Рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2) является серьезной социальной, медицинской и экономической проблемой во всем мире [5]. На этом фоне увеличивается и число пациентов, получающих инсулинотерапию (ИТ). Контроль над уровнем гликемии в популяции пациентов с СД2, находящихся на ИТ, является актуальным клиническим вопросом, поскольку в данной группе повышен риск развития
различных побочных явлений, в т.ч. тяжелых гипогликемий. Кроме того, такие больные часто имеют избыточную массу тела или ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2) при продолжительности заболевания > 10 лет и средней дозе инсулина около 80 МЕ/сут. Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом терапии антидиабетическими средствами, в частности препаратами инсулина. Широкомасштабными эпидемиологическими исследованиями [1–4] доказано, что гипогликемии являются независимыми предикторами высокого риска сердечно-сосудистых смертности и заболеваемости. Риск гипогликемий – фактор, существенно осложняющий лечение пожилых людей, для которых они наиболее опасны и сопровождаются тяжелыми последствиями [6].
В настоящее время накоплены данные, позволяющие предполагать, что применение препаратов, повышающих активность инкретинов, может иметь преимущества для больных СД2 с учетом глюкозозависимого механизма их действия, низкого риска гипогликемий и эффективного улучшения гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов [7]. Препараты этой группы повышают чувствительность α- и β-клеток к глюкозе, усиливая и продлевая действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Это в свою очередь модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, поддерживая уровень сахара в крови в физиологических пределах без повышения частоты гипогликемий.
Инкретины обеспечивают первую фазу инсулиновой секреции и координируют функцию островковых клеток. Особое значение имеет их способность контролировать секрецию глюкагона α-клетками, а также доказанная в экспериментах возможность подавлять апоптоз и способствовать сохранению функции β-клеток [10]. Глюкозозависимая регуляция высвобождения глюкагона ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) для
пациентов с СД2, получающих инсулин, чрезвычайно важна Это обусловлено тем, что трудности в контроле
уровня сахара в крови у таких пациентов в первую очередь возникают из-за нерегулируемой выработки глюкагона α-клетками, ассоциирующейся с высокой частотой возникновения гипогликемий. При прогрессировании диабета сложности в поддержании контроля у гликемии значительно возрастают. Кроме того, инсулинозависимые пациенты с СД2 часто имеют выраженную инсулинорезистентность и требуют применения высоких доз инсулина, что в свою очередь приводит к повышению массы тела. Таким образом, имеется достаточно много предпосылок для комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) группы инкретиномиметиков с инсулином [11].
Один из представителей группы препаратов с инкретиновым эффектом – вилдаглиптин – является мощным селективным ингибитором ДПП-4. Показано позитивное влияние вилдаглиптина на функции как β- [5, 8] так и α-клеток [9]. В монотерапии [12, 13] или в комбинации с другими ПССП [11] этот препарат эффективно снижает уровень HbA1с (на 1,8 %). Его эффективность была также доказана при назначении пациентам, длительно получающим ИТ [14].
Низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином можно объяснить улучшением контррегуляции секреции инсулина. Опубликованы данные о том, что в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа препарат достоверно повышает уровень глюкаго- на по сравнению с плацебо (на 38 %), таким образом улучшая чувствительность и ответ β-клеток на стимуляцию в состоянии гипогликемии [8].
Еще одним подтверждением положительного регулирующего влияния вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель) на уровень глюкозы у пациентов с СД2, находящихся на ИТ, является более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо. Это показано в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании параллельных групп больных СД2 (144 – вилдаглиптин, 152 – плацебо), у которых лечение инсулином не обеспечивало достаточного контроля гликемии (HbA1c – 7,5–11 %). Различие в динамике снижения уровня HbA1c в группах вилдаглиптина и плацебо составило в среднем 0,3 % (p = 0,01) [14] (рис. 1). Основное преимущество лечения вилдаглиптином касалось частоты гипогликемий. На фоне терапии вилдаглиптин + инсулин частота всех случаев гипогликемии значительно снизилась при полном отсутствии тяжелых эпизодов. В то же время в группе инсулин + плацебо частота гипогликемий возросла, причем было зарегистрировано шесть тяжелых эпизодов. Полученные результаты свидетельствуют, что вилдаглиптин при добавлении к ИТ обеспечивает клинически значимое улучшение контроля и снижение уровня HbA1с.
Рис. 1. Динамика гликемии у пациентов с СД2 через 24 недели после добавления к ИТ вилдаглиптина или плацебо в общей группе (график 1) и в группе пациентов > 65 лет (график 2). Средний исходный уровень HbА1с в обеих группах – 8,4 %
Действие ингибиторов ДПП-4 в разных возрастных подгруппах различается из-за особенностей регуляции уровня сахара в крови. В рассмотренном выше исследовании возраст почти трети пациентов составлял 65 лет и более. В старшей возрастной подгруппе (в среднем 71 год) отмечены более длительный анамнез заболевания (> 18 лет) и большая продолжительность ИТ (> 7 лет). Однако гликемический контроль был таким же, как и у более молодых больных. Согласно статистическим данным, у пациентов с СД2 в возрасте старше 65 лет подтвержденная гипогликемия встречается в 2 раза чаще по сравнению с лицами моложе 65 лет. Это в первую очередь связано с возрастным снижением способности распознавать надвигающуюся гипогликемию. В данном исследовании динамика уровня HbA1c у лиц в возрасте ≥ 65 лет, получавших вилдаглиптин, оказалась более выраженной, чем в общей группе. Разница с группой плацебо составила -0,6 % (p = 0,001) при значительном снижении частоты всех эпизодов гипогликемии [14] (рис. 1).
У пожилых пациентов чаще, чем у более молодых людей, регистрируется значительное повышение уровня глюкагона в плазме [15]. Им терапия вилдаглиптином обеспечивает подавление чрезмерной выработки глюкагона и может способствовать более выраженному, чем у более молодых пациентов, эффекту. Кроме того, пожилые больные СД2 имеют тенденцию к преобладанию постпрандиальной гипергликемии, на которую вилдаглиптин также оказывает позитивное влияние [11].
Следует отметить, что, согласно результатам проведенных исследований, не было отмечено различий в действии вилдаглиптина при его применении с различными видами инсулина [14]. В частности, это было подтверждено в работе с участием 290 пациентов (средняя продолжительность ИТ – 6 лет, средняя доза инсулина – 82 МЕ/сут), принимавших вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки), из которых треть получала его с инсулином гларгин, половина – с аналогом инсулина короткого действия (аспарт или лизпро) в составе базис-болюсной терапии, остальные – в комбинации с протафаном и инсулином короткого действия.
В другом исследовании вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки) добавлялся к терапии инсулином гларгин. Результаты 24-недельного наблюдения показали, что добавление вилдаглиптина (± метформин) обеспечивало снижение уровня HbA1с по сравнению с терапией гларгином (± метформин), уменьшение частоты всех гипогликемий, особенно в сравнении с терапией одним гларгином, при отсутствии повышения массы тела в сравнении с группой, получавшей ИТ ± метформин (рис. 2).
Рис. 2. Общее число всех эпизодов гипогликемии и число эпизодов тяжелой глипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин (± метформин) или плацебо в дополнении к ИТ
Вариабельность суточной гликемии является одним из существенных факторов риска развития и прогрессирования осложнений СД. Вилдаглиптин, как было показано в опубликованных исследованиях, обеспечивает более стабильные показатели гликемии, снижая ее колебания в течение суток. Это было подтверждено в исследовании, включившем 38 пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на метформине [15]. К лечению был добавлен вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки) или другой ингибитор ДПП-4 – ситаглиптин (100 мг 1 раз в сутки). Анализировались параметры гликемического контроля, а также проводился 72-часовой непрерывный мониторинг гликемии, определялись уровни активного ГПП-1 и глюкагона. Установлено, что динамика снижения уровней HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиально через 3 месяца терапии была практически одинаковой в обеих группах. В то же время показатель суточной амплитуды колебаний гликемии достоверно снизился у пациентов, принимавших вилдаглиптин, по сравнению с больными, принимавшими ситаглиптин (р < 0,01). Кроме того, отмечены более высокие уровни активного ГПП-1 и более выраженное подавление секреции глюкагона (особенно в постпрандиальные периоды) на фоне терапии вилдаглиптином. Высказано предположение, согласно которому подобная разница в эффектах указанных препаратов обусловлена более физиологическим механизмом действия вилдаглиптина, являющегося ковалентным субстратом для фермента ДПП-4 [15].
Данные о полезности сочетания вилдаглиптина с ИТ у некоторых больных СД2 были подтверждены и рядом отечественных публикаций. В частности, было проведено исследование эффективности и безопасности терапии вилдаглиптином в сочетании с различными ПССП для пациентов с неудовлетворительным контролем заболевания. В группу обследования были включены 60 пациентов (35–70 лет) с СД2, получавших монотерапию метформином (≥ 1500 мг/сут) или инсулином пролонгированного действия (≥ 15 МЕ/сут), а также комбинацию метформина с инсулином пролонгированного действия. Результаты исследования показали, что вилдаглиптин эффективно снижал уровень глюкозы крови как натощак, так и через 2 часа после еды, не вызывая повышения массы тела и частоты гипогликемий. Кроме того, терапия вилдаглиптином обеспечивала достоверное и клинически значимое снижение вариабельности гликемии в течение суток [16]. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 оказывают положительные эффекты в комбинации с ИТ, особенно для пациентов с риском развития гипогликемии и повышения массы тела.
Хорошо известно, что гипогликемия является самым серьезным ограничителем адекватного контроля гликемии приприменении инсулина [17]. Следует отметить тот факт, что на фоне терапии вилдаглиптином имеет место снижение риска всех эпизодов гипогликемии в отсутствие случаев тяжелой гипогликемии, в т. ч. у пациентов старше 65 лет, для которых это особенно важно. Поэтому назначение вилдаглиптина больным СД2, получающим инсулин, представляется вполне оправданным с точки зрения обеспечения адекватного контроля над гликемией [18].
Считается также, что ингибирование ДПП-4 восстанавливает функцию α-клеток, повышая их чувствительность к изменениям уровня глюкозы плазмы. Таким образом, эффекты ГПП-1 не ограничиваются подавлением выработки глюкагона при гипергликемии. Скорее всего, во время гипогликемии активация рецепторов ГПП-1 ведет к повышению уровня глюкагона, усиливая стимулирующий эффект низкого содержания глюкозы на α-клетки [10]. Применение вилдаглиптина позволяет дополнительно контролировать выработку глюкагона, тем самым снижая риск развития гипогликемии.
Исследования с участием больных декомпенсированным СД2 показали, что использование вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) обеспечивает значительное снижение частоты гипогликемий в отсутствие их тяжелых эпизодов у этой категории больных. В наибольшей степени данный эффект был выражен среди пациентов старше 65 лет.
Таким образом, имеющиеся данные позволяют рекомендовать добавление вилдаглиптина к ИТ с целью повышения эффективности и переносимости проводимого комбинированного лечения. В настоящее время вилдаглиптин (Галвус) является единственным в РФ ингибитором ДПП-4, разрешенным к применению в сочетании с инсулином.
