ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Особенности патогенеза заболеваний щитовидной железы при COVID-19

Максим О.В., Ромашевский Б.В., Демьяненко Н.Ю.

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) объявлена ВОЗ как чрезвычайная ситуация в области здравоохранения, вызвавшая международную озабоченность во всех странах мира. Результаты многочисленных исследований убедительно показали, что воздействие SARS-CoV-2 распространяется не только на дыхательную систему, но и на другие органы и системы, что существенным образом влияет на прогноз заболевания. В настоящем обзоре представлены данные исследований, касающиеся роли SARS-CoV-2 в развитии заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), включая подострый тиреоидит, диффузный токсический зоб, синдром эутиреоидной патологии, хронические тиреоидиты с нарушением функции щитовидной железы. Патогенез повреждения эндокринной системы при COVID-19 остается до конца неизученным. Кроме прямого цитопатогенного действия вируса на ткань ЩЖ большое значение придается развитию иммуновоспалительного синдрома, нарушению иммунной толерантности, влиянию антикоагулянтной, противовирусной и антицитокиновой терапии. Вирусное повреждение затрагивает и центральные звенья эндокринной регуляции, нарушая механизмы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной регуляции. Аутоиммунные нарушения у генетически предрасположенных лиц рассматривают как один из основных механизмов нарушения функции ЩЖ. Кроме того, ряд заболеваний ЩЖ может ухудшать течение и прогноз COVID-19. В статье обсуждаются причины развития тиреоидной дисфункции вследствие известных в настоящее время механизмов повреждающего действия SARS-CoV-2. Представленный в обзоре анализ накопленного опыта ведения пациентов с COVID-19 позволит разработать эффективные рекомендации по профилактике и лечению заболеваний ЩЖ у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2.

Ключевые слова

заболевания щитовидной железы
патогенез
COVID-19
иммуновоспалительный синдром

Введение

Настоящая пандемия коронавирусной болезни, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), является вызовом современному здравоохранению, что обусловлено высокой смерт-ностью и наличием тяжелой полиорганной патологии. Несмотря на то что доминирующим клиническим проявлением COVID-19 считается заболевание дыхательных путей, все чаще диагностируются заболевания эндокринной системы. В частности, динамическое наблюдение за лицами, переболевшими COVID-19, позволило выявить не только острые, но и отсроченные нарушения функции эндокринных желез в результате инфицирования SARS-CoV-2. Механизм повреждения тканей был хорошо изучен на примере другого РНК-вируса – SARS-CoV, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС). SARS-CoV-2, как и SARS-CoV, проникает в клетки преимущественно с помощью рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), представленного во многих органах и тканях человека, в т.ч. и в щитовидной железе (ЩЖ). Полиморбидность поражения при COVID-19 связана как с прямыми эффектами вирусной инфекции на клетки-мишени, так и с непрямыми, вызванными иммунновоспалительными реакциями, гиперкоагуляцией, цитокиновой реакцией и активацией системы комплемента.

Известно, что тиреоидные гормоны и иммуновоспалительные сигнальные молекулы участвуют в сложном взаимодействии между ЩЖ и каскадом реакций, вызванных вирусной инфекцией. Вирусы наряду со связанными с ними воспалительными и иммунными реакциями могут оказывать значительное влияние на функцию ЩЖ.

В то же время дисфункция ЩЖ может оказывать прямое влияние на характер течения COVID-19. Кроме того, патология ЩЖ нередко связана с такими заболеваниями, как сахарный диабет, ожирение, нарушения функции почек и печени, что также повышает риск заражения и тяжесть течения COVID-19.

Гормоны ЩЖ влияют на геномные и негеномные пути формирования врожденного и приобретенного иммунитета. Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) увеличивают синтез и высвобождение цитокинов, вызванными вирусными инфекциями. Вирусные инфекции служат триггером для развития подострого тиреоидита и аутоиммунной патологии ЩЖ, могут провоцировать тиреотоксический криз у пациентов с декомпенсированным тиреотоксикозом, тем самым увеличивая сердечно-сосудистую смертность. Также следует отметить, что Т4 может влиять на активацию тромбоцитов человека и способствовать патологическому свертыванию крови пациентов с COVID-19.

Таким образом, изучение особенностей патогенеза и течения заболеваний ЩЖ у пациентов с SARS-CoV-2 позволит улучшать качество лечения, снижать частоту и тяжесть осложнений, улучшать прогноз пациентов с тяжелыми формами инфекции COVID-19.

Целью настоящего обзора является обобщение результатов работ, посвященных особенностям патогенеза и клинического течения заболеваний ЩЖ у пациентов с SARS-CoV-2.

Общие механизмы патогенеза COVID-19

Патогенное влияние коронавирусов достаточно хорошо изучено по результатам предшествовавших эпидемических вспышек (ТОРС, MERS, SARS-Cov). За период пандемии COVID-19 исследователи пришли к выводу, соглано которому к основным патогенетическим механизмам инфекции SARS-CoV-2 относятся прямое повреждение клеток различных тканей вирусом; нарушение регуляции иммунного ответа и гипервоспалительный синдром; нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вследствие подавления АПФ-2 после взаимодействия его с вирусом; повреждение эндотелиальных клеток с развитием тромбоза и воспаления эндотелия (как артериального, так и венозного русла).

АПФ-2 на цитоплазматической мембране принято считать основным рецептором для проникновения вируса SARS-CoV-2. Максимальная экспрессия АПФ-2 обнаружена в тонком кишечнике, почках, сердце, слюнных железах, яичках и ЩЖ, менее значительная – в головном мозге, коже, гипофизе и скелетных мышцах [1]. Для проникновения коронавируса в клетку-мишень обязательно участие трансмембранной сериновой протеазы (TMPRSS2) [2], а также интегрина αvβ3, лимитирующего доступность клеток для SARS-CoV-2 [1, 3].

При взаимодействии вируса с эндосомальными и цитозольными клеточными рецепторами [2] активизируются механизмы врожденного клеточного иммунитета: выброс провоспалительных цитокинов Th1-лимфоцитами. Далее следует второй выброс цитокинов, продуцируемых уже активированными макрофагами (ИЛ-1, -6, -8 и фактор некроза опухоли-α [ФНО-α] и др.), а также хемокинов, лейкотриенов, простагландинов и белков системы комплемента [3]. Развитие COVID-19 сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета [4, 5], снижением субпопуляции CD4+-клеток и регуляторных Тreg-клеток, ограничивающим возможности своевременного купирования воспаления [6, 7].

В основе иммунного ответа лежит презентация антигенов антигенпрезентирующими клетками (АРС) – моноцитами, макрофагами, дендритными клетками – и ответ на нее со стороны T- и B-лимфоцитов. APC-клетки представляют антиген вируса Th1-лимфоцитам, участвующим в активации антигенспецифических цитотоксических CD8+-T-клеток. Активированные CD4+-Th1-клетки стимулируют вирус-специфические В-клетки, которые в свою очередь дифференцируются в плазматические клетки, последовательно продуцирующие специфические антитела (АТ) [8].

Системные проявления инфекции SARS-CoV-2 преимущественно обусловлены гипервоспалительным синдромом – системной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, при тяжелых формах COVID-19 имеющей характер «цитокинового шторма» [2, 6, 9]. Цитокиновый ответ универсален: все клетки организма имеют специфические цитокиновые рецепторы [10, 11]. Ключевое звено в индукции «цитокинового шторма» до сих пор не определено, обсуждается роль ИЛ-6, -1β или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [12]. Доказано, что высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с риском неблагоприятного исхода при COVID-19 [13].

Специфическое вирусное и вызванное «цитокиновым штормом» повреждение эндотелия (эндотелиит) и гиперкоагуляционный синдром (затрагивающий и артериальное, и венозное русло) служат ведущей причиной тромботических осложнений и высокой смертности [14, 15].

При инфицировании SARS-CoV-2 происходят существенные изменения иммунокомпетентных органов, обусловленные специфическим поражением лимфоцитов (апоптоз, пироптоз, нетоз нейтрофильных лейкоцитов) [16], существенно меняющие активность и результат иммунного ответа. Вирусное повреждение моноцитов и лимфоцитов происходит уже на ранней стадии COVID-19 [6], оно затрагивает не только циркулирующий пул, но и клетки в лимфоузлах, легких и селезенке [15, 17].

Выраженность ответа на инфекцию зависит от генетических факторов (в частности, генов системы главного комплекса гистосовместимости –HLA), регулирующих работу иммунной системы [18, 19]. Представление антигенов вируса молекулами HLA I и II классов имеет критическую роль в индукции антительного и клеточно-опосредованного иммунитета [20]. Считают, что полиморфизм генов HLA является причиной вариабельности иммунного ответа и различной восприимчивости к COVID-19 [18, 21].

Наличие определенных аллелей HLA-генов является генетической предпосылкой к развитию аутоиммунной патологии. Избыточный гуморальный ответ и продукция ауто-АТ (аутоиммунный васкулит) наблюдались у многих пациентов (до 10,2%) с тяжелым течением COVID-19 [14, 17].

В течении COVID-19 принято выделять 3 периода: ранний – с 1-го по 7-й день, средний – 7–14-й дни; поздний – с 14-го дня и далее [22]. Считают, что тяжелое течение инфекции с системным поражением чаще проявляется в средний период [9].

Влияние SARS-CoV-2 на эндокринную систему

Возможные механизмы влияния SARS-CoV-2 на центральные и периферические структуры эндокринной системы являются объектом активного изучения. Предполагается наличие трех основных механизмов, влияющих на функциональное состояние эндокринной системы при COVID-19:

  • прямое цитотоксическое действие вируса на эндокринные клетки;
  • активация гипоталамо-гипофизарной системы медиаторами воспаления;
  • опосредованное поражение клеток, вызванное иммунным ответом.

Цитокины могут изменять активность центральных и периферических звеньев гормональной оси регуляции, обеспечивая согласованную деятельность иммунной, эндокринной и нервной систем. Доказано влияние цитокинов на синтез гормонов: ИЛ-1β стимулирует секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона, а ИЛ-1 и -6 способствуют выработке адренокортикотропного гормона. Изменение гормональной активности может нарушать отрицательную обратную связь, вызывая дисфункцию регуляторной эндокринной оси [19]. В свою очередь выброс в кровь глюкокортикостероидов (ГКС) корой надпочечников приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов интерлейкинов. ГКС способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями лимфоцитов в сторону преобладания Th2, что вызывает более выраженный гуморальный ответ [11].

SARS-CoV-2 и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция

SARS-CoV-2 может влиять на активность центральных звеньев эндокринной регуляции за счет как прямого цитотоксического, так и цитокин-опосредованного повреждения [5]. Экспрессия АПФ-2 на эндотелии сосудов головного мозга, нейронах и глиальных клетках делает структуры головного мозга уязвимыми к инвазии SARS-CoV-2. Механизмы повреждения нервной ткани и новые ко-рецепторы вируса в нервной ткани продолжают активно изучаться [23]. Известно, что, проникая через эпителий носоглотки и обонятельный нерв вирус достигает структур мозга минуя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).При расщеплении S-белка образуется аминокислотная последовательность RRAR на субъединице S1, способствующая ассоциации вируса с трансмембранным клеточным рецептором нейропилин-1 (NRP-1), участвующим и в процессах проникновения вируса в клетки-мишени, и в иммунном ответе. Предполагают, что NRP-1 может быть ко-рецептором для SARS-CoV-2 [23].

Прямое инфицирование SARS-CoV-2 некоторых типов клеток центральной нервной системы (ЦНС) может приводить к их активации и продукции провоспалительных цитокинов. Обсуждаются возможности межнейронной передачи вируса от обонятельной луковицы к гиппокампу, а также из гиппокампа в гипоталамус. Провоспалительные цитокины (в основном ИЛ-6, -1β, -18, -33 и ФНО-α/β), продуцируемые различными клетками, инфицированными SARS-CoV-2, распространяются в общем кровотоке и, переходя через ГЭБ, способны нарушать функционирование клеток ЦНС [23].

При COVID-19 можно ожидать повреждения клеток и за счет острых сосудистых изменений, обусловленных развитием эндотелиита и микротромбозов. Известно несколько случаев апоплексии гипофиза, связанной с COVID-19, в контексте ранее существовавших макроаденом [24].

Изучаются возможности воздействия SARS-CoV-2 на ТТГ (тиреотропный гормон)-секретирующие клетки, как это было ранее подтверждено для SARS-CoV [25]. У некоторых пациентов с атипичной пневмонией при тяжелом течении инфекции последовательности генома SARS обнаружены в цитоплазме нейронов гипоталамуса, а иммуногистохимический анализ ткани аденогипофиза выявил значительное снижение как количества, так и иммунореактивности ТТГ-секретирующих клеток [26].

37-1.jpg (110 KB)

Считают, что воздействие SARS-CoV-2 на тиреотрофы (рис. 1) реализуется за счет ряда механизмов [27]:

  • прямое повреждение клеток, вызванное SARS-CoV-2 (вирусный гипофизит);
  • опосредованное повреждение, вызванное развитием гипервоспалительной реакции;
  • хронический стресс, вызванный гипоксией;
  • лекарственные влияния (лечение ГКС и гепаринами).

Предполагается, что, угнетая активность ТТГ-секретирующих клеток, SARS-CoV-2 приводит к снижению уровня ТТГ, способствуя нарушению регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [28]. Все эти механизмы могут приводить к развитию центрального гипотиреоза, характеризующегося низким Т4 с неадекватно низким или нормальным уровнем ТТГ. Считают, что транзиторный центральный гипотиреоз наблюдается у 2–6% больных нетяжелым течением COVID-19 [29]. Исследователи отмечают, что после выздоровления показатели тиреоидных гормонов самостоятельно нормализуются, что указывает на преходящие эффекты COVID-19 на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа.

Существенное влияние на центральное звено тиреоидной регуляции оказывает проводимая терапия: частое использование при тяжелом течении супрафизиологических доз ГКС может уменьшать проявления гипофизита, что снижает частоту выявления его у пациентов с COVID-19.

Известно, что уровень стрессовой нагрузки (и соответствующий выброс ГКС и катехоламинов) оказывает существенное влияние на развитие аутоиммунной патологии не только в качестве триггера аутоиммунного процесса, но и как фактор, модифицирующий фагоцитарную активность. В частности, выявлена способность адреналина модифицировать функциональную активность фагоцитов, а дефицита тиреоидных гормонов – уменьшать выраженность адренергического ответа [19].

SARS-CoV-2 и ЩЖ

С учетом специфики клинической симптоматики COVID-19 полноценный анализ функционального состояния ЩЖ в обычной клинической практике не проводится, что затрудняет интерпретацию гормональных и иммунных изменений, выявляющихся в период динамического наблюдения за переболевшими. Колебания ТТГ в сторону как повышения, так и понижения без данных о наличии тиреоидных АТ не позволяют говорить о первичном или вторичном характере поражения, а также с уверенностью отнести находки к влиянию непосредственно SARS-CoV-2 [30].

Нарушение функции ЩЖ может быть результатом как прямого цитотоксического, так и иммуноопосредованного повреждения тироцитов [31]. На рис. 2 представлены основные этапы влияния SARS-CoV-2 на клетки ЩЖ, ассоциированные с развитием патологических изменений.

38-1.jpg (164 KB)

Фолликулярные клетки ЩЖ экспрессируют АПФ-2, что подтверждено наличием мРНК при ПЦР-анализе хирургических образцов тиреоидной ткани [32]. Концентрация АПФ в сыворотке положительно связана с концентрациями общего Т3 и Т4 [29].

Спектр патологии ЩЖ, ассоциированный с инфекцией SARS-CoV-2, представлен не только типичным для вирусного повреждения подострым тиреоидитом и безболевым деструктивным тиреоидитом, но и дебютом или прогрессированием вследствие попадания вируса в организм аутоиммунных заболеваний ЩЖ (AITD). Существенное значение придают предшествовавшей болезни дисфункции ЩЖ, наличию латентных или не верифицированных к моменту постановки диагноза COVID-19 аутоиммунного повреждения.

Показано, что частота встречаемости заболеваний ЩЖ с нарушением тиреоидной функции выше среди пациентов с COVID-19 [27, 28]. По данным эпидемиологических исследований, клинико-лабораторные признаки тиреотоксикоза наблюдались более чем у 20% заболевших COVID-19, гипотиреоза – у 5% [33, 34].

Механизмы развития тиреоидной дисфункции связывают со способностью вирусных антигенов SARS-CoV-2 провоцировать развитие некроза и апоптоза тироцитов, нарушать иммунную толерантность, стимулировать образование провоспалительных цитокинов и хемокинов и/или экспрессию аберрантного изотипа DR (HLA-DR) и активацию цитозольных Toll-подобных рецепторов (TLR) [35].

Цитокиновый ответ может существенно влиять на функцию ЩЖ: сообщается о наличии корреляций между уровнем сывороточного ИЛ-6 и частотой встречаемости тиреотоксикоза при COVID-19 [33]. Гипервоспалительный синдром с повышением уровня ИЛ-6 и/или цитотоксической активностью Т-клеток ассоциирован с увеличением размеров ЩЖ при подостром тиреоидите на фоне COVID-19, а активность тиреоидита поддерживается в условиях «цитокинового шторма». Некоторые исследователи считают, что отсутствие вируса в ткани ЩЖ и наличие апоптоза тироцитов служат следствием инициированной цитокинами аутоиммунной активности [36].

38-2.jpg (210 KB)

На рис. 3 представлена предполагаемая последовательность иммунологических изменений, приводящих к нарушению функции ЩЖ при COVID-19 [20]:

  • SARS-CoV-2 инфицирует внутренние органы, тем самым активирует механизмы приобретенного (a) и врожденного иммунитета (b).
  • Пептиды эпитопа (антигенная детерминанта антигена) SARS-CoV-2 экспрессируются на поверхности АРС-клеток и распознаются Т-клетками.
  • Инициация гипервоспалительного синдрома («цитокиновый шторм»).
  • Повреждение ЩЖ иммунными клетками.
  • Распространение аутоантигенов ЩЖ в системный кровоток.
  • AITD развивается вследствие возникновения аутоиммунного заболевания de novo или активации ранее существовавшего латентного аутоиммунного заболевания.

Динамика нарушений тиреоидной функции, ассоциированной с COVID-19, имеет определенные временные промежутки (рис. 4). Возможно развитие как острой патологии (в ранний период заболевания), так и отсроченных изменений (на 4–8-й неделях) после подтверждения COVID-19 [20]. Наиболее вероятно, что среди пациентов с тиреоидной дисфункцией, возникшей в период госпитализации (в среднем 2–3-я недели болезни), большинство уже имели признаки AITD.

39-1.jpg (133 KB)

На функциональное состояние ЩЖ существенное влияние оказывает медикаментозная терапия, используемая в лечении пациентов с COVID-19. Так, установлено, что терапия гепарином вызывает повышение активности эндотелиальной липопротеидлипазы, приводя к значительному повышению уровня неэтерифицированных жирных кислот, которые в избыточной концентрации могут напрямую конкурировать за сайты связывания T4 и T3 на тироксин-связывающем глобулине (ТСГ). Внутривенное введение гепарина приводит к быстрому (в течение 2–15 минут), многократному увеличению концентрации свободного T4 и для подтверждения эутиреоидного статуса таким пациентам требуется оценка уровней общего T4 и T3, ТТГ и ТСГ [28]. В то же время применение низкомолекулярных гепаринов сопровождается угнетением проникновения вируса в клетку (за счет взаимодействия с S-белком SARS-CoV-2), а также способствует уменьшению негативных эффектов цитокинов, что может оказывать влияние на тяжесть течения заболевания [37].

Влияние терапии ГКС на тиреоидную функцию изучено недостаточно. Имеются единичные работы, указывающие, что высокие дозы ГКС снижают экспрессию мРНК тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), тем самым подавляют секрецию ТРГ в нейронах гипоталамуса [38].

Синдром эутиреоидной патологии

В ряде случаев для пациентов с тяжелым течением COVID-19 характерен синдром эутиреоидной патологии (СЭП), который может быть обусловлен как наличием сопутствующих тяжелых соматических заболеваний, так и проводимой медикаментозной терапией (использование высоких доз ГКС и гепаринов).

Принято считать, что СЭП является системной реакцией, характеризующейся снижением уровня циркулирующего свободного Т3 (при критических состояниях ТТГ и свободный Т4 также снижены) у пациентов с тяжелой соматической патологией при сохраненной функции ЩЖ. СЭП расценивают как адаптивную реакцию, позволяющую организму сохранять энергию в условиях стресса и ограничения макронутриентов [39, 40]. Такое состояние может быть связано с неблагоприятными исходами заболевания.

В основе патогенеза СЭП лежат нарушения функции дейодиназ, изменения в транспортных белках гормонов ЩЖ и нарушения секреции ТТГ, приводящих в конечном итоге к снижению уровня свободного Т3. Предполагают, что причиной СЭП является избыток цитокинов, изменяющих экспрессию множества генов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов [35, 41]. В формировании и течении СЭП прослеживается определенная стадийность. В острой фазе отмечаются угнетение активности дейодиназы I типа, снижение конверсии Т4 в Т3, уменьшение секреции ТСГ, снижение пульсирующей продукции ТТГ и повышенный метаболизм тиреоидных гормонов в тканях. В хронической фазе – снижение секреции ТРГ и ТТГ из-за увеличения секреции ИЛ-6, -18 и ФНО-α [42, 43].

Обращает на себя внимание, что сре-ди пациентов, госпитализированных с подтвержденным диагнозом COVID-19 отмечены более низкие концентрации ТТГ, чем у пациентов с пневмонией другой этиологии, несмотря на тяжесть заболевания [27], а низкий уровень общего T3 коррелировал с тяжестью течения COVID-19 и восстанавливался при выздоровлении – такие пациенты не нуждались в терапии левотироксином [44].

Тиреоидиты

Принято считать, что с вирусной инфекцией ассоциированы деструктивные формы тиреоидита (безболевой тиреоидит) и подострый тиреоидит. Повреждение тиреоцитов может быть связано с гиперсекрецией ИЛ-6 и/или с цитотоксическими эффектами Т-клеток [45, 46]. У пациентов с COVID-19 чаще подтверждают наличие деструктивного безболевого, а также подострого тиреоидита [45].

Деструктивный безболевой тирео-идит проявляется на ранних стадиях заболевания при тяжелом течении COVID-19. Считают, что он чаще наблюдается у мужчин, коррелирует с тяжестью инфекции и сопровождается характерной лимфопенией. Отсутствие клинической симптоматики и болевого синдрома, а также нормальные уровни антитероидных АТ можно расценивать как деструктивный тиреоидит [20]. У большинства пациентов с деструктивным тиреоидитом сначала наблюдается тиреотоксическая фаза (более чем у 20% стационарных пациентов с COVID-19, не нуждавшихся в интенсивной терапии, был обнаружен бессимптомный тиреотоксикоз), за которой следует снижение функции ЩЖ (фаза транзиторного гипотиреоза) с последующей в течение нескольких месяцев фазой восстановления эутиреоза.

Подострый тиреоидит (ПТ) возникает в большинстве случаев не менее чем через 2 недели после появления респираторных симптомов COVID-19 и чаще выявляется у женщин. ПТ сопровождается характерной картиной болевого и воспалительного синдрома разной степени выраженности с умеренным лейкоцитозом. Типичная клинико-лабораторная картина подтверждается инструментальными исследованиями: при ультразвуковом исследовании ЩЖ увеличена, неоднородна и гипоэхогенна с пониженной васкуляризацией, при сцинтиграфическом исследовании определяется низкое поглощение радиофармпрепарата тироцитами. У таких пациентов функция ЩЖ восстанавливается параллельно с уменьшением выраженности симптомов COVID-19, что подтверждает роль провоспалительных цитокинов в его развитии. При ретроспективном анализе у 25–30% пациентов с ПТ в период дальнейшего наблюдения сохранялся гипотиреоз [20, 47]. Доказана генетическая предрасположенность к рецидиву ПТ: наиболее уязвимыми оказались индивиды с определенными гаплотипами HLA [48].

У пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунной патологии, SARS-CoV-2 может нарушать иммунотолерантность и приводить к развитию иммуноопосредованного тирео-идита, обострению предшествовавшего AITD или рецидиву дисфункции ЩЖ [28, 49]. Традиционно к основным вариантам AITD относят АИТ и ДТЗ. Принято считать, что одной из основных экзогенных причин AITD являются инфекции [50]. T-клетки инициируют перекрестную аутореактивность к тиреоидным аутоантигенам на фоне генетически обусловленного дефекта иммунорегуляции [51]. Потеря толерантности к аутоантигенам ЩЖ завершается выработкой аутоАТ с последующим нарушением функции ЩЖ [52]. Полиморфизмы генов HLA играют роль в патогенезе как AITD [53], так и COVID-19 [54]. При воздействии внешнего стимула на ЩЖ провоцируется экспрессия тиреоцитами молекул HLA-II и презентация ими органоспецифического антигена.

Исследований, посвященных течению АИТ при коронавирусной инфекции, практически не проводилось. Тиреотоксикоз при АИТ не имеет яркой клинической симптоматики, а его развитие может быть связано как с повреждением тироцитов, так и с транзиторной выработкой АТ к рецептору ТТГ. В основе патогенеза АИТ лежат снижение функции регуляторных Т-клеток (T-reg), изменение профиля образующихся в тироцитах мРНК, разрушение тироцитов и повышенная активность Т-хелперов (CD4+), которые, фрагментируя участки ДНК поврежденных тироцитов, индуцируют высвобождение провоспалительных цитокинов и активацию В-клеток [55]. АТ, секретируемые В-клетками, осаждаются на базальной мембране тироцитов, активируют систему комплемента, индуцируют апоптоз и некроз тироцитов. Кроме того, CD4+-Т-хелперы рекрутируют цитотоксические CD8+-Т-клетки, участвующие в повреждении тироцитов [56, 57].

Существенную роль имеет формирование запрещенных клонов T-лимфоцитов, не поддающихся супрессивному влиянию T-reg и способных взаимодействовать с B-лимфоцитами с образованием избыточного количества органоспецифических аутоАТ [58]. При АИТ влияние аутоАТ приводит к прямому цитотоксическому эффекту в присутствии комплемента.

Известно, что уровень тироксинемии может влиять на активность выработки ИЛ-12, изменяя иммунный ответ, а иммунная система в свою очередь может влиять на функциональную активность тироцитов. Известно, что при гипертиреозе угнетается провоспалительная активность моноцитов и макрофагов, может угнетаться выработка АТ [33, 47]. В свою очередь, гипотиреоидное состояние может вызывать адгезию нейтрофилов, нарушать их способность к миграции, а также снижать функциональную активность лимфоцитов, что существенно повышает риск бактериальных осложнений [59]. Известно, что частота встречаемости гипотиреоза у пациентов, перенесших COVID-19, выше, чем в остальной популяции [60].

Диффузный токсический зоб

Известно, что ДТЗ – аутоиммунное генетически обусловленное заболевание, имеющее четкую связь с нарушением экспрессии генов, кодирующих провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины [43, 57]. Анализ цитокиновой активности интратиреоидными лимфоцитами и тироцитами позволяет утверждать о предикторной роли Th2-иммунного ответа при ДТЗ [33, 56]. Т-хелперы вырабатывают ряд цитокинов (в частности, ИЛ-4, -5, -6, -10, -13), активируют В-клетки в ткани ЩЖ, в свою очередь продуцирующие АТ к рецептору ТТГ, приводя к пролиферации тироцитов, ускорению их метаболизма, повышению активности тиреопероксидазы, усилению захвата йодида из плазмы и уменьшению фиксации его в ЩЖ [61].

Формирование аутоиммунного воспаления при ДТЗ ассоциировано с повышением числа цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов [57]. Считают, что ИФН-γ – ключевой цитокин, участвующий в патогенезе AITD [51]. ИЛ-10 способствует снижению степени аутоагрессии, ингибируя выброс цитокинов CD4+T-хелперами, подавляя активность макрофагов и уменьшая синтез ИФН-γ активированными CD8+-Т-киллерами [62].

Латентные (субклинические) формы AITD могут проявляться у пациентов с COVID-19 в результате синтеза аутоАТ, опосредованного Th2-лимфоцитами, могут усиливаться при дисфункции популяции T-reg, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов, активирующих аутореактивные лимфоциты [56]. Одним из механизмов является избыток цитокинов за счет усиления активности клеточного иммунитета, опосредованного Th1-лимфоцитами [49, 57].

В литературе найдены данные о нескольких клинических случаях впервые выявленного или рецидивировавшего ДТЗ после инфицирования SARS-CoV-2 [34]. Рецидивы наблюдались у пациентов, находившихся длительное время в ремиссии, и возникали в течение месяца после верификации COVID-19.

Предполагается, что высокие концентрации ИЛ-6 тесно связаны с тиреотоксикозом, а выраженность системной иммунной реакции при COVID-19 может быть ассоциирована с повышенным риском его развития – среди пациентов с COVID-19 у 7% отмечены лабораторные признаки манифестного тиреотоксикоза [63]. Степень выраженности тиреотоксикоза имеет клиническое значение при COVID-19 в связи с более высоким уровнем госпитальной летальности, большей частотой развития фибрилляции предсердий и тромбоэмболических осложнений (практически в 2 раза) по сравнению с пациентами с COVID-19 при эутиреозе [47]. Сам факт тиреотоксикоза не оказывает отрицательного влияния на исходы COVID-19 [64], однако отсутствие адекватной терапии может способствовать развитию сердечной недостаточности. При тяжелом течении COVID-19 нельзя исключать возможность развития тиреотоксического криза у пожилых пациентов с ДТЗ при некомпенсированном тиреотоксикозе, что ассоциируется с неблагоприятными исходами [39].

Заключение

Изучение особенностей влияния вируса SARS-CoV-2 на эндокринную систему активно продолжается. Несомненно, что эпидемически значимые для человека коронавирусы имеют общие механизмы патогенеза. Сложность изучения болезней ЩЖ обусловлена тесным взаимодействием эндокринной, иммунной и нервной систем. Формирование тиреоидной дисфункции при инфицировании SARS-CoV-2 связано не только с цитотоксическим влиянием на эндокринные структуры центрального и периферического звеньев регуляции. Существенную роль играет развитие гипервоспалительного синдрома с цитокиновым повреждением клеток. Нарушения функциональной активности субпопуляций лимфоцитов, играющих ключевую роль в иммунном ответе, недостаточная эффективность механизмов врожденного клеточного иммунитета на фоне генетической предрасположенности могут быть причиной нарушения иммунной толерантности с развитием аутоиммунного повреждения органов и тканей. Иммунные изменения, связанные с развитием ковидной инфекции, могут оказывать существенное влияние на функциональную активность ЩЖ, инициировать и/или поддерживать ее аутоиммунное повреждение, а также нарушать механизмы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной регуляции.

Вклад авторов: Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Финансирование. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Список литературы

1. Han T., Kang J., Li G., et al. Analysis of 2019-nCoV receptor АПФ-2 expression in diferent tissues and its signifcance study. Ann Transl Med. 2020;8:1077–77.

2. Болевич C.Б., Болевич С.С. Комплексный механизм развития СOVID-19. Сеченовский вестник. 2020;11(2):50–61.

3. Hu C.A., Murphy I., Klimaj S., et al. SARS-CoV-2, Inflammatory Apoptosis, and Cytokine Storm Syndrom. The open COVID J. 2021;1:22–31. Doi: 10.2174/2666958702101010022.

4. Geslot A., Chansonb P., Carona P. Covid-19, the thyroid and the pituitary – The real state of play. Ann d’Endocrinol. 2022;83(2):103–8. Doi: 10.1016/j.ando.2021.12.00.

5. Lisco G., De Tullio A., Stragapede A., et al. COVID-19 and the Endocrine System: A Comprehensive Review on the Theme. J Clin Med. 2021;10:2920. Doi: 10.3390/jcm1013292.

6. Xu Z., Shi L., Wang Y., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet. Respir Med. 2020;8(4):420–22. Doi: 10.1016/S2213-2600 (20) 30076-X.

7. Young M., Crook H., Scott J., et al. Covid-19: virology, variants, and vaccines. BMJ Med. 2022;1:e000040. Doi: 10.1136/bmjmed-2021-000040.

8. Болдырева М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020;41(3):197–205.

9. Салухов В.В., Крюков Е.В., Чугунов А.А. и др. Роль и место глюкокортико-стероидов в терапии пневмоний, вызванных COVID-19, без гипоксемии. Медицинский совет. 2021;12:162–72.

10. Вахлевский В.В., Тыренко В.В., Свинцицкая И.С., Крюков Е.В. Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2021;5(2):84–8.

11. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность и клиническая эффективность при инфекционных заболеваниях: руководство для врачей. СПб., 2010.

12. McGonagle D. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102537. Doi: 10.1016/ j.autrev.2020.102537.

13. Ruan Q., Yang K., Wang W., et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intens Care Med. 2020;46(5):846–48. Doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.

14. Zhang Y., Xiao M., Zhang S., et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e38. Doi: 10.1056/NEJMc2007575.

15. Голота А.С., Камилова Т.А., Шнейдер О.В. и др. Патогенез начальных стадий тяжелой формы COVID-19. Клиническая практика. 2021;12(2):83–102.

16. Gupta S., Kaplan M.J. The role of neutrophils and NETosis in autoimmune and renal diseases. Nat Rev Nephrol. 2016;12(7):402–13.

17. Zhou Y., Han T., Chen J., et al. Clinical and autoimmune characteristics of severe and critical cases of COVID-19. Clin Trans Sci. 2020;13(6):1077–86. doi: 10.1111/cts.12805.

18. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Мокрышева Н.Г. Роль генов системы HLA: от аутоиммунных заболеваний до COVID-19. Проблемы эндокринологии. 2020;66(4):9–15.

19. Трошина Е.А. Иммуноэндокринология - вопросы и вызовы сегодняшнего дня. Проблемы эндокринологии. 2020;66(4):4–8.

20. Inaba H., Aizawa T. Coronavirus Disease 2019 and the Thyroid - Progress and Perspectives. Front Endocrinol. 2021;12:708333. Doi: 10.3389/fendo.2021.708333.

21. Tavasolian F., Rashidi M., Hatam G.R., et al. HLA, Immune Response, and Susceptibility to COVID-19. Front Immunol. 2021;11:601886. Doi: 10.3389/fimmu.2020.601886.

22. Lauer S.A., Grantz K.H., Bi Q., et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) from Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann. Intern. Med. 2020;172(9):577–82. Doi: 10.7326/M20-0504.

23. Zalpoor H., Akbari A., Samei A., et al. The roles of Eph receptors, neuropilin-1, P2X7, and CD147 in COVID-19-associated neurodegenerative diseases: inflammasome and JaK inhibitors as potential promising therapies. Cell Mol Biol Lett. 2022;27:10. Doi: 10.1186/s11658-022-00311-1.

24. Frara S., Allora A., Castellino L., et al. COVID-19 and the pituitary. Pituitary. 2021;24:465–81. Doi: 10.1007/s11102-021-01148-1.

25. Chu H., Chan J.F-W., Wang Y., et al. Comparative Replication and Immune Activation Profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV in Human Lungs: An Ex Vivo Study With Implications for the Pathogenesis of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020;71(6):1400–409. Doi: 10.1093/cid/ciaa410.

26. Wei L., Sun S., Zhang J., et al. Endocrine cells of the adenohypophysis in severe acute respiratory syndrome (SARS). Biochem Cell Biol. 2010;88:723–30. Doi: 10.1139/O10-022.

27. Naguib R. Potential relationships between COVID-19 and the thyroid gland: an update. J Internat Med Res. 2022;50(2):1–16. Doi: 10.1177/03000605221082898.

28. Lisco G., De Tullio A., Jirillo E., et al. Thyroid and COVID 19: a review on pathophysiological, clinical and organizational aspects. J Endocrinol Invest. 2021;44:1801–14. Doi: 10.1007/s40618-021-01554-z.

29. Chen W., Tian Y., Li Z., et al. Potential Interaction Between SARS-CoV-2 and Thyroid: A Review. Endocrinol. 2021;162:bqab004. Doi: 10.1210/endocr/bqab004.

30. Михайлова А.А., Лагутина Д.И., Головатюк К.А. и др. Уровень ТТГ у больных COVID-19 средней и тяжёлой степени тяжести в остром периоде заболевания. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(1):72–9.

31. Gorini F., Bianchi F., Iervasi G. Covid-19 and thyroid: Progress and prospects. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:6630. Doi: 10.3390/ijerph17186630.

32. Rotondi M., Coperchini F., Ricci G., et al. Detection of SARS-COV-2 receptor ACE-2 mRNA in thyroid cells: a clue for COVID-19-related subacute thyroiditis. J Endocrinol Invest. 2020;6:1–6. Doi: 10.1007/s40618-020-01436-w.

33. Klein J.R. The immune system as a regulator of thyroid hormone activity. Exp Biol Med. (Maywood). 2006;231(3):229–36. Doi: 10.1177/153537020623100301.

34. Lania A., Sandri M.T., Cellini M., et al. Thyrotoxicosis in patients with COVID-19: The THYRCOV study. Eur J Endocrinol. 2020;183:381–87. Doi: 10.1530/EJE-20-0335.

35. Scappaticcio L., Pitoia F., Esposito K., et al. Impact of COVID-19 on the thyroid gland: an update. Rev Endocr Metab Disord. 2020;22:1–13.

36. Halpert G., Shoenfeld Y. Sars-CoV-2, the Autoimmune Virus. Autoimmun Rev. 2020;19(12):102695. Doi: 10.1016/j.autrev.2020.102695.

37. Buijsers B., Yanginlar C., Maciej-Hulme M.L., et al. Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients. EBioMed. 2020;59:102969.

38. Arao T., Okada Y., Torimoto K., et al. Prednisolone Dosing Regimen for Treatment of Subacute Thyroiditis. J UOEH. 2015;37:103–10. doi: 10.7888/juoeh.37.103.

39. Campi I., Bulgarelli I., Dubini A., et al. The Spectrum of Thyroid Function Tests During Hospitalization for SARS COV-2 Infection. Eur J Endocrinol. 2021;184(5):699–709. Doi: 10.1530/EJE-20-1391.

40. Nasser M., Soma W. Thyroid Dysfunction in COVID-19. J Endocrinol Thyroid Res. 2020;5(4):555669. Doi: 10.19080/JETR.2020.05.555669.

41. Urhan E., Karaca Z., Kara C.S., et al. The potential impact of COVID-19 on thyroid gland volumes among COVID-19 survivors. Endocrine. 2022;76:635–41. Doi: 10.1007/s12020-022-03019-6.

42. Campi I., Bulgarelli I., Dubini A., et al. The Spectrum of Thyroid Function Tests During Hospitalization for SARS COV-2 Infection. Eur J Endocrinol. 2021;184(5):699–709. Doi: 10.1530/EJE-20-1391.

43. Czarnywojtek A., Ochmanska A., Zgorzalewicz-Stachowiak M., et al. Influence of SARS-CoV-2 infection on thyroid gland function: The current knowledge. Adv Clin Exp Med. 2021;30(7):747–55. Doi: 10.17219/acem/139622.

44. Chen M., Zhou W., Xu W. Thyroid Function Analysis in 50 Patients with COVID-19: A Retrospective Study. Thyroid. 2021;31:8–11. Doi: 10.1089/thy.2020.0363.

45. Muller I., Cannavaro D., Dazzi D., et al. SARS-CoV-2-related atypical thyroiditis. Lancet. Diab Endocrinol. 2020;8:739–41. Doi: 10.1016/S2213-8587(20)30266-7.

46. Popescu M., Ghemigian A., Vasile C.M., et al. The New Entity of Subacute Thyroiditis amid the COVID-19 Pandemic: From Infection to Vaccine. Diagnostics 2022;12:960. Doi: 10.3390/diagnostics12040960.

47. Kumari K., Chainy G.B.N., Subudhi U. Prospective role of thyroid disorders in monitoring COVID-19 pandemic. Heliyon. 2020;6(12):e05712. Doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05712.

48. Stasiak M., Tymoniuk B., Stasiak B., et al. The Risk of Recurrence of Subacute Thyroiditis Is HLA-Dependent. Int J Mol Sci. 2019;20:1089. Doi: 10.3390/ijms20051089.

49. Ganesh B.B., Bhattacharya P., Gopisetty A., Prabhakar B.S. Role of Cytokines in the Pathogenesis and Suppression of Thyroid Autoimmunity. J Interferon Cytokine Res. 2011;31(10):721–31. Doi: 10.1089/jir.2011.0049.

50. Алташина М.В., Панфилова Е.А., Терехова М.А.,Трошина Е.А. Синдром тиреотоксикоза аутоиммунного генеза (клинический случай и обзор литературы). Consilium Medicum. 2018;20(4):52–8.

51. McLachlan S.M., Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity. Endocrine Rev. 2014;35(1):59–105. Doi: 10.1210/er.2013-1055.

52. Lee H.J., Li C.W., Hammerstad S.S., et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:82–90. Doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009.

53. Tomer Y., Davies T.F. Searching for the Autoimmune Thyroid Disease Susceptibility Genes: From Gene Mapping to Gene Function. Endocr Rev. 2003;24:694–717. Doi: 10.1210/er.2002-0030.

54. Bahcecioglu A.B., Karahan Z.C., Aydogan B.J., et al. Subacute thyroiditis during the COVID 19 pandemic: a prospective Study. J Endocrinol Invest. 2022;45:865–74. Doi: 10.1007/s40618-021-01718-x.

55. Pyzik A., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek B., et al. Immune disorders in Hashimoto’s thyroiditis: what do we know so far? J Immunol Res. 2015;2015:979167. Doi: 10.1155/2015/979167.

56. Здор В.В., Маркелова Е.В., Гельцер Б.И. Новые участники нарушения толерантности к антигенам щитовидной железы: к концепции иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (обзор литературы). Медицинская иммунология. 2016;18(3):209–20.

57. Шагарова С.Г. К проблеме иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Сибирский медицинский журнал. 2011;1:42–5.

58. Lui D.T.W., Lee C.H., Chow W.S., et al. Insights from a prospective follow-up of thyroid function and autoimmunity among COVID-19 survivors. Endocrinol. Metab. (Seoul.) 2021;36(3):582–89. Doi: 10.3803/EnM.2021.983.

59. Montesinos M.D.M., Pellizas C.G. Thyroid Hormone Action on Innate Immunity. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:350. Doi: 10.3389/fendo.2019.00350.

60. Burekovic A., Halilovic D., Sahbaz A. Hypothyroidism and subclinical hypothyroidism as a consequence of COVID-19 infection. Med Arch. 2022;76(1):12–6. Doi: 10.5455/medarh.2022.76.12-16.

61. Weetman A.P. Graves’ disease. N Engl J Med. 2000;343(17):1236–48. Doi: 10.1056/NEJM200010263431707.

62. Маркелова Е.В., Лазанович В.В. Аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса-Базедова и их динамика на фоне терапии тионамидами. Медицинская иммунология. 2008;10(2–3):245–50.

63. Lui D.T.W., Lee C.H., Chow W.S., et al. Thyroid Dysfunction in Relation to Immune Profile, Disease Status, and Outcome in 191 Patients with COVID-19. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e926–35. Doi: 10.1210/clinem/dgaa813.

64. Guven M., Gultekin H. The prognostic impact of thyroid disorders on the clinical severity of COVID-19: Results of singlecentre pandemic hospital. Int J Clin Pract. 2021;75:e14129. Doi: 10.1111/ijcp.14129.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Оксана Владимировна Максим, к.м.н., преподаватель 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия; ovmaks1611@mail.ru

ORCID:
О.В. Максим (O.V. Maksim), https://orcid.org/0000-0003-0808-3325 
Б.В. Ромашевский (B.V. Romashevsky), https://orcid.org/0000-0002-6219-5056 
Н.Ю. Демьяненко (N.Yu. Demyanenco,) https://orcid.org/0000-0002-8393-0048 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.