Несмотря на знания об этиологии и патогенезе респираторных заболеваний (РЗ) и огромный арсенал лекарственных препаратов, предназначенных для их лечения, РЗ сохраняют первое место в структуре общей заболеваемости детей, представляя собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Одно из центральных мест в педиатрии занимает проблема рецидивирующих заболеваний дыхательных путей (ДП) у детей.
Детей, подверженных частым РЗ, принято называть “часто болеющие дети” (ЧБД). К ним относят детей, подверженных повторному заражению ДП чаще 6 раз в год или чаще 1 раза в месяц в эпидемический период (октябрь–май). Наиболее высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями отмечают среди детей дошкольного и младшего школьного возраста, которые посещают организованные коллективы. По российским данным, доля ЧБД колеблется в широком диапазоне и в возрасте от 3 до 6 лет составляет от 15 до 75 %, не имея тенденции к снижению. Рецидивирующие РЗ включают разнообразную по этиологии группу инфекций, в большинстве случаев вызываемых вирусами, иногда в ассоциации с микроорганизмами, колонизирующими верхние ДП. Реже их причиной у детей могут быть хламидии, микоплазмы, патогенные грибки и другие микроорганизмы [1–5].
Вопрос, какую роль для ребенка играют частые респираторные инфекции, не имеет однозначного ответа. Известно, что РЗ способствуют формированию иммунитета. Но заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями в группе ЧБД в 5,5 раза выше, а осложнения развиваются в 2–4 раза чаще, чем у эпизодически болеющих детей. Показано, что частые респираторные инфекции у детей, особенно первых трех лет жизни, определенно связаны с развитием бронхоспазма к 7 годам. Они приводят к повышению сенсибилизации организма и развитию хронической патологии (бронхиальной астмы, аденоидитов, тонзиллитов, синуситов, обструктивных бронхитов, рецидивирующего синдрома крупа), которые в свою очередь способствуют формированию функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем. То есть рецидивирующие заболевания ДП являются фактором риска формирования различных видов хронической патологии, дисгармоничного развития ребенка и как следствие – неблагоприятно воздействуют на выполнение детьми социальной функции [6–8]. Несомненно, требуется совершенствование подходов к ведению таких больных. При этом стремительно расширяющийся спектр лекарственных средств, используемых при данных заболеваниях, создает объективные трудности в выборе адекватной тактики терапии [1].
Для осуществления качественной фармакотерапии необходим рациональный выбор лекарств, основанный прежде всего на знаниях о клинико-фармакологической характеристике лекарств, а не на авторитете врача, рекламе или клиническом опыте [9]. Не является исключением и фармакотерапия РЗ.
Механизм очищения бронхов
Слизистая оболочка ДП постоянно подвергается высушивающему действию вдыхаемого воздуха. Защиту от него осуществляет трахеобронхиальный секрет (ТБС). Его образование относится к обязательным условиям нормального функционирования дыхательной системы. Он покрывает поверхность слизистой оболочки ДП, увлажняет и защищает клетки эпителия. ТБС имеет сложный состав и представляет собой смесь секрета бокаловидных клеток, клеток Кларка и подслизистых желез, транссудата плазмы, местно-секретируемых белков, продуктов метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, легочного сурфактанта и клеточных элементов – альвеолярных макрофагов и лимфоцитов. В физиологических условиях ТБС содержит иммуно-глобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.) и поэтому обладает бактерицидным эффектом [10, 11].
ТБС – многокомпонентный коллоидный раствор, который состоит из двух фаз: жидкой (золь) и гелеобразной нерастворимой. Гель имеет фибриллярную структуру, образуется преимущественно за счет местносинтезированных макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов, сцепленных дисульфидными мостиками. Золь покрывает апикальные поверхности мукоцилиарных клеток. В жидком слое толщиной 5 мкм реснички мерцательного эпителия совершают свои постоянные колебательные движения и передают кинетическую энергию наружному слою – гелю. Благодаря ритмичному “биению” ресничек слой густой слизи как бы “скользит” в бронхах и трахее по более жидкому слою в проксимальном направлении (в сторону гортани, а в носу – по направлению к глотке). Этот процесс – мукоцилиарный клиренс (МЦК; транспорт), является важнейшим механизмом, обеспечивающим барьерную, иммунную и очистительную функции дыхательной системы [12]. Очищение ДП от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе с ТБС. Этот механизм особенно важен при гиперпродукции слизи, наблюдаемой, например, при большинстве острых респираторных инфекций.
Скорость выведения ТБС из нижних ДП зависит не только от функциональной активности мерцательного эпителия, но и от реологических свойств самого секрета. В нормальных условиях он характеризуется низкой вязкостью и хорошей текучестью. Эти параметры зависят от пропорции воды и входящих в его состав гликопротеинов – гидрофильных кислых сиаломуцинов, гидрофобных нейтральных фукомуцинов и сульфомуцинов. Повышение вязкости секрета может быть обусловлено нарушениями водно-электролитного тока через слизистую оболочку (например, при дегидратации и муковисцидозе), а также воспалением, сопровождающимся гиперпродукцией бокаловидными клетками густой слизи, бедной сиаломуцинами [1].
Нарушение МЦК – один из основных факторов патогенеза воспалительных РЗ. При воспалении изменяется качественный состав секрета: увеличивается синтез нейтральных и снижается продукция кислых муцинов, уменьшается содержание воды. Секрет становится вязким, что значительно ухудшает его текучесть (чем выше вязкость слизи, тем ниже скорость ее продвижения по респираторному тракту). Этому способствует и возникновение между молекулами муцинов дисульфидных мостиков и водородных электростатических связей. Усиливается эффект гидрофобности с увеличением адгезивности. При хронических заболеваниях происходит гиперплазия бокаловидных клеток, увеличивается не только их число, но и площадь распространения; отмечается гиперпродукция секрета. Кроме того, в результате воспаления развиваются функциональные или структурные нарушения со стороны мерцательного эпителии. Все это обусловливает нарушение мукоцилиарной активности: перистальтические движения мелких бронхов и “мерцание” реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева [10–13]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению функции легких. Продуцируемый при острых и хронических болезнях органов дыхания вязкий секрет может вызывать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в ДП. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов. Реже при пороках развития бронхов или легких или врожденной патологии реснитчатого эпителия нормальная эвакуация ТБС оказывается нарушенной изначально.
Увеличение вязкости ТБС способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов на слизистых оболочках ДП. Уменьшение концентрации секреторного иммуноглобулина А (IgА), интерферона, лактоферрина, лизоцима (основных компонентов местной защиты) приводит к снижению противовирусной и противомикробной защиты, что в совокупности создает благоприятные условия для размножения инфекционных агентов, которые оказывают патогенное воздействие на слизистые оболочки ДП. Следовательно, нарушение дренажной функции бронхиального дерева может приводить не только к вентиляционным нарушениям, но и к снижению местной иммунологической защиты ДП с высоким риском развития затяжного воспалительного процесса и способствовать его хронизации [1, 10, 13–16]. Когда МЦК становится неэффективным, включаются дополнительные механизмы очищения бронхов.
Роль кашля в клинике РЗ
Основной рефлекторной, защитно-приспособительной реакцией организма, предназначенной для выведения из ДП инородных веществ (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) и/или патологически измененного ТБС и, следовательно, восстановления их проходимости, является кашель. Механизм развития кашля связан с раздражением рецепторов блуждающего нерва, сконцентрированных в области рефлексогенных зон (слизистой оболочке гортани, бифуркации трахеи, крупных бронхах). При этом кашель возникает при воздействии как механических и химических раздражителей на “быстрые”, или ирритативные, рецепторы, так и медиаторов воспаления на “медленные” С-рецепторы. Количество рецепторов в бронхах сокращается по мере уменьшения их диаметра. В терминальных бронхах кашлевых рецепторов нет, поэтому при их избирательном поражении при наличии симптомов дыхательной недостаточности кашель может отсутствовать. При раздражении чувствительных окончанийn. vagus, расположенных в органах дыхания, происходит передача нервных импульсов в кашлевой центр продолговатого мозга. В результате его возбуждения формируется ответная реакция – глубокий вдох, а затем синхронное сокращение мышц гортани, бронхов, грудной клетки, живота и диафрагмы при закрытой голосовой щели с последующим ее открытием и коротким форсированным толчкообразным выдохом [10, 12, 17–19]. Необходимо помнить, что редкие кашлевые толчки физиологичны, они удаляют скопление слизи из гортани. Так, здоровые дети кашляют в среднем 10–15 раз за день – чаще в утренние часы.
Защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах ТБС. В физиологических условиях он играет лишь вспомогательную роль в процессах очищения ДП, т. к. основными механизмами санации являются МЦК и перистальтика мелких бронхов. При воспалительных заболеваниях, когда перистальтические движения мелких бронхов, деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренажа, кашель становится единственным эффективным механизмом санации трахеобронхиального дерева. Появление у ребенка кашля должно рассматриваться как проявление несостоятельности физиологических механизмов санации трахеобронхиального дерева [14, 20, 21].
Самыми частыми причинами кашля являются патологические изменения в органах дыхания (воспаление, инородное тело и др.). Кашель – один из первых и наиболее важных симптомов при заболеваниях дыхательной системы. Подавляющее большинство случаев острого кашля обусловлено респираторными вирусными инфекциями, причем инфекционно-воспалительный процесс может локализоваться как в верхних, так и в нижних ДП [18, 20].
Интенсивность и характер кашля у детей варьируются в зависимости от этиологического фактора, периода заболевания и индивидуальных особенностей организма. Наряду с уточнением анамнеза и адекватной оценкой результатов клинического обследования детальная характеристика кашля (частота, интенсивность, тембр, периодичность, болезненность, продуктивность, характер мокроты, время появления, его продолжительность и др.) позволяет устанавливать правильный диагноз и назначать адекватную терапию [17, 20–22].
Кашель – не самостоятельное заболевание, а клинический симптом (нередко единственный) какого-либо заболевания или патологического состояния. Попытки устранения этого симптома без уточнения его природы ошибочны. Лечение кашля безусловно следует начинать с устранения его причины. При установлении причины возникновения кашля в первую очередь должно проводиться этиотропное или патогенетическое лечение основного заболевания. При эффективном лечении болезни, сопровождающейся кашлем, он также исчезает. Противокашлевая терапия показана лишь в тех случаях, когда кашель не выполняет своей защитной функции, т. е. не способствует очищению ДП [12, 17–20]. Эффективность терапии прежде всего зависит от правильного и своевременно установленного диагноза заболевания.
Патологический секрет ДП, выделяемый при кашле или отхаркивании, называют мокротой. Продуктивный кашель связан с образованием жидкой мокроты. Разнокалиберные влажные хрипы свидетельствуют о наличии секрета в просвете бронхов. Проводные хрипы возникают при скоплении секрета в верхних ДП и исчезают при откашливании или изменении положения тела ребенка. Неэффективный, непродуктивный сухой кашель, когда ребенок не может полностью откашлять мокроту, может быть связан с бронхоспазмом, повышенной вязкостью мокроты или сниженной мукоцилиарной активностью ресничек бронхиального дерева, слабым кашлевым рефлексом у грудных детей, слабостью дыхательной мускулатуры.
В начале острых РЗ кашель, как правило, сухой непродуктивный или малопродуктивный, не приводящий к эффективному отхождению мокроты и субъективно ощущающийся как мучительный, изнуряющий, навязчивый. Такой кашель не приводит к эвакуации скопившегося в ДП секрета и не освобождает рецепторы слизистой оболочки респираторного тракта от раздражающего воздействия. При этом не происходит полноценного очищения ДП, что значительно утяжеляет течение заболевания. Непродуктивный или малопродуктивный кашель ухудшает качество жизни ребенка, приводит к нарушению сна и тяжело переносится как самим пациентом, так и окружающими. Такая симптоматика при острой респираторной инфекции обычно имеет место в первые дни болезни, и основной задачей т. н. противокашлевой терапии является перевод кашля из сухого непродуктивного во влажный продуктивный. В конечном счете это и приводит к восстановлению проходимости ДП, устранению раздражения слизистой оболочки и прекращению кашля.
Как правило, на 3–4-й день заболевания происходит увлажнение кашля, увеличение объема бронхиального секрета, но эвакуация его в этот период уже нарушена вследствие повреждения мукоцилиарного эпителия. Следовательно, при неосложненном течении острого РЗ характер кашля меняется, что требует дифференцированного подхода к его лечению [20].
Лечение респираторных заболеваний
Необходимо подчеркнуть, что у детей (особенно раннего возраста) кашель чаще всего обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением “скольжения” мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Немалую роль играет недостаточный синтез сурфактанта, особенно выраженный в первые месяцы жизни. Поэтому основной целью терапии является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и тем самым увеличение эффективности кашля. То есть по сути эффективность противокашлевой терапии заключается в усилении кашля при условии перевода его из сухого непродуктивного во влажный продуктивный [12, 15, 23].
Среди препаратов, влияющих на частоту, интенсивность и характер кашля, в зависимости от фармакодинамики выделяют противокашлевые, отхаркивающие и муколитические лекарственные средства (см. таблицу). При этом рациональное их применение требует строго дифференцированного подхода к каждой клинической ситуации. Выбор конкретных лекарственных средств зависит от клинических и патогенетических особенностей заболевания, индивидуальных особенностей ребенка, а также от фармакологических характеристик самих препаратов [1, 12, 15, 17, 22].
Таблица Лекарственные средства, используемые при кашле у детей [21]
Противокашлевые препараты применяют с целью подавления кашлевого рефлекса. При этом эффект достигается или за счет снижения чувствительности рецепторов чувствительных окончанийn. vagus, представленных в органах дыхания, или в результате угнетения кашлевого центра продолго- ватого мозга [24, 25]. Очевидно, что у детей необходимость в подавлении кашля с использованием истинных противокашлевых препаратов возникает крайне редко; применение их, как правило, не оправданно. Врач должен не подавлять кашель, а уметь им управлять. Недопустимо одновременное назначение противокашлевых и муколитических препаратов из-за возможного развития синдрома “заболоченных бронхов” [12, 23].
Показаниями к применению противокашлевых лекарственных средств являются те клинические состояния, при которых отмечается сухой частый кашель, приводящий к рвоте, нарушению сна и аппетита. Противокашлевые лекарственные средства показаны при наличии у ребенка сухого непродуктивного навязчивого кашля (при коклюше, сухом плеврите, гриппе, остром ларингите, дебюте бронхита и других заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся “истощающим” непродуктивным кашлем). В то же время противокашлевые препараты независимо от механизма их действия противопоказаны при легочных кровотечениях, бронхообструктивных состояниях и во всех случаях гиперпродукции ТБС [21].
Наркотические противокашлевые препараты обладают выраженным противокашлевым эффектом, но имеют неблагоприятный профиль безопасности (вызывают привыкание, угнетают дыхательный центр, могут уменьшать дыхательный объем). Негативными эффектами опиатов являются также возможность замедления моторики кишечника и возникновения запоров, сонливость, нарушение когнитивных функций. Поэтому наркотические препараты центрального действия крайне редко применяют для детей. Ненаркотические противокашлевые препараты центрального действия (бутамират, окселадин, глауцин и др.) лишены указанных побочных эффектов, при этом по эффективности действия современные средства данной группы не уступают наркотическим препаратам.
Противокашлевые препараты периферического действия обладают местно-анестезирующими и обволакивающими свойствами. В основе механизма их действия лежит торможение кашлевого рефлекса за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева. Обволакивающие средства показаны при кашле, возникающем вследствие раздражения слизистой оболочки верхних ДП. Их действие основано на создании защитного слоя на слизистой оболочке носоглотки. Обычно это пастилки для рассасывания, сиропы и чаи, содержащие растительные экстракты эвкалипта, акации, лакрицы, дикой вишни, липы, глицерин, мед и др. Сходным влиянием обладают солевые и щелочные ингаляции. К периферическим противокашлевым препаратам относят и преноксдиазин, который, уменьшая чувствительность периферических кашлевых рецепторов (т. е. блокируя периферическое звено кашлевого рефлекса), обладает и центральным влиянием на кашлевой рефлекс, но в отличие от наркотических средств не оказывает угнетающего воздействия на дыхательный центр и не вызывает привыкания.
Комбинированные препараты содержат два и более компонентов, некоторые из них включают противокашлевый препарат (Стоптуссин и др.), бронхолитик (Солутан), жаропонижающие и/или антибактериальные средства. Эти препараты надо назначать только по строгим показаниям, нередко они противопоказаны детям раннего возраста. Кроме того, в некоторых комбинированных препаратах содержатся противоположные по своему действию медикаментозные средства или субоптимальные дозы действующих веществ, что снижает их эффективность. Но, разумеется, имеются и вполне оправданные комбинации лекарственных средств.
Отхаркивающие (секретомоторные) средства, в большинстве случаев представленные препаратами растительного происхождения, показаны в тех случаях острых и хронических заболеваний органов дыхания, когда кашель малопродуктивный, но не навязчивый, не нарушает сон и аппетит, а мокрота не отличается высокой вязкостью. Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов ДП в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Среди отхаркивающих средств выделяют препараты рефлекторного и резорбтивного действия.
Отхаркивающие лекарственные средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) – это препараты, содержащие алкалоиды или сапонины. Они оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы в желудке с последующей активацией центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и развитием гастропульмонарного рефлекса. В результате усиливается перистальтика бронхиол и активизируется продвижение мокроты из нижних отделов ДП. Ряд препаратов одновременно способствует некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий (нижний) слой секрета и тем самым косвенно повышает активность мерцательного эпителия. Эффект некоторых препаратов (термопсиса) связан со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры. Детям раннего возраста эти препараты нужно применять с большой осторожностью, т. к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может приводить к аспирации, особенно если ребенок имеет поражение центральной нервной системы. К средствам рефлекторного действия относят также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Многие препараты этой группы входят в состав комбинированных лекарственных средств (фитосборы, микстуры и т. д.) [23].
К отхаркивающим препаратам резорбтивного действия относят йодиды, гидрокарбонат натрия и др. Всасываясь в желудочно-кишечном тракте, они выделяются слизистой оболочкой ДП, стимулируя бронхиальные железы и вызывая непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты. При применении этих средств значительно увеличивается объем мокроты. Кроме того, они (особенно йодиды) достаточно часто вызывают аллергические реакции и, как правило, не приятны на вкус. В последние годы препараты данной группы используют редко.
При применении отхаркивающих лекарственных средств необходимо выполнять следующие условия [9]:
• больной должен дополнительно к физиологической норме выпивать еще 15–20 % жидкости с учетом патологических потерь;
• больному нельзя назначать препараты, обезвоживающие его организм (например, мочегонные, слабительные и т. п.);
• больному нельзя назначать препараты, тормозящие кашлевой рефлекс и накапливающие бронхиальный секрет в ДП и Н1-блокаторы первого поколения, которые сгущают мокроту.
Кроме того, используя отхаркивающие средства, необходимо учитывать, что, во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2–3 часа); во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и рвоту в ряде случаев; в-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличивать объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию [12].
Оптимальными (высокоэффективными и безопасными) при лечении болезней органов дыхания у детей являются муколитические (секретолитические) препараты. Основной терапевтический эффект муколитических лекарственных средств заключается в воздействии на гель-фазу ТБС и эффективном разжижении мокроты без существенного увеличения ее количества. Поэтому показанием к их применению являются острые и хронические клинические состояния, при которых отмечают кашель с густой вязкой трудноотделяемой мокротой [10].
Выбор муколитической терапии определяется характером поражения респираторного тракта. Муколитики широко применяют в педиатрии при лечении заболеваний нижних ДП, как острых (трахеитов, бронхитов, пневмоний), так и хронических (хронического бронхита, бронхиальной астмы, врожденных и наследственных бронхолегочных заболеваний, в т. ч. муковисцидоза). Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (ринитах, синуситах). Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (пероральный, ингаляционный, эндобронхиальный и пр.), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей [20].
Препараты протеолитических ферментов (дезоксирибонуклеазу и др.) в настоящее время не используют, т. к. они могут повреждать легочный матрикс и вызывать тяжелые нежелательные эффекты (бронхоспазм, кровохаркание, аллергические реакции). Исключением является рекомбинантный препарат дорназа альфа, применяемый больными муковисцидозом.
Муколитические препараты различаются по механизму действия и, соответственно, по эффективности в различных клинических ситуациях, что необходимо учитывать при выборе лекарственного средства.
Ацетилцистеин – активный муколитический препарат. Высокая клиническая эффективность обусловлена его уникальным тройным действием: прямым муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Свободная сульфгидрильная группа ацетилцистеина способна разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к их деполяризации и уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из ДП. Объем мокроты существенно не увеличивается. В результате восстанавливаются нормальные параметры МЦК, что способствует уменьшению воспаления в слизистой оболочке бронхов. Препарат проявляет активность в отношении любого вида мокроты, в т. ч. и гнойной, т. к. способен разжижать гной [12, 23, 26, 27]. Муколитический эффект ацетилцистеина выраженный и быстрый.
Кроме этого, участвуя в синтезе глутатиона, ацетилцистеин повышает защиту клеток от повреждающего действия продуктов свободнорадикального окисления при интенсивной воспалительной реакции и играет ключевую роль в патогенезе многих заболеваний респираторной системы (бронхиальной астмы, пневмонии, бронхитов, хронической обструктивной болезни легких и др.). Необходимо учитывать, что прямое антиоксидантное действие ацетилцистеина оказывает существенный защитный эффект в отношении агрессивных агентов, поступающих в организм с дыханием: табачного дыма, городского смога, токсических дымов и прочих загрязнений воздуха. Обладая неспецифической антитоксической активностью, ацетилцистеин эффективен при отравлении различными органическими и неорганическими соединениями. В частности, ацетилцистеин – основной антидот при передозировке парацетамола.
Ацетилцистеин способен ингибировать адгезию бактерий на эпителии верхних ДП, достоверно сокращает частоту инфекционных осложнений острых респираторных вирусных инфекций у детей, т. к. снижает колонизацию бактериями и вирусами слизистых оболочек, тем самым предотвращая их инфицирование. Вместе с тем отмечено, что при длительном приеме ацетилцистеина может снижаться продукция лизоцима и секреторного IgА [17].
Имеются данные (преимущественно экспериментальные) об антимутагенных, противоопухолевых свойствах ацетилцистеина, но пока они немногочисленны [13, 28, 29].
Показанием к применению ацетилцистеина являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, которые сопровождаются образованием вязкой мокроты, в т. ч. при наличии гнойного воспалительного процесса, – острые и хронические бронхиты, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, другие хронические РЗ. Возможно использование препарата при проведении бронхоскопии, для удаления вязкого секрета из ДП при посттравматических состояниях и послеоперационных вмешательствах. В оториноларингологии также широко используют выраженное муколитическое действие препарата при гнойных синуситах для лучшего оттока содержимого пазух носа. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом, т. к. в 30 % случаев отмечается усиление бронхоспазма [12, 22, 30]. В обычной педиатрической практике ацетилцистеин чаще назначают внутрь, возможно эндобронхиальное сочетанное введение. Парентерально применяют 3 %-ный раствор.
Карбоцистеин обладает муколитическим и мукорегулирующим эффектами. Препарат разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Кроме того, улучшение реологических параметров ТБС происходит благодаря восстановлению активности секреторных клеток, что приводит к нормализации количественных соотношений кислых и нейтральных сиаломуцинов в составе секрета. Нормализуется число бокаловидных клеток (особенно в терминальных бронхах), и следовательно, снижается продукция бронхиальной слизи; восстанавливается структура слизистой оболочки трахеобронхиального дерева; нормализуются вязкость и эластичность секрета. Все это приводит к стимуляции моторной функции мерцательного эпителия и способствует улучшению МЦК. На фоне приема карбоцистеина восстанавливается уровень секреторного IgA и число сульфгидрильных групп слизи. То есть препарат не только улучшает МЦК, но и является мукопротектором, защищает реснитчатый эпителий ДП [11]. Важно подчеркнуть, что карбоцистеин действует на все вовлеченные в патологический процесс отделы респираторного тракта на уровне как бронхов, так и носоглотки, придаточных пазух носа и среднего уха [31]. Необходимо учитывать, что карбоцистеин потенцирует эффективность теофиллина и антибактериальных препаратов (цефуроксима, джозамицина). При его применении одновременно с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта. При одновременном приеме с глюкокортикоидами наблюдается синергизм действия на ДП [11, 32]. Препарат выпускается в лекарственных формах для приема внутрь (капсулы, таблетки, сироп). Показаниями к применению карбоцистеина являются острые и хронические бронхиты, бронхиальная астма, коклюш, бронхоэктатическая болезнь, синуситы, отиты, подготовка пациента к бронхологическому обследованию.
Наиболее широкое применение в педиатрической практике имеют препараты амброксола, который является активным метаболитом бромгексина. Последний применяют при острых и хронических бронхитах, острой пневмонии, хронических бронхообструктивных заболеваниях, но практически все исследователи отмечают более слабый фармакологический эффект бромгексина по сравнению с его активным метаболитом [22].
Амброксол обладает выраженными муколитическим, отхаркивающим и противовоспалительным эффектами. Он нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, способствует уменьшению кист слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента. Улучшение функции слизистых желез особенно важно для больных хроническими заболеваниями легких, для которых характерны гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток. Амброксол стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты. Таким образом, препарат способствует продукции качественно измененного секрета. Он также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении ряда патологий, когда нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.
Важной особенностью амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад, усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства, и непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты [12, 23]. Сурфактант – важнейший фактор, поддерживающий поверхностное натяжение в альвеолах и улучшающий растяжимость легких. Он выстилает внутреннюю поверхность альвеол в виде тонкой пленки и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от неблагоприятных факторов. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол. Он способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его “скольжения” по эпителию, участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается МЦК, способствуя выделению мокроты из ДП. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксол опосредованно улучшает МЦК и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) дает выраженный отхаркивающий эффект. Имеются указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если мать принимает амброксол [22]. Клинические исследования позволили доказать активность препарата при профилактике респираторного дистресс-синдрома и пульмонального шока.
Местный противовоспалительный эффект амброксола и уменьшение отека развиваются прежде всего вследствие угнетения высвобождения гистамина, лейкотриенов, цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, а также подавляющего действия на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления – интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Препарат стимулирует местный иммунитет, способствуя увеличению активности тканевых макрофагов и повышению концентрации секреторного IgА.
В результате усиливается естественная защита респираторной системы [13, 21, 33, 34].
В последние годы на основании результатов экспериментальных работ показано, что амброксол подавляет деградацию гиалуроновой кислоты под воздействием гидроксирадикалов, ингибирует перекисное окисление липидов, подавляет синтез супероксидного аниона активированными нейтрофилами и снижает секрецию эластазы и миелопероксидазы этими клетками, оказывая антиоксидантное воздействие. Амбросол может снижать протеолитическую активность оксидантов и подавлять их повреждающее действие на фагоциты. Отмечено, что амброксол значительно снижает синтез ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 альвеолярными макрофагами, стимулированными липополисахаридом. В результате уменьшается продукция супероксидного аниона, перекиси водорода и оксида азота. Аналогичные данные выявлены в отношении клеток бронхоальвеолярного лаважа, полученных у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Таким образом, оправданно применение амброксола не только как муколитика, но и в качестве лекарственного средства, обладающего антиоксидантным эффектом [35–40].
Возможность использования муколитических средств, в частности амброксола, больными ХОБЛ представляет особый интерес. В настоящее время отхаркивающие и муколитические препараты не входят в рекомендации по лечению ХОБЛ. Исключение составляет ацетилцистеин, применяемый в качестве не отхаркивающего или муколитического, а антиоксидантного средства. Тем не менее в клинической практике данные препараты широко применяют. Продолжающиеся исследования, по-видимому, внесут ясность в этот вопрос [41].
Амброксол не провоцирует бронхообструкцию, что особенно важно при использовании ингаляционных форм препарата. Более того, показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что, по-видимому, способствует уменьшению бронхиальной гиперреактивности [41]. Показано статистически достоверное улучшение показателей функции внешнего дыхания у пациентов с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Это, а также противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты позволяют более широко применять его пациентам с гиперреактивностью дыхательных путей, в первую очередь при бронхиальной астме [23].
Амброксол потенцирует действие антибиотиков. Известно, что успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Амброксол способствует увеличению концентрации амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина в альвеолах, слизистой оболочке бронхов и ТБС, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях ДП. Это важно при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы. Сочетанное применение амброксола с антибиотиками безусловно имеет преимущество перед использованием одного антибиотика [9, 13].
Известна также способность амброксола предотвращать развитие бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
Амброксол применяют при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Препарат можно использовать среди детей любого возраста, даже недоношенных. Возможно применение у беременных женщин во II и III триместрах беременности. В педиатрической практике в последние годы при выборе муколитических препаратов амброксолу отдается предпочтение, что обусловлено его высокой терапевтической эффективностью и высокими показателями безопасности [12, 22, 32].
Муколитическая терапия является важной составной частью комплексного лечения различных РЗ, но следует учитывать, что применение муколитиков требует достаточной гидратации больного, особенно в сочетании со щелочными ингаляциями [12, 19], и должно сопровождаться использованием методов кинезитерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика), иначе будет нарастать мукостаз. Муколитические средства рационально использовать в то время суток, когда ребенок наиболее активен (чаще – до 18 часов), т. к. именно при активном движении происходит дренаж бронхиального дерева. Кроме того, нужно ребенка обучать дыхательным упражнениям, учить правильно откашливать мокроту. Если ребенок маленький, необходимо объяснить матери, как заниматься кинезитерапией, применяя дыхательные упражнения и подвижные игры [26].
Рис. Алгоритм выбора лекарственных средств при кашле
Длительность курса лечения муколитиками зависит от характера и течения заболевания: при острых инфекциях ДП составляет от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – от 10 дней до 2–3 недель с повторными курсами лечения несколько раз в год.
Общими противопоказаниями к назначению муколитических препаратов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также состояния, при которых отмечается легочное кровотечение. Как уже указывалось ранее, недопустимо одновременное использование противокашлевых и муколитических препаратов.
Лечение заболеваний, сопровождающихся кашлем, – непростая задача. Только при сухом навязчивом и мучительном, болезненном кашле, нарушающем сон и аппетит, показано применение противокашлевых лекарственных средств. В остальных клинических ситуациях нужно не подавлять кашель, а управлять им, поскольку он является защитной реакцией организма, направленной на восстановление проходимости дыхательных путей. Отхаркивающие лекарственные средства показаны в тех случаях острых и хронических воспалительных заболеваний органов дыхания, когда кашель малопродуктивный – не сопровождается наличием густой вязкой трудноотделяемой мокроты. Муколитические препараты показаны при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся продуктивным кашлем с густой вязкой трудноотделяемой мокротой. Их выбор зависит от конкретной клинической ситуации и должен быть строго индивидуальным. При этом необходимо учитывать как фармакологические характеристики лекарственного средства, так и характер патологического процесса, преморбидный фон и возраст ребенка: при наличии гнойной мокроты показан ацетилцистеин, при необходимости улучшения эвакуации мокроты – амброксол (муколитик с выраженным отхаркивающим действием), при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных – амброксол и т. д.
Для практического использования можно предложить следующий алгоритм выбора препаратов, влияющих на кашель (см. рисунок) [20].
Таким образом, при выборе лекарственных средств лечения заболеваний, сопровождающихся кашлем, необходимо учитывать не только этиологию и патогенез заболевания, его клинические проявления, механизмы действия используемых лекарственных средств и их возможные нежелательные эффекты, но и индивидуальные особенности пациента (возраст, преморбидный фон и пр.).
Только рациональное использование современных лекарственных средств и способов их доставки в комплексном лечении заболеваний дыхательной системы, в т. ч. рецидивирующих респираторных инфекций у детей, позволит существенно повысить эффективность и безопасность проводимого лечения, т. е. сделать фармакотерапию качественной.
