ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Резолюция Совета экспертов «Место хифенадина в терапии аллергических заболеваний и классификации антигистаминных препаратов»

Ненашева Н.М., Ильина Н.И., Гущин И.С., Данилычева И.В., Захарова И.Н., Зырянов С.К., Курбачева О.М., Смолкин Ю.С., Орлова Е.А., Сычев Д.А.

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия; 3) Российский университет дружбы народов, Москва, Россия; 4) Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия; 5) Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия
Антигистаминные препараты (АГП) являются наиболее часто назначаемыми средствами фармакологической терапии при аллергических заболеваниях, распространенность которых достигает в современном мире 30% популяции, поражая лица всех возрастов. Назначение АГП при аллергическом рините и крапивнице является первой линией терапии, позволяя в большинстве случаев достигать контроля симптомов. Существующие АГП принято делить на АГП I и II поколений. Хифенадин, синтезированный в лаборатории акад. М.Д. Машковского в 1970-х гг., исторически был отнесен к I поколению АГП, однако по своим характеристикам (низкий риск седации, отсутствие тахифилаксии, антисеротониновый эффект, активация диаминоксидазы) скорее принадлежит к АГП II поколения. Данное расхождение вызывает вопросы и может смутить врачей-клиницистов при назначении препарата. В связи с этим был проведен Совет экспертов, целью которого стало определение фармакологических свойств хифенадина, его клинической эффективности, переносимости и безопасности, определяющие место препарата в классификации АГП и терапии аллергических заболеваний.

Ключевые слова

хифенадин
классификация антигистаминных препаратов
безопасность антигистаминных препаратов
зуд
аллергодерматозы

Введение

Заседание Совета экспертов, посвященное особенностям применения хифенадина, определению места данного препарата в терапии аллергических заболеваний и классификации антигистаминных препаратов (АГП), состоялось 7 июня 2023 г.

АГП – наиболее часто назначаемые средства фармакологической терапии при аллергических заболеваниях, распространенность которых в современном мире достигает 30% в общей популяции. Так, аллергический ринит на сегодня считается самым распространенным хроническим заболеванием респираторного тракта, его распространенность достигает 40% [1]. Данное заболевание наносит серьезный вред экономике, снижая производительность труда на 40% [2]. Назначение АГП является 1-й линией терапии при таких заболеваниях, как аллергический ринит и крапивница, позволяя в большинстве случаев достигать контроля симптомов.

АГП представляют собой обширную группу лекарственных средств, в основе действия которых лежит связывание с гистаминовыми рецепторами, за счет чего блокируется действие гистамина. Данный медиатор обусловливает течение физиологических и патологических процессов воспаления, аллергических реакций, секреции желудочного сока, передачи импульсов в центральной нервной системе [3].

Классификация АГП

В соответствии с классификацией Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов все АГП принято разделять на 2 поколения в зависимости от их влияния на центральную нервную систему: седативные и не седативные. АГП I поколения, или седативные, не избирательны в отношении различных типов гистаминовых рецепторов, связываются с рецепторами непрочно и поэтому действие их считается непродолжительным. В связи с этим для получения клинического эффекта необходим частый прием препаратов в больших дозах (до 3–4 раз в сутки). Подобный режим дозирования приводит к снижению приверженности лечению и повышает риск развития побочных эффектов. Для АГП I поколения также характерна низкая избирательность действия, быстрое развитие тахифилаксии, в связи с чем препараты необходимо менять через каждые 7–10 дней [4].

Следует отметить, что деление АГП на препараты I и II поколений носит условный характер и не имеет четко обозначенных критериев. Некоторые препараты попали в ту или иную группу в зависимости от времени их синтеза и выхода на рынок. В настоящее время разработаны универсальные требования к АГП, которым препарат должен соответствовать, чтобы эффективно и безопасно применяться для терапии аллергического ринита. Данные критерии были разработаны ассоциациями ARIA и EAACI [5]. Необходимо подчеркнуть, что в критериях не указано, к какому поколению должен относиться оптимальный препарат. Среди основных требований к агонистам Н1-рецепторов – способность селективно и сильно блокировать Н1-рецепторы, выраженный противоаллергический эффект, его быстрое наступление, продолжительность действия до 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарствами, транспортными белками, системой цитохромов Р-450 3А. Также препарат должен иметь хороший профиль безопасности и не должен вызывать увеличения массы тела, влиять на познавательные и психомоторные функции, оказывать седативное, атропиноподобное действия, иметь кардиотоксический эффект [5].

Различные АГП могут обладать характеристиками препаратов как I, так и II поколений, что подтверждается данными многочисленных клинических исследований. Например, ряд АГП II поколения могут развивать сонливость (цетиризин, эбастин), тогда как хифенадин, исторически отнесенный к I поколению, редко вызывает сонливость (от ≥1/10000 до <1/1000 случаев) [6, 7]. Также обращают на себя внимание сходства и различия в фармакокинетике препаратов двух поколений. Прием пищи может влиять на биодоступность препарата и достижение Сmax у большинства АГП I и II поколений (биластин, лоратадин, цетиризин, хифенадин, хлорпирамин), для ряда препаратов II поколения характерны межлекарственные взаимодействия (например, у лоратадина). Далеко не у всех АГП II поколения есть активные метаболиты: лоратадин и эбастин превращаются в карэбастин и дезкарбоэтоксилоратадин, тогда как биластин и цетиризин не обладают активными метаболитами.

Фармакокинетика хифенадина

Основным критерием отнесения антигистаминного препарата к I или II поколению АГП является наличие или отсутствие седативного эффекта. Седативный эффект АГП, как правило, обусловлен способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными Н1-рецепторами в головном мозге. Хифенадин обладает низкой липофильностью, что не позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер. После применения концентрация хифенадина в коже достигает 13,1%, тогда как в головном мозге не достигает 0,05%, что обусловливает отсутствие седативного воздействия [7, 19]. Фармакокинетические данные подтверждаются результатами клинических испытаний. Несмотря на то что хифенадин традиционно относят к препаратам I поколения вследствие времени его создания (1970-е гг.), его седативное действие сопоставимо с плацебо, что было продемонстрировано в исследовании M. Bukovskis et al. (2010), где седативный эффект хифенадина сравнивался с таковым левоцетиризина, клемастина, сехифенадина и дезлоратадина [8]. Примечательно, что седативный эффект хифенадина был такой же как у плацебо, тогда как левоцетиризин, принадлежащий к АГП II поколения, оказывал достоверно более выраженное седативное действие, чем плацебо. Частота развития такого побочного эффекта, как сухость во рту, обусловленная М-холиноблокирующим действием, у хифенадина сопоставима с цетиризином и биластином. Также необходимо подчеркнуть, что для хифенадина нехарактерно кардиотоксическое действие [7].

Хифенадин с высокой скоростью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта: более 45% препарата всасывается за полчаса, а уже через час достигается максимальная концентрация в крови. Препарат метаболизируется в печени, метаболиты выводятся кишечником и почками, неабсорбированная часть препарата также выводится через кишечник [7]. Для АГП важным показателем является процент действующего вещества, связанного с белками. Чем выше значение данного параметра, тем выше способность препарата накапливаться в организме и оказывать пролонгированное действие. У хифенадина доля действующего вещества, связанного с белками, достигает 85%, что сопоставимо с большинством АГП II поколения.

Важнейшим требованием к современным АГП является продолжительность их действия, обусловленная периодом полувыведения препарата. Период полувыведения хифенадина составляет 20 часов, что превышает таковой для эбастина, биластина, цетиризина, относящихся к АГП II поколения. Столь продолжительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность клинического эффекта хифенадина, что было подтверждено в клинических исследованиях. Совет экспертов рассмотрел данные исследования, проведенного в 2021 г., которое показало, что профили концентрации-времени для дозы хифенадина 50 мг следуют экспоненциальному спаду после достижения максимальной концентрации, при этом терминальный период полувыведения достигает 24, 43 часов, а среднее время пребывания в устойчивой концентрации соответствует 23, 81 часам [9]. Таким образом, терапевтический эффект хифенадина сохраняется на протяжении суток при приеме 1 раз в 24 часа. Эксперты также рассмотрели данные по терапевтической эффективности хифенадина при курсовом приеме (М.Д. Машковский и соавт., 1978). Данные наблюдательного исследования свидетельствуют о том, что пациенты получали поддерживающую дозу хифенадина 25–50 мг длительное время в период цветения растений [14].

Хифенадин принадлежит к группе производных хинуклидина. Данная группа препаратов обладает уникальным свойством, не описанным у других АГП. Хифенадин обладает способностью ускорять разрушение гистамина в тканях путем активации фермента диаминоксидазы (гистаминазы) [7]. Данное свойство обеспечивает дополнительную противоаллергическую, противоотечную и противозудную активность, что может объяснять эффективность хифенадина у пациентов, у которых были неэффективны другие АГП [13, 19].

Данные доклинических исследований

В ходе Совета экспертов были проанализированы данные доклинических исследований хифенадина, целью которых стало изучение его свойств и профиля безопасности. В частности, были обсуждены данные экспериментальных исследований, демонстрирующих противогистаминное действие хифенадина на тканях-мишенях аллергической реакции. Так, в концентрациях 10–50 нг/мл хифенадин тормозил, а в более высоких концентрациях блокировал действие гистамина на изолированные отрезки подвздошной кишки морской свинки. Применение хифенадина у морских свинок в дозе 10 мг/кг в 100% случаев предупреждало летальный исход от ингаляционного введения гистамина [13]. На различных экспериментальных моделях неоднократно демонстрировалось отсутствие изменений в поведении лабораторных животных после внутривенного и внутрижелудочного введения хифенадина. Эксперты уделили особое внимание рассмотрению данных о влиянии хифенадина на течение беременности и репродуктивную функцию. Так, на крысах было показано, что применение хифенадина в дозах, превышаютщих терапевтические более чем в 60 раз, не приводило к эмбриотоксическому и тератогенному действиям [13]. Введение хифенадина внутрь крысам в течение 6 месяцев в дозах, в 16–32 раза превышавших терапевтические дозы людей, не изменяло общего состояния, поведения, гематологических и биохимических показателей.

Таргетное действие хифенадина и отсутствие у него большинства характерных для АГП побочных эффектов могут быть отчасти обусловлены невысоким объемом распределения. Данный показатель у хифенадина сравним с фексофенадином и достигает 6,9. Низкий объем распределения свидетельствует о большей доступности поверхностных клеточных рецепторов (Н1-рецепторов, в частности) действующему агенту. При малом объеме распределения препарат преимущественно находится в сосудистом русле. Для АГП локализация в кровотоке является оптимальной – именно здесь находятся основные клетки-мишени (иммунокомпетентные клетки крови и эндотелий сосудов) [20].

По результатам оценки данных о распределении препарата в организме и его профиле безопасности эксперты пришли к выводу, что хифенадин имеет высокий профиль безопасности, сопоставимый с большинством препаратов II поколения. Более того, применение хифенадина позволяет достигать выраженных противоаллергического и антигистаминного эффектов за счет уникальных свойств данного препарата.

Клинические данные по безопасности и эффективности хифенадина

Экспертами были рассмотрены данные ряда крупных клинических исследований, целью которых являлось изучение эффективности и безопасности хифенадина. Число клинических исследований взрослых и детей, посвященных изучению эффективности и безопасности парентеральной и таблетированной форм препарата, составляет 25, из которых 7 – это рандомизированные исследования. Общее число пациентов, включенных в данные исследования, достигает 3220. Хифенадин изучался на крупных гетерогенных выборках, что позволяет судить о его безопасности и эффективности в реальной клинической практике при различных клинических сценариях и наличии коморбидной патологии.

В ходе обсуждения отмечено, что, по данным исследований, наиболее часто применяемые дозировки хифенадина – это 75–100 мг/сут у взрослых, 20 мг/сут у детей 3–7 лет, 25–50 мг/сут у детей 7–18 лет. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. Bukovskis et al. (2010) пациенты случайным образом распределялись в группы приема внутрь левоцетиризина 5 мг, дезлоратадина 5 мг, клемастина 1 мг, хифенадина 50 мг, сехифенадин 50 мг или плацебо. Через 2 часа после приема препарата участникам выполнили гистаминовую кожную пробу и регистрировали кожное кровоснабжение с последующей оценкой седативного действия. Было показано, что влияние хифенадина и сехифенадина на площадь воспаленного участка было сопоставимым с дезлоратадином и клемастином. Хифенадин и сехифенадин не оказывали значимого седативного действия по сравнению с плацебо [8].

Результаты клинического изучения хифенадина показали его высокую терапевтическую эффективность при различных широко распространенных аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, атопический дерматит, хроническая крапивница [10, 11]. Зуд – симптом большинства из перечисленных выше патологий, который существенно снижает качество жизни пациентов. Противозудная активность хифенадина показана во многих исследованиях. Например, в исследовании Е.С. Феденко на когорте пациентов с хронической крапивницей было выявлено достоверное уменьшение выраженности зуда [12]. Эксперты обсудили возможности титрации дозы хифенадина при тяжелом течении аллергических заболеваний. Клинические исследования демонстрируют, что увеличение дозы до 150–200 мг/сут допустимо при тяжелом течении, более того, это не противоречит инструкции к препарату [7, 14].

Хифенадин успешно применяется у детей для терапии таких заболева-ний, как аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит, аллергический конъюнктивит. В исследовании С.И. Ильченко и соавт. (2014) было показано, что включение в режим терапии детей с обострением атопического дерматита хифенадина по сравнению с препаратами сравнения (лоратадин и цетиризин) позволило в существенно более короткие сроки купировать основные патологические симптомы данного заболевания (интенсивность кожного зуда, распространенность и выраженность кожных высыпаний, нарушение сна).

Важным дополнительным свойством хифенадина является его противоаритмическая активность в отношении частой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. По данным двух пострегистрационных исследований показано, что добавление к стандартной антиаритмической терапии хифенадина позволяет достигать эффекта 70% пациентов с экстрасистолией II–IV классов по Lown [15, 16]. При этом переносимость хифенадина у детей выше по сравнению с антиаритмическим препаратом амиодарон.

Эксперты отметили, что хифенадин – единственный неседативный АГП, у которого зарегистрирована парентеральная форма. Применение хифенадина в парентеральной форме обладает рядом преимуществ, в числе которых низкий риск седативного эффекта и угнетения сознания в отличие от инъекционных препаратов I поколения АГП, а также отсутствие гипотензивного эффекта. В ходе дискуссии отмечено, что гипотония или снижение артериального давления могут свидетельствовать о развитии у пациента анафилактического шока, в связи с чем гипотония, вызванная введением АГП, крайне нежелательна, поскольку существенно затрудняет дифференциальную диагностику острых жизнеугрожающих аллергических заболеваний. Хифенадин в инъекционной форме показал эффективность в терапии лекарственно-индуцированных заболеваний кожи, острой крапивницы и ангиоотека [17, 18].

Совет экспертов рекомендует провести регистрационные клинические исследования инъекционной формы препарата хифенадин в возрастной группе детей от 3 до 18 лет в связи с тем, что существует высокая потребность подобной формы АГП, не оказывающего седативного действия, при острых формах аллергических заболеваний и анафилактических реакциях.

Выводы

По результатам прошедшего Совета экспертов были сделаны выводы, основанные на представленных для обсуждения данных клинических исследований, посвященных изучению различных аспектов фармакокинетики, эффективности и безопасности хифенадина.

Деление АГП на препараты I и II поколений достаточно условно. Более корректно разделять АГП на седативные и неседативные. Хифенадин относится к неседативным АГП благодаря тому, что, обладая низкой липофильностью, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проведенные доклинические и клинические исследования показывают, что седативный эффект хифенадина сопоставим с плацебо.

Активация диаминооксидазы (тканевой гистаминазы) является уникальным свойством хифенадина, не описанным у других АГП, что обеспечивает дополнительный противозудный и противоотечный эффекты и обусловливают эффективность хифенадина у пациентов, у которых не эффективны другие АГП.

Хифенадин имеет высокий профиль безопасности: выраженность М-холинолитического побочного эффекта сравнима с другими АГП II поколения. Хифенадин не оказывает тератогенного, эмбриотоксического, кардиотоксического действий.

Хифенадин может быть рекомендован для терапии аллергодерматозов, в т.ч. сопровождающихся кожным зудом (крапивница, атопический дерматит, экзема и др.), а также для лечения аллергического ринита у взрослых. По данным клинических исследований, наиболее часто используемая доза у взрослых составляет 75–100 мг/сут, что соответствует инструкции к препарату.

Хифенадин может быть рекомендован для терапии аллергодерматозов, в т.ч. сопровождающихся кожным зудом (атопический дерматит, крапивница, и др), а также для терапии поллиноза у детей старше 3 лет. По данным клинических исследований, наиболее часто используемая доза у детей 3–7 лет составляет 20 мг/сут, 7–18 лет – 25–50 мг/сут, что соответствует инструкции к препарату.

Рекомендовано дальнейшее изучение препарата, в т.ч. проведение клинических исследований в группе пациентов, требующих длительного приема АГП (6 месяцев и более) и проведение регистрационных клинических исследований инъекционной формы препарата хифенадин в возрастной группе детей от 3 до 18 лет.

Хифенадин – единственный неседативный АГП, у которого зарегистрирована инъекционная форма, которая может быть рекомендована пациентам старше 18 лет в случае тяжелого течения аллергических реакций и необходимости внутримышечного применения антигистаминных препаратов в дозировках, соответствующих инструкции (крапивница, отек Квинке, поллиноз).

Список литературы

1. Liva G.A., Karatzanis A.D., Prokopakis E.P. Review of Rhinitis: Classification, Types, Pathophysiology. J Clin Med. 2021;10(14):3183. Doi: 10.3390/jcm10143183.

2. Thanaviratananich S., Cho S.H., Ghoshal A.G., et al. Burden of respiratory disease in Thailand: Results from the APBORD observational study. Medicine (Baltimore). 2016;95(28):e4090. Doi: 10.1097/MD.0000000000004090.

3. Tiligada E., Ennis M. Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. Br J Pharmacol. 2020;177(3):469–89. Doi: 10.1111/bph.14524.

4. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога. Русский медицинский журнал. 2016;(12):811–6.

5. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A., et al. GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) addresses the allergy and asthma “epidemic”. Allergy. 2009;64:969–77. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008. Allergy. 2008;63(Suppl. 86):8–160.

6. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (по данным официальных ИМП Кестин, ИМП от 02.02.2023, Никсар, ИМП от 29.04.2022, Зодак, таб, ИМП от 30.05.2022).

7. Официальная инструкция к препарату фенкарол. Государственный реестр лекарственных средств (rosminzdrav.ru) (дата обращения 26.04.2023).

8. Bukovskis M., Tirzшte M., Strazda G., et al. H1-antihistamines suppress wheal-and-flare reaction and skin blood perfusion measured быby laser doppler flowmetry: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover design study. Proceed Latvian Acad Sci. 2010;64(5/6):175–81.

9. Clinical study report. Quinta No. 741/19 A Phase I, open-label study in healthy male and female subjects under fed condition to assess the pharmacokinetics of Fenkarol 10 mg and 50 mg tablets after single dose oral administration using a randomised, two-arm, parallel-group design and to investigate the multiple-dose pharmacokinetics of Fenkarol 50 mg administered orally after reaching steady state. Date of the Report: December 22, 2021. EudraCT number: 2019-004032-40.Data on file.

10. Орлов Е.В., Меркулова Т.Б., Коннов П.Е. Клинический опыт применения антигистаминных производных хинуклидина в комплексной терапии зудящих дерматозов. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(6):74–81.

11. Лусс Л.В., Ильина Н.И. Антигистаминные препараты в общеклинической практике: Вопросы и ответы. В помощь практическому врачу. 2017. 184 с.

12. Феденко Е.С. Фенкарол в комплексной терапии атопического дерматита и хронической крапивницы. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003;(6):10–2.

13. Гущин И.С., Каминка М.Э. Фенкарол антигистаминный препарат. Значение в современной клинической практике и рекомендации по применению. М, 2009. 32 с.

14. Машковский М.Д., Мутина Е.С., Каминка М.Э. Фенкарол и его применение в терапии аллергических заболеваний. Клиническая медицина. 1978;58(11):22–7.

15. Makarov L., Balykova L., Soldatova O., et al. The antiarrhythmic properties of quifenadine, H1-histamine receptor blocker in children with premature beats: a randomized controlled pilot trial. Am J Ther. 2010;17(4):396–401. Doi: 10.1097/MJT.0b013e3181a86987.

16. Солдатова О.Н., Балыкова Л.А., Макаров Л.М.и др. Эффективность фенкарола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами при экстрасистолии у детей. Вестник РУДН. Серия Медицина. 2008;(3):46–51.

17. Лукьянов А.М., Музыченко А.П. Эффективность фенкарола в терапии лекарственно-индуцированных реакций на коже. Дерматовенерология. Косметология. 2016;2(2)

18. Отчет о клиническом испытании препарата Фенкарол (хифенадина гидрохлорид) у пациентов с крапивницей (АО «Олайнфарм», Латвия).

19. Каминка М.Э. Экпериментальное и клиническое изучение нового противогистаминного препарата Фенкарол. Новые фармакологическое препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ. Выпуск 9. Под ред. М.Д. Машковского. 1982. С. 135–53.

20. Никифорова Г.Н. и др. Аллергический ринит. Проблемы ведения пациентов. Русский медицинский журнал. 2018;8(I):46–5.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Наталья Михайловна Ненашева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой аллергологии и иммунологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 1444031@gmail.com; Scopus Author ID: 57201763856

ORCID:
Ненашева Н.М. (Nenasheva N.M.), https://orcid.org/0000-0002-3162-2510 
Ильина Н.И. (Ilyina N.I.), https://orcid.org/0000-0002-3556-969X   
Гущин И.С. (Gushchin I.S.), https://orcid.org/0000-0002-4465-6509 
Данилычева И.В. (Danilycheva I.V.), https://orcid.org/0000-0002-8279-2173 
Захарова И.Н. (Zakharova I.N.), https://orcid.org/0000-0003-4200-4598 
Зырянов С.К. (Zyryanov S.K.), https://orcid.org/0000-0002-6348-6867 
Курбачева О.М. (Kurbacheva O.M.), https://orcid.org/0000-0003-3250-0694 
Смолкин Ю.С. (Smolkin Yu.S.), https://orcid.org/0000-0001-7876-6258 
Орлова Е.А. (Orlova E.A.), https://orcid.org/0000-0002-3902-2018 
Сычев Д.А. (Sychev D.A.), https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.