Впоследние годы XX и в начале XXI столетия резко возрос интерес ученых и клиницистов к проблеме терапевтической регуляции дисбиотических нарушений кишечника (ДБНК) при помощи пробиотических средств. Можно напомнить, что идея восполнения нормального биоценоза (микробного «пейзажа») при помощи полезных для человека живых микроорганизмов принадлежит русскому ученому И.И. Мечникову, которую он выдвинул еще в начале прошлого века. Возобновление интереса к этой проблеме обусловлено как разработкой новых медицинских средств с высокой биологической активностью для коррекции бактериальных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и очень высокой частотой (75–90%) ДБНК среди больных гастроэнтерологического профиля [1, 2]. Нормальная микрофлора (МФ) кишечника обеспечивает чрезвычайно широкий спектр системных регулирующих функций. К важнейшим свойствам кишечной МФ следует отнести ее участие в процессах пищеварения (продукция ферментов, которые обеспечивают метаболизм нутриентов, участие в секреторных акциях и др.), колонизационную резистентность (избирательное подавление факультативной флоры, препятствие колонизации и размножению экзогенных микробов), иммуномодулирующие свойства, участие в регуляции обмена веществ, детоксикационную и антиканцерогенную функции [3, 4].
Нормальная МФ присутствует во всех отделах ЖКТ, количественно увеличиваясь по направлению от желудка к толстой и прямой кишке, изменяясь по составу и бактериологическим характеристикам. В полости рта среди бактерий превалируют стрептококки, бактероиды, фузобактерии, лактобациллы [5]. МФ желудка относительно немногочисленна, не превышая у здорового человека 103 колонизирующих единиц (КОЕ) в 1 мл желудочного сока. Высокие уровни кислотности желудочного сока предупреждают и сдерживают бактериальную колонизацию желудка [5]. По мере продвижения по отделам тонкой кишки изменяется и количественная составляющая бактериальных показателей: от 105 КОЕ на 1 мл содержимого в верхних отделах тонкой кишки до 107 КОЕ/мл в подвздошной кишке. Высокая моторная активность тонкой кишки наряду с секреторными процессами в желудке предотвращают застой кишечного содержимого и размножение бактерий. Толстая и прямая кишка характеризуются постоянно присутствующей (облигатной) МФ, сопутствующей (факультативной) и транзиторной МФ.
Общее количество микроорганизмов в кишечнике может достигать 1014 КОЕ в 1 г фекалий [6]. Наиболее полно представлена облигатная форма – это анаэробные бактерии, среди которых: бифидо-, лактобактерии, бактероиды и др. Эти бактерии составляют 90–95% всего пула МФ. Сопутствующие микроорганизмы толстого кишечника представлены аэробными и условно анаэробными бактериями, в т.ч. кишечной полочкой, стрептококками, энтерококками (около 5%). Транзиторная МФ немногочисленна (менее 0,5%) и состоит из клостридий, стафилококков, грибов, а также условно-патогенных энтеробактерий (Klebsiella, Enterobacter и др.).
Наиболее значимыми и распространенными представителями биоценоза следует признать бифидо- и лактобактерии [5, 7]. В силу высокой значимости этих бактерий для организма, их базового значения при разработке пробиотических средств остановимся на них более подробно. Бифидобактерии (Bifidobacterium bifidum,B. longum, B. infantis) – грамположительные облигатные анаэробы. Как уже говорилось выше, бифидобактерии располагаются в тонкой кишке, являясь ее основной и пристеночной МФ. Эти бактерии участвуют в утилизации пищевых субстратов и активируют пристеночное пищеварение, синтезируют ряд белков и витаминов, вырабатывают органические жирные кислоты и осуществляют физиологическую защиту кишечного барьера от внедрения чужеродных микробов и токсических веществ во внутреннюю среду организма. Бифидобактерии присутствуют в организме людей на протяжении всей их жизни.
Наряду с бифидобактериями значимая роль в поддержании симбиотных отношений между организмом и его МФ отводится лактобактериям (Lactobacillus). Лактобактерии – грамположительные, облигатные или факультативные анаэробы с ферментативной активностью. Присутствуют в организме с первых дней жизни ребенка [7]. Среда обитания лактобактерий распространяется от ротовой полости к периферии кишечной трубки. В желудке и кишечнике эти бактерии формируют колонизационную резистентность, подавляют гнилостные микробы и возбудителей острых кишечных инфекций. Продукты микробного метаболизма молочнокислых бактерий (молочная, уксусная, янтарная кислоты) поддерживают рН внутрикишечного содержимого на уровне 4,0, что создает условия для торможения роста и размножения патогенных и гнилостных микроорганизмов в ЖКТ. Спектр других микроорганизмов, составляющих микробный фон кишечника, очень разнообразен. Часть из них обладает целым рядом позитивных свойств в отношении ДБНК, эти микроорганизмы используются при создании про- и пребиотических средств в качестве дополнения к бифидо- и лактобактериям, обогащая и расширяя спектр действия этих лекарств или биологических добавок (БАД) к пище.
Про- и пребиотики применяются в медицинских и диетических целях для поддержания стабильности МФ и нормализации качественного и количественного баланса микроорганизмов в кишечнике человека. Именно изменения качественного и/или количественного состава МФ кишечника с развитием метаболических и иммунологических нарушений приводят к состоянию, называемому дисбиозом кишечника. Дисбиоз, по сути, служит клинико-микробиологическим синдромом и в зарубежной литературе обозначается как «синдром избыточного роста бактерий» (bacterial overgrowth syndrome). Характерно, что практически все хронические заболевания кишечника сопровождаются ДБНК и требуют той или иной терапевтической коррекции.
К заболеваниям, протекающим на фоне нарушений баланса кишечной МФ, на настоящий момент относят синдром раздраженного кишечника, антибиотико-ассоциированную диарею (ААД), диарею путешественников, воспалительные заболевания кишечника и синдром «избыточного бактериального роста» [3]. При развитии каждого из перечисленных заболеваний практически всегда рекомендуются пробиотические или пребиотические средства.
Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые включаются в лекарственные препараты и БАДы, оказывающие позитивное влияние на функции нормальной МФ [1, 8]. По заключению экспертов ВОЗ: «Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при употреблении в необходимом количестве оказывают благоприятное воздействие на здоровье хозяина» [9]. Еще одной группой биологических средств являются пребиотики – пищевые вещества, способствующие активации роста кишечных микроорганизмов. Также выделяется группа средств-синбиотиков. Синбиотики – это препараты, полученные путем рациональной комбинации про- и пребиотиков [7].
Термин «пробиотики» был предложен в 1965 г. D. Lilly и R. Stilwell для обозначения микробных субстратов, активирующих рост других микроорганизмов. Список бактерий, обладающих пробиотическим потенциалом, весьма широк. В состав лекарств-пробиотиков входят Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. delbrueckii, L. salvarius, L. lactis, Escherichia coli (Nissle 1917), Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum, B. boulardii, Streptococcus salivarius и ряд других. К бактериям группы пробиотиков предъявляются следующие требования: они должны иметь натуральное происхождение, содержать микробы с доказанной пробиотической активностью, быть безопасными и сохранять биологическую активность при продвижении по пищеварительному каналу, быстро колонизировать кишечник, обладать антагонизмом к патогенным микробам, оказывать позитивный клинический эффект [10].
Важнейшим свойством пробиотиков является поддержка колонизационной резистентности или защита кишечной стенки от внедрения во внутреннюю среду организма бактерий или токсических веществ. В обеспечении механизмов резистентности играет роль антагонистическая активность пробиотиков, их способность колонизировать слизистую оболочку кишечника с вовлечением гуморальных и клеточных факторов защиты микроорганизма. Помимо указанной защитной функции пробиотики активируют иммунную систему, воздействуют на иммунокомпетентные Т- и В-клетки, стимулируют фагоцитарную, цитостатическую активность макрофагов и лимфоидную ткань, усиливают выработку иммуноглобулинов. Из других положительных эффектов пробиотиков на МФ отметим изменение уровня рН, которое создает неблагоприятные условия для развития «вредных» микроорганизмов; продукцию бактерицидов и удаление свободных радикалов; стимуляцию муцина и улучшение состояния интестинального барьера.
Считается, что пробиотики могут реализовывать свое действие на трех биологических уровнях [10–12]: а) взаимодействие микроб–микроб (стабилизируется барьер слизистой оболочки кишечника); б) взаимодействие микроорганизма с эпителием слизистой оболочки кишечника (обеспечивается колонизационная резистентность и повышаются функции кишечного барьера); в) взаимодействие микроорганизма с иммунной системой (активация защитных местных и общих иммунных реакций организма, стимуляция секреторного иммуноглобулина класса А (sIgA) здоровой МФ.
Пробиотики подразделяются на три вида в зависимости от их состава [13]: одноштаммовые, мультиштаммовые (несколько штаммов одного вида микробов) и мультивидовые (штаммы разных видов, принадлежащих к различным семействам бактерий). Мультивидовые пробиотики по своей терапевтической эффективности обладают преимуществом перед одно- и мультиштаммовыми средствами. Это объясняется тем, что мультивидовые пробиотики способны воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника и оказывают действие на всех трех биологических уровнях.
В настоящее время предпочтение отдается комбинированным пробиотикам, сочетающим присутствие лакто- и бифидобактерий.
Существует несколько вариантов подсева пробиотиков при ДБНК. Часто используется последовательный вариант: первоначально назначают препараты, содержащие бифидокультуру, а с 4–5-го дня переходят на прием пробиотиков на основе лактобактерий или комбинированных средств [1, 14]. Кроме того, пробиотики могут назначаться одновременно с пребиотиками – лекарствами и БАДами к пище, содержащими вещества, необходимые полезным бактериям для питания. Они улучшают условия для бифидо- и лактобацилл, уже присутствующих в кишечнике. С профилактических позиций средства, обладающие про- и пребиотической активностью, могут использоваться здоровыми людьми в качестве диетического питания (рассмотрение этого аспекта вспомогательной терапии не входит в цели данного сообщения). Отметим, что качественные пробиотики могут быть зарегистрированы не только как лекарственные средства, но и как пищевые БАДы. Различий в терапевтической эффективности этих двух форм не прослеживается (она во многом зависит от состава лекарственной формы, условий производства продукции и многих других факторов). Назначение пробиотиков при дисбиозе кишечника оправданно не только взрослым, но и детям начиная с грудного возраста.
Описанию терапевтических возможностей пробиотиков при различных заболеваниях кишечника посвящено множество научных обзоров [7, 8, 14, 15]. Круг заболеваний, при которых показана пробиотикотерапия, определен. Вместе с тем в настоящее время прослеживается тенденция к расширению применения про- и пребиотиков в качестве дополнительных препаратов при лечении язвенной болезни, а точнее – при проведении эрадикационной терапии бактерии Нelicobacter pylori, способствующей развитию этого заболевания. За последние годы накоплены данные, убедительно свидетельствующие о возможности некоторых про- и пребиотиков снижать частоту побочных эффектов при эрадикационной терапии, в этом случае биотические препараты расценивались как дополнительные средства к базовой терапии. Наиболее частыми осложнениями антихеликобактерной терапии считаются дисбиоз и ААД, которая развивается в силу использования в схемах рассматриваемой терапии антибиотиков. Как правило, в состав эрадикационной терапии наряду с ингибиторами протонной помпы входят один или два мощных антибиотика (амоксициллин и кларитромицин). По числу развившихся осложнений от антибиотикотерапии амоксициллин стоит на первом месте. Включение про- и пребиотиков в схему эрадикационной терапии в качестве дополнительных средств для снижения частоты побочных эффектов было рекомендовано Европейской группой специалистов по изучению Н. pylori (Маастрихт-IV, 2010) [16].
Известно, что лактоферрин повышает эффективность эрадикационной тройной терапии. Перспективным можно считать применение в качестве средств эрадикационной терапии таких бактерий, как Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. Последние выделяют бактериоциды, способные ингибировать рост Н. pylori и нарушать адгезию микрооргазмов к эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка. Получены сведения, согласно которым лактобациллы и Saccharomyces boulardii как адъювантные препараты оказывают положительный эффект при антихеликобактерной терапии [16].
Некоторые штаммы при этом лечении не только снижают частоту и выраженность побочных эффектов медикаментов (дибиоз кишечника, ААД), но и повышают эффективность эрадикации микроба за счет прямого антагонистического влияния на Н. pylori и повышения иммунной реакции организма (уменьшение уровня воспаления) [17]. Предлагаются различные варианты применения пробиотиков в условиях подготовки и проведения эрадикационной терапии. При условии преэрадикационной пробиотической терапии ролбиотики назначаются за 3–4 недели до начала лечения, при этом реализуется их иммуномодулирующее действие. Как правило, однако выбирается вариант использования пробиотиков непосредственно в период проведения стандартной эрадикационной терапии, в этом случае наблюдается повышение уровня эффективности эрадикации со снижением риска развития побочных эффектов (в первую очередь ААД). Пробиотики могут назначаться на 3–4 недели в составе постэрадикационной терапии, при этом преследуется цель восстановления симбиотной МФ кишечника и снижения риска реколонизации бактерии Н. pylori в желудке.
Проблема антибиотико-ассоци-ированных состояний является одной из наиболее актуальных в клинической практике. В настоящее время считается, что профилактика и терапия ААД должны включать использование пробиотиков [18–20]. Известно, что причиной ААД с торпидным клиническим течением чаще всего служит инфекция Clostridium difficile (от 10 до 20% ААД). Другими микробами, вызывающими ААД, могут быть Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококки, протей, энтерококки, грибы. В этом случае говорят об идиопатической ААД (около 80% всех ААД). При развитии этой формы ААД необходимы следующие лечебные мероприятия: а) отмена атибактериальных препаратов; б) коррекция дегидратации; в) назначение препаратов с пробиотической активностью [21].
В соответствии с рекомендациями Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO, 2011) доказанной при ААД может считаться эффективность только двух пробиотиков: S. boulardi и L. rhamnosus GG. Эти рекомендации сделаны на основании мета-анализов массы клинических исследований [21, 22]. Например, в работе H. Szajewska и соавт. [23] указывается, что применение вышеуказанных пробиотиков снижало риск ААД с 28,5 до 11,9% (отношение рисков – 0,44; 95% доверительный интервал – 0,25–0,77).
За последние годы количество пробиотиков на фармацевтическом ранке РФ многократно выросло. Постоянно совершенствуется их качество. Это во многом связано с внедрением современных инновационных технологий. Сейчас существует возможность создания новых пробиотических препаратов на основе комплекса мультивидовых и мультиштаммовых бактерий, обладающих однонаправленным эффектом в отношении определенных заболеваний кишечника.
Внедрение в практику пробиотиков последнего поколения не означает отказ клиницистов от известных, хорошо зарекомендовавших себя в профилактике и лечении ДБНК лекарственных средств и БАДов. По-прежнему широкое применение находят монокомпонентные препараты, содержащие живые микробы (бифидо-, лактобактерии, энтерококки и др.): Бифидумбактерин, Лактобактерин, Бактисубтил, Энтерол и др. Активно используются и поликомпонентные пробиотики: Линекс, Бификол, Бифилонг, Ациклат, Биоспорин и др. Очевидно, что успех пробиотикотерапии во многом зависит от того, какой штамм какого микроорганизма заложен в основу пробиотика и совпадают ли заложенные свойства этого средства с имеющимся дефицитом МФ, т.е. имеется ли элемент замещения флоры и насколько удачно он произведен. Некоторые авторы [7] подчеркивают необходимость соответствия используемых штаммов бактерий нормальной МФ с учетом возрастных физиологических особенностей. Лекарственная форма пробиотика и метод его введения также могут сказываться на эффективности лечения.
Поступательное внедрение пробиотиков в комплексную терапию ДБНК происходит на наших глазах. Мультивидовые и мультиштаммовые препараты с успехом применяются в лечении дисбиоза кишечника, разработаны новые пробиотики, которые могут целенаправленно корректировать изменения МФ. Все это позволяет с оптимизмом смотреть на возможности инновационной медицины при сложной проблеме – терапии заболеваний, протекающих с ДБНК.
