГКс и ДДБА
Возможность эффективного лечения БА с использованием комбинированной терапии привела к внедрению в клиническую практику препаратов, сочетающих фиксированные дозы ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе.
Контролируемые клинические исследования показали, что введение ИГКС и ДДБА в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Такой режим терапии позволяет больным благодаря ДДБА почувствовать
облегчение симптомов астмы, тем самым усиливая комплаенс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях и улучшает контроль над заболеванием. Кроме того, использование фиксированных комбинаций снижает пря-
мые и непрямые затраты на лечение по сравнению с применением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах.
Новая концепция лечения БА единым ингалятором получила название SMART (Symbicort Maintenance And Relief Treatment). Ранее она была известна под названием Single Inhaler Therapy (SIT).
Важной особенностью стратегии SMART является то обстоятельство, что используемый в ее рамках комбинированный препарат Симбикорт (будесонид + формотерол) не только является базисным препаратом контроля воспалительного процесса, но и может применяться для немедленного облегчения симптомов БА [15]. Таким образом, в момент затрудненного дыхания пациент применяет не только бронхорасширяющее средство, но и противовоспалительный препарат будесонид. Впервые в 2006 г. международное руководство рекомендовало использовать содержащий ИГКС комбинированный препарат по потребности [2].
Терапия БА единым ингалятором находит все большую поддержку среди врачей и пациентов. Исследования показали, что терапия Симбикортом оказывает положительное влияние на контроль заболевания, резко снижая риск обострения и минимизируя при этом как общий объем получаемой
терапии, так и необходимость применения системных ГКС [16–20].
Безусловно стратегия лечения единым ингалятором не является методом лечения обострений БА. Терапия обострений проводится в соответствии с выраженностью симптомов и требует назначения других препаратов в специальных режимах [2].
В настоящее время помимо Симбикорта существуют и другие фиксированные комбинации – флутиказона пропионат + салметерол (Серетид) и беклометазон + формотерол (Фостер).
Контроль над БА и антилейкотриеновые препараты
Данные литературы убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности антилейкотриеновых препаратов. Представления о лейкотриенах как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных средств, получивших название “модификаторы лейкотриенов” [21–23].
Лейкотриены синтезируются тучными клетками, эозинофилами, базофилами и некоторыми другими типами клеток, количество которых нарастает при аллергическом воспалении дыхательных путей. Их действием объясняются многие симптомы БА, включая бронхоконстрикцию, гиперреактивность дыхательных путей, отек слизистой оболочки и гиперсекрецию слизи. Это объясняет интерес к уже разработанным препаратам данного класса и созданию новых лекарственных средств, блокирующих синтез лейкотриенов или их взаимодействие с рецепторами.
К антагонистам лейкотриеновых рецепторов (АЛР) относятся зафирлукаст, пранлукаст, побилукаст и монтелукаст. АЛР зафирлукат (Аколат) и особенно монтелукаст (Сингуляр) активно применяются в клинической практике. Они широко используются в базисной терапии БА как препараты длительного контроля заболевания [2, 21, 23]. Эти АЛР улучшают течение заболевания, ослабляя симптомы, расширяя просвет бронхов, снижая бронхиальную гиперреактивность и воспаление дыхательных путей; оба препарата снижают частоту обострений БА, хотя по эффективности и уступают низким дозам ИГКС. АЛР применяются перорально, что позволяет избегать возможных проблем с неже-ланием пациентов проводить ингаляционную терапию или с техникой ингаляций. Они также могут назначаться пациентам с аллергическим ринитом, у которых обнаруживаются высокие концентрации лейкотриенов в назальном секрете. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монтелукаста в лечении сезонного и круглогодичного аллергического ринита.
Особенно эффективны АЛР при т. н. аспириновой БА. Как известно, приблизительно у 2,5–10,0 % пациентов с БА наблюдается анафилактоидная реакция на аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства. Считается, что эта реакция возникает в результате ингибирования простагландинсинтетазы и сдвига метаболизма арахидоновой кислоты по лейкотриеновому пути. Подчеркивая роль лейкотриенов в патогенезе аспириновой БА, следует отметить значительное повышение в бронхиальном лаваже содержание лейкотриенов С4 и D4 (приблизительно в 3–6 раз), лейкотриена Е4 в моче, а также лейкотриена С4 в назальном секрете в сравнении с другими вари-
антами БА.
Помимо аспириновой астмы повышенный синтез лейкотриенов свойствен синдрому постнагрузочной бронхоконстрикции (астма физического усилия), “холодовой” и атопической астме. Все эти клиникопатогенетические варианты течения заболевания называют общим термином – “БА с повышенным метаболизмом лейкотриенов”.
Довольно долгое время оставался открытым вопрос об эффективности сочетанной терапии ИГКС и АЛР. В экспериментах показано, что назначение ИГКС и системных ГКС не влияет достоверно на экскрецию лейкотриенов с мочой. В связи с этим была выдвинута гипотеза о необходимости сочетанной терапии с использованием ИГКС и антагонистов лейкотриенов.
На основании проведенных в этомнаправлении исследований [20, 24–27], в которых использовался главным образом монтелукаст, были сделаны следующие выводы:
• Монтелукаст обладает противовоспалительным эффектом при БА.
• Комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный, чем монотерапия ИГКС, противовоспалительный эффект.
• Комбинация монтелукаста и ИГКС значительно улучшает контроль над БА (p ≤ 0,05) при использовании как высоких, так и низких доз будесонида.
• При комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быстрее, чем при монотерапии будесонидом.
• Комбинация монтелукаста с будесонидом характеризуется хорошей переносимостью.
• Назначение АЛР способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС.
Анти-IgE-моноклональные антитела в достижении контроля над БА
Применение моноклональных антител против IgE – наиболее перспективный метод лечения тяжелой атопической БА. Омализумаб – это инновационный препарат нового класса, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела с блокирующим действием на иммуноглобулин Е.
Основным показанием к применению омализумаба является атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, неконтролируемая с помощью высоких доз ИГКС и ДДБА. Высокие эффективность и безопасность омализумаба, в первую очередь у больных тяжелой персистирующей БА, были продемонстрированы в ряде крупных международных контролируемых клинических исследований. Дополнительным преимуществом этого препарата является способность существенно улучшать качество жизни указанной категории пациентов.
Обнаружено, что у пациентов с атопической БА при лечении омализумабом снижаются уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Подкожное введение препарата снижает плазменные уровни IgE до неопределяемых величин, ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию. Омализумаб улучшает течение и других IgE-опосредованных заболеваний, таких как аллергический ринит. Терапия моноклональными анти-IgE-антителами снижает также анафилактическую чувствительность к пищевым аллергенам.
В клинических исследованиях показано, что у пациентов с атопической астмой среднетяжелой и тяжелой степени при применении омализумаба значительно снижается необходимость в пероральных кортикостероидах.
Добавление омализумаба к терапии больных тяжелой БА значимо влияет на ряд основных клинико-экономических показателей, уменьшая [28, 29]:
• частоту обострений, в т. ч. тяжелых (на 50 %);
• количество внеплановых визитов к врачу;
• потребность в госпитализации (приблизительно в 2 раза);
• число обращений за экстренной медицинской помощью (0,33 в год у пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 0,62 в контрольной группе).
Таким образом, применение омализумаба модифицирует течение БА, причем прекращение его использования не вызывает синдрома отмены. При назначении препарата терапевтический ответ должен наступать в течение 12 недель. В отсутствие эффекта в течение этого срока лечение омализумабом следует отменить.
Заключение
Имеются неопровержимые свидетельства того, что в структуре заболеваемости и смертности значительная доля приходится на пациентов с неконтролируемой тяжелой БА. Медицинские и экономические ресурсы, необходимые для указанной категории больных, в 3 раза превышают
таковые для пациентов с хорошо контролируемой БА. Поэтому для достижения контроля над БА следует применять все доступные методы лечения и оценивать достигнутые результаты по критериям GINA.
При этом необходимо учитывать, что [30]:
1. Не все пациенты с трудноконтролируемой БА имеют тяжелое течение болезни. У многих из них астма имеет легкое или среднетяжелое течение, но они недостаточно тщательно выполняют предписанную терапию. Некоторые больные страдают сопутствующими заболеваниями, которые
видоизменяют течение БА.
2. При постановке диагноза тяжелой БА следует прежде всего подтвердить наличие астмы, а также выявить и по возможности устранить провоцирующие факторы.
3. Тяжелая астма – гетерогенное заболевание, имеющее различные фенотипы. Определение клинического фенотипа заболевания необходимо для улучшения понимания механизмов его развития и достижения максимального ответа на проводимое лечение.
4. Несмотря на лечение различными группами лекарственных препаратов, у многих пациентов с тяжелой БА невозможно достичь ее контролируемого течения. Этот факт требует поиска новых эффективных путей в лечении данного заболевания.
