Под резистентностью к диуретикам (РКД) понимают отсутствие или неадекватно малый прирост диуреза в ответна применение диуретиков, в т. ч. их комбинаций, в возрастающих дозах. Как правило, РКД наблюдают у наиболее тяжелых, зачастую находящихся в критическом состоянии пациентов,например, с выраженным нефротическим синдромом (НС) или декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). У этих больных периферические отеки наряду с выпотом в серозных полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит) становятся ведущими клиническими проявлениями заболевания.
Принципиально важным с позиции своевременной коррекции лечебной тактики является распознавание формирующейся РКД, нередко заметной уже на амбулаторном этапе у больного, не демонстрирующего явных клинических признаков ухудшения состояния. Снижение диуреза, на ранних этапах незначительное, далеко не всегда бывает заметным, если пациент не обучен производить его подсчет, правильно соотнося количество принятой (не только с напитками, но и с некоторыми пищевыми продуктами) и выделенной жидкости. Наряду с уменьшением количества отделяемой мочи необходимо обращать внимание и на необъяснимый другими причинами, происходящий в течение сравнительно короткого периода прирост массы тела – больной должен регулярно измерять ее, ведя соответствующие дневниковые записи.
Появление или нарастание периферических отеков отмечают в первую очередь при оценке их выраженности в типичном месте – на переднемедиальной поверхности голени. Увеличение задержки натрия и осмотически связанной воды рано или поздно проявляется одышкой, лимитирующей пере-носимость физических нагрузок.
Понятно, что у пациента, которому был рекомендован постоянный прием диуретиков, следует уточнить, насколько аккуратно он соблюдает предписанные назначения. С одной стороны, если тиазидные (ТД) или тиазидоподобные диуретики назначают для лечения артериальной гипертензии, особенно в составе фиксированных комбинированных лекарственных форм,приверженность лечению, как правило, существенно возрастает [1]. C другой стороны, приверженность лечениюТД и петлевыми диуретиками (ПД),применяемыми для устранения/профилактики нарастания отеков (например, большинство больных ХСН IIIфункционального класса нуждаются,по существу, в пожизненном приемемочегонных), зачастую бывает заметно сниженной. Продемонстрировано[2], что при ХСН частота соблюдениярекомендаций по приему диуретиковконкретным пациентом может варьироваться от 42 до 100 %, а прием препарата по режиму может осуществлятьсяв 13–73 % случаев. Приверженностьлечению диуретиками достоверно выше у лиц, имеющих высшее образование, – очевидно, их чаще удается убедить в необходимости выполнения врачебных назначений. Самостоятельноеварьирование во времени приемапрепарата приводит к существенному увеличению частоты госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистымиосложнениями, в т. ч. декомпенсацией ХСН. Эти данные легко объяснимы – хорошо известно, что эффективность фуросемида максимальна,если его принимают рано утром – неменее чем за 40 минут до завтрака,любая пища обусловливает значительное снижение его диуретического действия. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику и эффективность другого ПД – торасемида. Установлено, что низкая приверженность лечению ПД сопряжена с повторными госпитализациями и увеличением смертности пациентов, страдающих ХСН [3].
Причины уменьшения приверженности терапии диуретикамивключают:
• появление или усугубление тенденции к артериальной гипотензии, вт. ч. ортостатической, сопровождающееся соответствующими нежелательными явлениями (головокружением, шаткостью походки, склонностью к падениями), особенно заметными у пожилых;
• боли в мышцах, слабость, связанныес чрезмерной мочевой экскрецией калия, наблюдающейся при приемеТД и фуросемида в больших дозах;
• развитие подагрического артрита при провоцируемой ТД или ПДгиперурикемии;
• эректильная дисфункция – реальнаяили мнимая (увеличивая почечныепотери калия, ТД и ПД могут ухудшать эректильную функцию, хотяследует иметь в виду, что ее ухудшение, как правило, бывает связаннымс одновременным действием болеезначимых причин, например сахарного диабета типа 2 или курения).
• появление или усугубление тенденции к артериальной гипотензии, вт. ч. ортостатической, сопровождающееся соответствующими нежелательными явлениями (головокружением, шаткостью походки, склонностью к падениями), особенно заметными у пожилых;
• боли в мышцах, слабость, связанныес чрезмерной мочевой экскрецией калия, наблюдающейся при приемеТД и фуросемида в больших дозах;
• развитие подагрического артрита при провоцируемой ТД или ПДгиперурикемии;
• эректильная дисфункция – реальнаяили мнимая (увеличивая почечныепотери калия, ТД и ПД могут ухудшать эректильную функцию, хотяследует иметь в виду, что ее ухудшение, как правило, бывает связаннымс одновременным действием болеезначимых причин, например сахарного диабета типа 2 или курения).
Таким образом, диуретики, позволяющие улучшать и поддерживать на удовлетворительном уровне клинический статус больных, далеко не всегда улучшают их качество жизни. От приема диуретиков пациент может отказаться и в связи с неудобствами, связанными с чрезмерно частыми мочеиспусканиями. С этой точки зрения торасемид обусловливает достоверно меньший по сравнению с фуросемидом прирост числа микций [4], в связи с чем этот препарат более удобен для постоянного амбулаторного приема. Необходимо подчеркнуть также, что при длительном амбулаторном лечении ПД необходимо по возможности отказаться от широко распространенной ранее практики т. н. фуросемидных дней, когда пациент принимал ПД не каждый день, но в заведомо большой дозе, обусловливающей резкий прирост диуреза и развитие расстройств водно-электролитного гомеостаза.
Нарастание сывороточного уровня мочевой кислоты с развитием суставной подагры – хорошо известноенежелательное явление, возникающее при применении как ТД, так иПД [5]. Формирующаяся при стойкойгипеурикемии кристаллизация уратов в просвете почечных канальцев
приводит к дисфункции нефрона идальнейшему снижению диуреза,создающему впечатление об РКД. Эпидемиологические исследования [6]показали, что прием ПД обусловливает возрастание риска рецидивирующегоподагрического артрита более чем в 3,5раза. Возникновение гиперурикемии,связанной с приемом ПД, обусловлено тем, что эти препараты в значительной степени уменьшают почечный клиренс мочевой кислоты и ее солей за счет расстройства функции соответствующих транспортных систем почечных канальцев [7]. Вместе с тем установлено [8],что торасемид в значительно меньшей степени, чем фуросемид и ТД, угнетает функцию транспортера MRP-4, локализующегося на эпителиоцитах проксимальных канальцев и участвующего в активной экскреции мочевой кислоты. Таким образом, торасемид в отличие от других ПД и ТД в меньшей степени угнетает экскрецию мочевой кислоты и, следовательно, не столь существенно способствует нарастанию урикемии. Соответственно, использование торасемида может позволить снизить вероятность уратной обструкции почечных канальцев со снижением диуреза, которое может создать ложное впечатление об РКД, и подагрического артрита, выраженность болей при котором может стать причиной самостоятельного отказа пациента от приема этих препаратов с последующим неизбежным нарастанием отечного синдрома.
приводит к дисфункции нефрона идальнейшему снижению диуреза,создающему впечатление об РКД. Эпидемиологические исследования [6]показали, что прием ПД обусловливает возрастание риска рецидивирующегоподагрического артрита более чем в 3,5раза. Возникновение гиперурикемии,связанной с приемом ПД, обусловлено тем, что эти препараты в значительной степени уменьшают почечный клиренс мочевой кислоты и ее солей за счет расстройства функции соответствующих транспортных систем почечных канальцев [7]. Вместе с тем установлено [8],что торасемид в значительно меньшей степени, чем фуросемид и ТД, угнетает функцию транспортера MRP-4, локализующегося на эпителиоцитах проксимальных канальцев и участвующего в активной экскреции мочевой кислоты. Таким образом, торасемид в отличие от других ПД и ТД в меньшей степени угнетает экскрецию мочевой кислоты и, следовательно, не столь существенно способствует нарастанию урикемии. Соответственно, использование торасемида может позволить снизить вероятность уратной обструкции почечных канальцев со снижением диуреза, которое может создать ложное впечатление об РКД, и подагрического артрита, выраженность болей при котором может стать причиной самостоятельного отказа пациента от приема этих препаратов с последующим неизбежным нарастанием отечного синдрома.
Атака суставной подагры как следствие назначения ПД требует проведения следующих мер:
• она должна быть немедленно купирована с помощью колхицина/глюкокортикостероидов (может бытьоправданным их внутрисуставноевведение) – следует помнить, чтоу больных с отеками любого происхождения, получающих диуретикии имеющих гиперурикемию, заметно выше риск реализации почечныхнежелательных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов, в связи с чем назначение ихможет быть не вполне оправданным;
• показано осторожное с учетом величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, возможно, под“прикрытием” малых доз колхицина назначение аллопуринола (начало – с малых доз);
• необходимо предпринять попыткууменьшения дозы диуретиков;
• у пациентов без декомпенсации иявной задержки натрия и воды неследует резко ограничивать количество потребляемой жидкости, приэтом все напитки должны содержатьминимальное количество натрия.
• она должна быть немедленно купирована с помощью колхицина/глюкокортикостероидов (может бытьоправданным их внутрисуставноевведение) – следует помнить, чтоу больных с отеками любого происхождения, получающих диуретикии имеющих гиперурикемию, заметно выше риск реализации почечныхнежелательных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов, в связи с чем назначение ихможет быть не вполне оправданным;
• показано осторожное с учетом величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, возможно, под“прикрытием” малых доз колхицина назначение аллопуринола (начало – с малых доз);
• необходимо предпринять попыткууменьшения дозы диуретиков;
• у пациентов без декомпенсации иявной задержки натрия и воды неследует резко ограничивать количество потребляемой жидкости, приэтом все напитки должны содержатьминимальное количество натрия.
На амбулаторном этапе резкийприрост диуреза, особенно за сравнительно короткий временной интервал, может создавать значительные неудобства пациентам, что может приводить к попыткам уменьшения тойдозы диуретика, которая действительно позволяет поддерживать компенсацию различных вариантов отечногосиндрома. В связи с этим в настоящеевремя остро стоит вопрос о разработке пролонгированных лекарственныхформ, при использовании которыхвысвобождение ПД происходит дозированно, в связи с чем в течение сутокинтенсивность экскреции натрия,клиренс осмотически свободной водыи, соответственно, величина диурезаостаются относительно постоянными.Сегодня во многих странах доступнапролонгированная форма торасемида[9], обладающая отчетливыми преимуществами при использовании ее для лечения амбулаторных больных.
Снижение приверженности лечению диуретиками – важная, но далеко не единственная причина формирования резистентности к ним. Хорошо известно, что фуросемид обладает наибольшим сродством к молекуле альбумина, представляющей собой универсальный транспортер для этого лекарственного препарата. Соответственно, в условиях гипальбуминемии, например, у больных циррозом печени и печеночно-клеточной недостаточностью при кахексии различного происхождения (в т. ч. т. н. сердечной, наблюдающейся при тяжелой ХСН), при НС количество фуросемида, достигающего клетки-мишени в толстом восходящем сегменте петли Генле за единицу времени, заметно уменьшается. Кроме того, у пациентов с протеинурией, особенно достигающей нефротического уровня, значительная часть фуросемида экскретируется с мочой, оставаясь в связи с альбумином и не оказав заметного действия [10, 11]. Таким образом, гипальбуминемия различного происхождения может играть значительную роль в формировании РКД. Фармакокинетика торасемида, не имеющего столь существенного, как фуросемид, сродства к альбумину, практически не нарушается при гипальбуминемии [12]. Продемонстрировано, что у мышей с генетически детерминированным отсутствием альбумина в сыворотке крови почечный клиренс фуросемида стремится к нулю, в то время как почечный клиренс торасемида остается сравнительно сохранным [13]. Замена фуросемида торасемидом – реальный путь к преодолению РКД в ситуации, когда ведущей причиной ее развития является снижение концентрации альбумина в сыворотке крови.
При гипальбуминемии, приводящейк РКД, показана коррекция терапии:
• увеличение дозы диуретика с переходом на парентеральное применение;
• необходима осторожность в связи сриском провокации резкого нарастания гиповолемии вплоть до шока (при НС крайне опасен нефротический криз);
• инфузии альбумина зачастую малоэффективны (особенно при “большой” протеинурии; предпочтительны бессолевые растворы альбумина, далеко не всегда доступные;
• торасемид с точки зрения фармако-кинетических свойств может иметьпреимущества перед фуросемидом.
• увеличение дозы диуретика с переходом на парентеральное применение;
• необходима осторожность в связи сриском провокации резкого нарастания гиповолемии вплоть до шока (при НС крайне опасен нефротический криз);
• инфузии альбумина зачастую малоэффективны (особенно при “большой” протеинурии; предпочтительны бессолевые растворы альбумина, далеко не всегда доступные;
• торасемид с точки зрения фармако-кинетических свойств может иметьпреимущества перед фуросемидом.
Другая реальная причина РКД, приводящая, в частности, к уменьшению, диуретического эффекта фуросемида, – снижение фильтрационной функции почек [14]. Значительная частьфуросемида фильтруется в первичную мочу, таким образом действуя наклетки-мишени с апикального полюса.Соответственно, если почечные клубочки замещены фиброзной тканью, масса действующих нефронов снижена, а СКФ уменьшена, диуретическое действие фуросемида закономерно снижается. В отличие от фуросемида, торасемид действует на эпителиоциты толстого (восходящего) сегмента петли Генле во многом с базолатерального полюса, что и предопределяет заметно меньшее снижение его эффективности при хронической болезни почек III и последующих стадий. Известно, что торасемид сохраняет способность увеличивать количество отделяемой мочи и экскрецию натрия даже у пациентов, степень ухудшения функции почек которых близка или соответствует терминальной почечной недостаточности. При хронической болезни почек III–V стадий (СКФ от 1,1 до 63,7 мл/мин) однократный и длительный прием торасемида обусловливает значительное увеличение натрийуреза идиуреза. Диуретические и натрийуретические свойства торасемида сохранялись и у больных, находящихся на программном гемодиализе с остаточным диурезом > 300 мл/сут [15]. При СКФ, не превышающей 30 мл/мин, торасемид вызывает достоверное увеличение натрийуреза (с 154 ± 30 до232 ± 59 ммоль/сут; р < 0,01) и экскреции хлорид-иона (c 128 ± 21 до 233 ± 84 ммоль/сут, р < 0,01) [16]. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются при III (СКФ
30–59 мл/мин) и IV (СКФ 15–29 мл/мин) cтадиях хронической болезни почек [17]. Сохранение эффективности торасемида при стойком снижении СКФ позволяет использовать его у данной категории пациентов не только как диуретик, но и для контроля свойственных им натрий-объем-зависимых механизмов становления артериальной гипертензии, а также для предупреждения нежелательного нарастания сывороточного уровня калия, возможного,если данные пациенты получают такжеингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II.
30–59 мл/мин) и IV (СКФ 15–29 мл/мин) cтадиях хронической болезни почек [17]. Сохранение эффективности торасемида при стойком снижении СКФ позволяет использовать его у данной категории пациентов не только как диуретик, но и для контроля свойственных им натрий-объем-зависимых механизмов становления артериальной гипертензии, а также для предупреждения нежелательного нарастания сывороточного уровня калия, возможного,если данные пациенты получают такжеингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II.
Ухудшение фильтрационной функции почек как фактор, предрасполагающий к формированию РКД, имеетследующие следствия:
• оно приводит к постепенному исчезновению натрийуретических свойству ТД и тиазидоподобных диуретиков, значительному уменьшению ихвыраженности – у ПД;
• ПД следует применять в большихдозах, торасемид превосходит фуросемид по эффективности – различиемежду ними становится заметнее помере снижения СКФ.
• оно приводит к постепенному исчезновению натрийуретических свойству ТД и тиазидоподобных диуретиков, значительному уменьшению ихвыраженности – у ПД;
• ПД следует применять в большихдозах, торасемид превосходит фуросемид по эффективности – различиемежду ними становится заметнее помере снижения СКФ.
Понятно, что РКД может быть обусловлена тяжестью иммуновоспалительного повреждения почечной ткани, максимально выраженной при остронефритическом синдроме, для которого характерны в связи с этим распространенные отеки и натрий-объем-зависимая артериальная гипертензия [18]. Если формированиеостронефритического синдрома прихроническом гломерулонефрите отражает его обострение, то на преодоление резистентности к диуретикамприходится, как правило, рассчитывать только при применении патогенетической терапии. Необходимо такжеиметь в виду, что одним из ведущихмеханизмов формирования РКД кдиуретикам при НС является истощение экспрессии в эпителиоцитахнефрона цГМФ – универсального вторичного мессенджера для представителей семейства натрийуретических пептидов, приводящее к значительномууменьшению или даже утрате эффектов этих гормонов [19]. Нарушениявнутрипочечной гемодинамики, тромбозы на микроциркуляторном уровнеи в магистральных почечных венахтакже предрасполагают к уменьшению выраженности ответа диуреза и натрийуреза на ПД – именно поэтому при различных вариантах отечногосиндрома, особенно НС, гепарины,в т. ч. низкомолекулярные, нередкооказываются эффективными с точкизрения стимуляции натрийуреза [20].Резистентный к диуретикам асцитхарактерен для карциноматоза брюшины, но еще в большей степени – для тромбоза воротной или печеночных(болезнь или синдром Бадда–Киари)вен, выявляемого с помощью ультразвуковой допплерографии и с большей точностью – при компьютерной томографии.
Нарастание отеков, создающее впечатление об РКД, может быть спровоцировано лекарственными препаратами, часть из которых (например, нестероидные противовоспалительные средства) обладает явнымантинатрийуретическим действием.Некоторые препараты, напримердигидропиридиновые антагонистыкальция, не обусловливают дальнейшую задержку натрия и воды, но,индуцируя дисбаланс между периферическим артериальным и венознымтонусом, также способствуют визуальному увеличению отеков. Отекилодыжек – одна из самых частых причин самостоятельной отмены антагонистов кальция пациентами. Тем неменее установлено, что фелодипининдуцирует отеки лодыжек реже и вменьшей степени, чем нифедипин или амлодипин [22].
РКД всегда существенно затрудняетлечение и нередко приводит к ухудшению прогноза больных. Очевидно,что решение этой проблемы требуетмультидисциплинарного подхода –только замена диуретика и/или увеличение его дозы зачастую оказываютсямалоэффективными. При обследовании подобных пациентов необходимо целенаправленно уточнять деталианамнеза, в т. ч. медикаментозного,выявляя и по возможности полностьюустраняя факторы, способствующие их нарастанию.
