Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – это одна из наиболее часто применяемых групп сердечно-сосудистых препаратов. Они появились в конце 1970-х гг., с тех пор сфера их использования значительно расширилась. Препараты этой группы используются в лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда (ОИМ); вторичной профилактике осложнений [1].
Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты иАПФ
Основой механизма действия иАПФ является блокада образования ангиотензина II и вслед за этим – альдостерона. Ангиотензин II является одним из стимуляторов тонуса симпатической нервной системы, поэтому при использовании иАПФ снижается высвобождение катехоламинов – адреналина и норадреналина и уменьшается активность вазопрессина. К основным гемодинамическим эффектам иАПФ относится периферическая вазодилатация и уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления. Ингибиторы АПФ существенно не влияют на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в отличие от других вазодилататоров не вызывая рефлекторной тахикардии. Обеспечивая артериальную и венозную вазодилатацию иАПФ при сердечной недостаточности уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, способствуя снижению артериального давления (АД) в малом круге кровообращения, улучшают диастолическое наполнение сердца, что приводит к увеличению сердечного выброса. Препараты данной группы обладают рядом нейрогуморальных эффектов, которые обеспечивают нормализацию функции эндотелия: увеличение высвобождения оксида азота, снижение секреции эндотелина, уменьшение образования ингибитора активатора плазминогена. Нейрогормональные эффекты иАПФ приводят к уменьшению синтеза межклеточного матрикса, увеличению эластичности сердца и сосудистой стенки, а уменьшение постнагрузки способствует улучшению функции миокарда и процессов ремоделирования.
Таким образом, основные гемодинамические эффекты иАПФ и их дополнительные нейрогуморальные эффекты создают основу для применения препаратов этой группы больными инфарктом миокарда (ИМ) в целях профилактики ремоделирования миокарда, сердечной недостаточности и основных неблагоприятных исходов.
Особенности фармакокинетики иАПФ
Группа иАПФ достаточно разнородна по своим фармакокинетическим свойствам. Все иАПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами (эфирами) и после всасывания подвергаются биотрансформации в печени – деэстерификации. Применение препаратов в виде пролекарств позволило улучшить их биодоступность и увеличить продолжительность действия. К препаратам с наибольшей биодоступностью относятся периндоприл (около 75 %) и рамиприл (около 60 %). Большинство иАПФ выводятся почками в виде активного вещества. Для фозиноприла, периндоприла и рамиприла характерен двойной путь выведения – почками и печенью. Важным свойством иАПФ является их способность проникать в ткани и блокировать тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Это свойство в бoльшей степени присуще липофильным препаратам – фозиноприлу, рамиприлу, квинаприлу.
Ингибиторы АПФ отличаются и по своей способности связывать АПФ, и по скорости диссоциации комплекса ингибитора с ферментом. В терапевтической концентрации препарат должен блокировать до 50 % циркулирующего в крови АПФ. Это создает достаточный терапевтический эффект, не вызывая токсических реакций. Скорость диссоциации комплекса ингибитор–фермент определяет продолжительность действия и режим применения препарата. Так, например, скорость диссоциации комплекса рамиприл-АПФ в 72 раза превышает таковую каптоприл-АПФ и в 6 раз эналаприл-АПФ, что обеспечивает более удобный для больного режим применения рамиприла.
Таким образом, рамиприл является препаратом с удобным для больного режимом применения (возможно, однократно в сутки, хорошей тканевой специфичностью, липофильностью и двойным путем выведения. В настоящее время на фармацевтическом рынке появились его генерические препараты, одним из которых является Дилапрел® (Вертекс, Россия). Рамиприл – это одно из препаратов, для которых впервые были получены доказательства эффективности среди больных ИБС, в частности при ИМ.
Острый инфаркт миокарда
При остром ИМ иАПФ необходимо назначать в ранние сроки (в первые 36 часов) [2]. Особенно показано назначение иАПФ пациентам с передним ИМ, имеющим признаки систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) или клинические признаки сердечной недостаточности. Эффективность раннего применения иАПФ при ИМ была доказана в нескольких крупных исследованиях (ISIS-4 для каптоприла, GISSI-3 для лизиноприла, SMILE для зофеноприла). В целом при мета-анализе, включившем 100 тыс. больных ИМ, показано, что раннее применение иАПФ позволяет снижать смертность от ИМ в первые 30 дней с 7,6 до 7,1 %. Успех терапии выше среди больных сахарным диабетом, пациентов группы высокого риска осложнений, а также пациентов с сердечной недостаточностью.
К исследованиям, в которых иАПФ назначали в более поздние сроки при ОИМ (более 48 часов от ОИМ), относятся исследования SAVE (каптоприл) и TRACE (трандалоприл), AIRE (рамиприл). Мета-анализ этих исследований показал, что длительная (на протяжении 2,6 года) терапия иАПФ позволяет снижать общую смертность с 29,1 до 24,3 %. Уменьшается риск повторных ИМ, а также госпитализаций из-за декомпенсации сердечной недостаточности.
Для рамиприла существуют доказательства эффективности при применении в ранние сроки. В большом исследовании группы из 3352 больных ОИМ сравнивали раннее (в первые сутки) и отсроченное (на 14-е сутки) применение рамиприла. Доза препарата титровалась до 10 мг/сут. В группе, получавшей рамиприл на ранних сроках ИМ, была выделена подгруппа с начальной дозировкой 0,625 мг/сут. Оказалось, что раннее применение рамиприла приводит к более значимому нарастанию фракции выброса ЛЖ после ИМ по сравнению с отсроченным. Начало терапии с очень низких доз препарата не предотвращает риска гипотензии, поэтому нецелесообразно [3].
Эффективность применения рамиприла при ИМ связана с его влиянием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ. Это подтверждено данными двух небольших исследований, в которых структура и функция ЛЖ оценивались по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). В одном из них оценивали влияние терапии рамиприлом в дозе 2,5–20 мг/сут на массу миокарда и сократимость ЛЖ у больных, перенесших первый Q-инфаркт миокарда и имевших фракцию выброса менее 40 %. МТР-исследование проведено исходно и через 3 месяца лечения. К 3-му месяцу достоверного снижения АД не отмечено, но выявлено уменьшение массы миокарда ЛЖ и увеличение фракции выброса ЛЖ [4]. В аналогичном исследовании, но с включением больных, имевших фракцию выброса (ФВ) более 40 %, оказалось, что применение рамиприла вызывает уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, но не приводит к нарастанию ФВ [5]. Таким образом, более выраженный эффект терапии отмечен среди более тяжелых больных.
Влияние препарата на постинфарктное ремоделирование связано с блокадой активности ренин-ангиотензиновой системы, наступающей уже на ранних сроках от начала лечения. В исследовании группы из 20 больных ОИМ оценили гемодинамические и нейрогуморальные эффекты раннего применения рамиприла. Препарат назначали в первые 24 часа от момента ИМ. Начальная доза составила 1,25 мг/сут. В течение последующих 4 дней доза титровалась до 5 мг/сут. В группе рамиприла АД через 8 часов от начала приема препарата оказалось достоверно ниже, чем в группе плацебо (84 ± 2 и 77 ± 2 мм рт. ст.; p < 0,05) и оставалось ниже в последующие дни. Отмечено достоверное снижение периферического сосудистого сопротивления. При этом сердечный и ударный индексы, давление в легочной артерии и ЧСС достоверно не изменились. Уже через час после приема препарата получено снижение активности АПФ, достигшее максимума к 5-му дню терапии (на 71 %). Постепенно снижалась и активность ангиотензина II (максимально на 34 %). Активность ренина постепенно возрастала. Увеличилась и концентрация эпинефрина (на 71 %), снизилась активность вазопрессина (на 77 %) [6].
Эффективность рамиприла и его влияние на риск повторных неблагоприятных исходов могут быть связаны с воздействием иАПФ на систему фибринолиза, особенно значимое в ранние сроки после ИМ. Так, в исследовании HEART (Healing and Early Afterload Reduction Therapy) 120 больные были рандомизированы в три группы. Первая получала низкие дозы рамиприла – 0,625 мг/сут, вторая – рамиприл в дозе 1,25 мг/сут с титрацией до 10 мг/сут и третья – плацебо. Препарат назначали в первые 24 часа от появления симптоматики. Оценивали динамику на фоне лечения уровня и активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП), антигена ИАП и тканевого активатора плазминогена (ТАП). За первые 14 дней лечения в группах, получавших рамиприл, отмечаено снижение активности ИАП на 22 %. Существенных различий по уровню ТАП не зарегистрировано [7].
Наиболее существенным, доказавшим эффективность рамиприла при ИМ было исследование AIRE (Acute lnfarction Ramipril Efficacy Study). В него были включены больные ОИМ, имевшие клинические или рентгенологические признаки недостаточности кровообращения. Всего в исследовании участвовали 2006 больных. Включение больных проведено на 3–10-е сутки от момента дебюта ИМ. Больные рандомизировались для приема рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки или плацебо. Средний срок наблюдения в среднем составил 15 месяцев. За это время уровень общей смертности составил 22,6 % в группе плацебо и 16,9 % – в группе рамиприла. Таким образом, было достигнуто абсолютное снижение риска общей смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 11–40 %; p = 0,002) [9]. Отмечено достоверное снижение риска наступления первой жесткой конечной точки (смерть, инфаркт, инсульт, декомпенсация хронической сердечной недостаточности – ХСН) на 19 %. Эффект лечения рамиприлом зарегистрирован к 30-му дню наблюдения [10]. Лечение рамиприлом достоверно снижало риск тяжелой ХСН на 23 %. При этом риск повторных ИМ и инсультов достоверно не изменялся. Следует отметить, что тяжелая декомпенсация ХСН регистрировалась среди 46 % умерших больных, в то время как повторные ИМ у этих больных предшествовали смерти в 19 % случаев, тяжелая ишемия миокарда – в 23 %. В группе, получавшей рамиприл, отмечено достоверное снижение риска внезапной сердечной смерти на 30 %. В группе рамиприла была отмечена и тенденция к снижению риска смерти от сердечной недостаточности на 19 %, однако статистически значимых различий зарегистрировано не было [11].
В эхокардиографическом субисследовании выраженность нарушения систолической функции сердца оценивали по экскурсии АВ-плоскости. В группе рамиприла через 6 месяцев отмечено достоверное ее увеличение, в группе плацебо – динамики показателя не выявлено. Рамиприл улучшал систолическую функцию сердца пациентов как с клинически выраженной ХСН, так и с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ [12].
Дополнительно в Британских центрах на группе из 603 больных было продолжено наблюдение в течение более 3 лет после окончания исследования. Средний срок наблюдения за больными составил 59 месяцев. К концу наблюдения смертность среди больных группы плацебо составила 38,9 %, среди больных группы, получавшей рамиприл, – 27,5 %. Относительное снижение риска при этом было 36 %, абсолютное – 11 %. Таким образом, эффект от раннего применения иАПФ при ИМ сохранялся и при очень длительном наблюдении [13].
После окончания исследования AIRE рамиприл оказался одним из наиболее часто назначаемых иАПФ. В большом когортном исследовании в чешской популяции оказалось, что рамиприл и периндоприл являются наиболее часто назначаемыми иАПФ больным, перенесшим ОИМ [14]. В Канаде было проведено ретроспективное когортное исследование, в котором были проанализированы истории болезни 18 453 больных старше 65, перенесших ИМ с 1996 по 2000 г. Анализировали выживаемость их в зависимости от принимаемого иАПФ. При этом эналаприл, лизиноприл, каптоприл и квинаприл ассоциировались с более высокой по сравнению с рамиприлом смертностью. Смертность при применении рамиприла и периндоприла достоверно не отличалась и была существенно меньше, чем при лечении другими иАПФ [15].
Вторичная профилактика или высокий риск сердечно-сосудистых осложнений
Среди больных, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, а также среди больных групп высокого риска (больные сахарным диабетом; имеющие несколько факторов риска) даже в отсутствие признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции ЛЖ длительная терапия иАПФ приводит к улучшению прогноза и снижению риска осложнений [16]. Это показание к назначению иАПФ базируется и на данных исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), в которое были включены больные, перенесшие сердечно-сосудистые события или имевшие сахарный диабет в сочетании с одним из дополнительных факторов риска. Всего в исследовании участвовали 9297 больных, которых рандомизировали в группы для приема рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо. Доза рамиприла титровалась до 10 мг/сут. Наблюдение продолжалось 4,5 года. Из всех больных, включенных в исследование, 80,6 % имели в анамнезе коронарные осложнения, 43,4 % – периферический атеросклероз, 38,3 % – сахарный диабет и 10,8 % – инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Больше половины больных имели в анамнезе ИМ. В группе рамиприла было достигнуто снижение риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения, новых случаев сахарного диабета, повторных госпитализаций. При этом протективные эффекты рамиприла не были связаны только со снижением АД. В качестве основной конечной точки данного исследования рассматривалась комбинация случаев ИМ, инсульта и сердечно-сосудистых смертей. Снижение риска первичной комбинированной конечной точки при терапии рамиприлом составило 22 %. Кроме того, было выявлено достоверное снижение риска ИМ на 20 %, инсульта – на 32 %, сердечно-сосудистой смертности – на 26 % и общей смертности – на 16 %. В исследовании HOPE при лечении рамиприлом больных с высоким риском осложнений отмечено достоверное снижение риска ИМ и случаев внезапной смерти на 21 %. При этом снижение риска фатальных ИМ было недостоверным, а снижение риска нефатальных ИМ – достоверным. Не отмечено достоверного уменьшения числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, однако в группе рамиприла было меньше случаев ухудшения течения стенокардии и потребности в реваскуляризации [17].
При оценке риска внезапной смерти, случаев доказанной аритмической смерти и остановки сердца с последующей реанимацией оказалось, что в группе рамиприла за 4,5 года наблюдений зарегистрировано 155 таких случаев, в группе плацебо – 195. Снижение риска этих событий составило 21 % [18].
Частота развития тяжелой гиперкалиемии достоверно не возрастала. Риск основных неблагоприятных исходов был существенно выше среди пациентов с гипокалиемией (отношение шансов = 1,44), однако снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии рамиприлом достоверно не было связано с влиянием препарата на уровень калия крови [19].
Известно, что большинство сердечно-сосудистых событий происходит в ранние утренние часы. При анализе результатов исследования HOPE попытались установить, влияет ли терапия рамиприлом на циркадный ритм развития сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что в этом исследовании терапия рамиприлом приводила к значимому снижению риска ИМ. Однако распределение числа коронарных событий по времени суток в группе рамиприла оставалось тем же, что и в группе плацебо. Таким образом, на циркадный ритм рамиприл существенно не повлиял [20].
Интерес представляют также данные об эффективности рамиприла для больных пожилого возраста (старше 70 лет). Среди больных, участвовавших в исследовании HOPE, таких было 2755. Из этой популяции больных 53,3 % имели в анамнезе ИМ, 27 % – нестабильную стенокардию, 42,5 % – процедуры коронарной реваскуляризации. В подгруппе пожилых больных было достигнуто достоверное снижение риска первичной комбинированной конечной точки, а также достоверное снижение риска преимущественно коронарных исходов – риска ИМ, сердечно-сосудистой смертности и потребности в процедурах реваскуляризации.
Как было показано в субисследовании протокола HOPE, что высокая исходная активность ренина плазмы крови ассоциируется со значимым увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 38 % и сердечно-сосудистой смертности на 89 %. Таким образом, эта группа больных требует проведения более активной антигипертензивной и профилактической терапии [21]. В том же исследовании показано, что прогностической значимостью обладают и уровень proBNP и некоторые маркеры воспаления (фибриноген, адгезивные молекулы, растворимый рецептор интерлейкина-10), однако при рассмотрении прогностической модели с включением классических факторов риска диагностическое значение сохранял только proBNP [22].
В рамках исследования HOPE был проведен ряд дополнительных субисследований. Одним из них было исследование SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E), в котором на 732 больных изучалось влияние терапии рамиприлом на прогрессирование каротидного атеросклероза. Терапия рамиприлом существенно тормозила прогрессирование атеросклероза и приводила к уменьшению толщины комплекса интима-медиа на 37 %, что коррелировало со снижением риска инсульта. Влияние рамиприла на каротидный атеросклероз было независимо от приема препаратов других групп.
В исследовании HOPE часть больных продолжали наблюдать после окончания исследования; так, 4528 больных наблюдались после окончания исследования еще в течение 2,6 года; 72 % больных группы рамиприла и 68 % – группы плацебо продолжали получать иАПФ после окончания исследования. При этом снижение риска в группе больных, получавших рамиприл, оставалось достоверным и при дальнейшем наблюдении на 19 % снизился риск ИМ, на 15 % – риск реваскуляризации, на 34 % – риск новых случаев сахарного диабета [23].
Рамиприл при длительном использовании хорошо переносится. На группе из 92 больных АГ, набранных в исследование по тем же критериям, что и для включения больных в исследование HOPE, была проанализирована переносимость рамиприла. При титрации дозы оказалось, что 25,3 % пациентов достигли дозы рамиприла 10 мг/сут, 28,2 % больных – 7,5 мг/сут, 30,9 % – 5 мг/сут и 15,5 % – 2,2 мг/сут. Развитие нежелательных эффектов отметили 22,6 % больных и 13,0 % прекратили лечение из-за их развития. Наиболее частыми нежелательными эффектами оказались кашель (15,1 %), слабость (6,0 %) и гипотензия (2,4 %) [24]. В аналогичном многоцентровом исследовании с включением 3881 больного доля пациентов, прервавших лечение рамиприлом, оказалась меньше (9,8 %). Из них 4 % больных прервали лечение из-за появления сухого кашля и еще 5,8 % – из-за других нежелательных явлений [25].
Таким образом, рамиприл – это один из тех иАПФ, который обладает не только оптимальными фармакокинетическими свойствами (липофильностью, тканевой специфичностью, двойным путем выведения), но и большой доказательной базой эффективности для больных ИБС и ОИМ.
