Ишемический инсульт (ИИ) является наиболее распространенной формой острых нарушений мозгового кровообращения, его развитие ассоциировано с высокой летальностью, риском развития повторных сердечно-сосудистых событий, стойкой инвалидизацией. Вследствие широкой распространенности и тяжелых последствий ИИ представляет собой исключительно важную медико-социальную проблему. В Российской Федерации ежегодно регистрируется до полумиллиона первичных случаев инсульта, при этом заболеваемость составляет 3,36 случая на 1000 населения в год, стандартизованная заболеваемость – 2,39 на 1000 населения в год (у мужчин – 3,24 на 1000 населения, у женщин – 2,24 на 1000) [3]. Смертность от ИИ в России достигает 1,23 на 1000 населения, около трети выживших после ИИ остаются тяжелыми инвалидами, нуждаются в посторонней помощи в повседневном быту, а 20% лишены возможности к самообслуживанию и самостоятельному передвижению. Только пятая часть выживших после ИИ пациентов способны вернуться к прежней трудовой деятельности и в состоянии полностью обслуживать себя самостоятельно, при этом частота наступления летального исхода и формирования стойкого неврологического дефицита значительно выше у пациентов с обширной зоной инфаркта, в частности с атеротромботическим и кардиоэмболическим подтипами ИИ.
Наиболее значимыми факторами, обусловливающими инвалидизацию вследствие перенесенного ИИ, являются двигательные нарушения (моно- или гемипарез), а также расстройства высших мозговых функций (афазия, апраксия и пр.) и постинсультная деменция.
Эффективное восстановление нарушенных вследствие ИИ функций возможно при своевременном восстановлении нарушенного кровотока, интенсивном и систематическом проведении реабилитационных мероприятий, адекватном лекарственном обеспечении реабилитационного процесса.
Современные представления о патогенезе острого ИИ
ИИ – гетерогенный по своему патогенезу клинический синдром [9].
К основным причинам его возникновения относятся поражение артерий крупного калибра (атеротромботический подтип ИИ), артерий малого калибра (лакунарный инфаркт), а также кардиогенные эмболии (кардиоэмболический подтип ИИ) [10]. Зачастую сложно или невозможно установить основную причину развития ИИ, т.к. его возникновение обусловлено несколькими факторами; в данной ситуации патогенетический подтип ИИ расценивается как неуточненный. Вместе с тем именно точное установление причины первичного ИИ в значительной степени определяет эффективность мероприятий для предупреждения повторного инсульта. Определение патогенетического подтипа ИИ является надежным и ценным инструментом для проведения адекватной конкретным условиям вторичной профилактики.
Установлено, что необратимое повреждение мозгового вещества наступает уже через 5–6 минут после полной остановки кровотока или его снижения до 10–15 мл/100 г/мин, вследствие чего эта область (т.н. центральная, или ядерная, зона инфаркта) погибает безвозвратно и не может рассматриваться в качестве перспективного объекта для терапевтического воздействия [16]. На периферии этой области на протяжении достаточно длительного периода времени (до 24–48 часов) располагается мозговая ткань с измененным функциональным состоянием, однако сохранившая свои основные структурные характеристики и жизнеспособность – пенумбра (син.: зона ишемической полутени).
К характерным отличиям этой области относятся низкий уровень энергетического и белкового метаболизма и следовательно, крайне низкий уровень генерации электрического сигнала при сохранной структуре клеточных мембран и мембран органелл [13]. Именно эта область может быть перспективной с точки зрения ограничения области поражения и функционального восстановления.
Длительность поддержания структурной целостности и потенциальной возможности восстановления функциональных свойств этой области обусловлена расположением очага ишемии в белом или сером веществе, состоянием кровотока и метаболизма, индивидуальной устойчивостью мозга к ишемии [12]. Возможность восстановления этой ткани в первую очередь определяется остаточным уровнем кровотока, а также скоростью его восстановления вследствие спонтанной или терапевтической реканализации пораженного сосуда. Расширение области инфаркта наблюдается в зонах минимального локального кровотока – менее 45–50% от нормального [17]. Максимально раннее его восстановление (в особенности в первые 3–6 часов от момента развития ишемии, т.н. терапевтическое окно) – наиболее перспективный способ минимизировать последствия перенесенной ишемии, в пределах которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными и безопасными. Эффективность и безопасность терапевтических воздействий, направленных на восстановление локального кровотока, связаны не только с сохранностью нейронов, но и с состоянием клеток глии и эндотелия сосудов, других клеток и тканей.
Полное прекращение или критическое снижение поступления крови к определенной зоне мозга (фокальная ишемия), не позволяющее обеспечить ткань должным количеством кислорода и глюкозы, инициирует сложную последовательность биохимических и патофизиологических изменений – «патобиохимический каскад» [2]. Угнетение аэробного гликолиза ведет к переключению метаболизма глюкозы на анаэробный путь, который характеризуется низкой продукцией энергии и накоплением в ткани молочной кислоты. Следствием служат локальное развитие лактат-ацидоза, внутриклеточное накопление ионов кальция, цитотоксический отек. Вследствие того что основное количество энергии, вырабатываемой тканью головного мозга, тратится на обеспечение работы ионных насосов, их деятельность в условиях ишемии и дефицита энергетических субстратов (в первую очередь глюкозы) грубо нарушается. Вследствие этого в клетки поступает масса ионов натрия и хлора, а вместе с ними – воды, что приводит к развитию цитотоксического отека.
В настоящее время в патогенезе острой фокальной церебральной ишемии важная роль отводится избыточному выбросу в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь глутамата и аспартата (т.н. глутаматная эксайтотоксичность). При развитии острой ишемии их концентрация в синаптическом пространстве в течение долей секунды возрастает в тысячи раз, что оказывает губительное действие на постсинаптический нейрон. Его избыточная стимуляция ведет к формированию патологической активности клетки, нерациональному расходованию энергетических ресурсов, инициации других патобиохимических реакций, в итоге ведущих к гибели клетки. При нарушении кислородного обмена и затруднении утилизации свободных радикалов развиваются оксидантный стресс, местная воспалительная реакция, активируются механизмы протеолиза и пр. [15]. Следствием совокупности указанных событий служит индукция процессов запрограммированной гибели нервных клеток (апоптоза) и дальнейшее расширение зоны повреждения [14]. По механизму апоптоза могут страдать клетки, получившие значительное ишемическое повреждение, жизнеспособность и способность к нормальному функционированию которых представляются сомнительными. В последующем включаются различные механизмы дегенеративного поражения нейронов – демиелинизация, валлеровское перерождение, сокращение дендритного поля, ограничение числа синапсов [2].
Помимо повреждающего воздействия ишемия нервной ткани инициирует ряд компенсаторных механизмов, обеспечивающих стимуляцию репаративного потенциала мозгового вещества. Многие биологически активные вещества, поступающие в ткани вследствие ишемии, способны оказывать стимулирующее действие на восстановительные процессы. Наряду с процессами острого и отсроченного повреждения мозгового вещества включаются механизмы образования нового сосудистого русла, формирования межклеточных связей, синаптогенез. Возможна активация противоположной пораженному полушарию коры, вследствие чего может быть реализована компенсация нарушенных функций, однако эффективность такого механизма была продемонстрирована не во всех экспериментальных исследованиях. В основе указанных механизмов лежит нейропластичность – основа компенсации нарушенных функций [4]. Важно, что эти процессы протекают, по сути дела, в условиях постоянного числа нейронов, т.к. вероятность появления недифференцированных клеток – предшественников нейронов в области ишемии зрелого мозга человека невелика, в связи с чем реализация собственных ресурсов мозгового вещества, их адекватная стимуляция представляются перспективным направлением. Немедикаментозная стимуляция восстановительных процессов, а также их активация с помощью лекарственных препаратов могут способствовать более полному восстановлению нарушенных функций.
Базовые принципы лечения больного ИИ
Результаты лечения пациента с ИИ зависит от правильной организации терапевтического процесса, основными принципами которого являются максимально быстрое начало лечения, направленного на восстановление кровотока в пораженной области мозга и защиту его от гипоксии и ишемии. Важно, что пациент с острым нарушением мозгового кровообращения должен быть госпитализирован в специализированный стационар, располагающий возможностями оказания реанимационной помощи, проведения адекватного состоянию больного лечения и обеспечения систематизированного последовательного реабилитационного процесса. Его полноценное функционирование возможно при наличии аппаратуры для оценки состояния мозгового кровотока, функционального состояния мозга, состояния сердечно-сосудистой системы. Отделение должно быть укомплектовано специалистами различного профиля (невролог, реаниматолог, кардиолог, терапевт, нейрохирург, сосудистый хирург).
Важнейшие направления лечения больного острым ИИ включают комплекс мероприятий, направленных на поддержание жизненно важных функций: коррекцию сердечно-сосудистой деятельности, уровня артериального давления, кислотно-ocновного и осмолярного гомеостаза, водно-электролитного баланса; профилактику и лечение внутричерепной гипертензии и других осложнений ИИ; предупреждение соматических осложнений; проведение ранних реабилитационных мероприятий.
Специфическим эффективным методом восстановления нарушенного кровотока является тромболитическая терапия. Максимальная эффективность и безопасность реперфузии сохраняются в пределах 3–6 часов от момента развития ишемии, тогда как проведение ее в более поздние сроки ассоциировано с высоким риском развития гиперперфузии, отека ткани и возникновением геморрагических осложнений. Реперфузионная терапия эффективна при тромбозе артерий среднего и крупного калибров [11]. При ранней реканализации окклюзированного сосуда в 75% случаев наступает значительное улучшение состояния больного в течение первых суток, при частичном восстановлении кровотока улучшение наступает у половины больных, в отсутствие ранней реканализации пораженного сосуда значимого клинического улучшения в течение первых 24 часов не происходит [18].
Раннее применение антиагрегантов снижает риск повторных ИИ, не влияя на частоту летальных исходов. Одним из наиболее широко применяемых антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота (АСК). Наиболее высокая эффективность антиагрегантной терапии отмечена у пациентов с атеротромботическим подтипом ИИ, относительно меньшая – при лакунарном и кардиоэмболическом ИИ. Раннее применение АСК ассоциировано с повышенным риском геморрагических и гастроинтестинальных осложнений, однако потенциальная эффективность применения антиагрегантов у больных острым ИИ, обусловленная снижением риска повторного ИИ, превышает вероятность развития потенциальных осложнений. Для снижения риска развития ульцерогенного эффекта целесообразно одновременное применение гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы. Пациенты, перенесшие ИИ, нуждаются в пожизненном приеме антиагрегантов.
Исключительно привлекательным и перспективным направлением лечения пациента с острым ИИ является проведение нейропротективной и нейротрофической терапии. В соответствии с современными представлениями задачей нейропротекции в условиях острой ишемии (или другого острого повреждения центральной нервной системы) является повышение устойчивости клеток головного мозга к острой ишемии и гипоксии, вторичным повреждающим факторам, которые образуются в зоне повреждения, возможным токсическим влияниям. В зависимости от патофизиологических точек приложения выделяют первичную и вторичную нейропротекцию.
Первичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов некротической смерти клеток и, чтобы быть эффективной, должна быть начата с первых минут развития ишемии. К вероятным точкам ее приложения относятся стабилизация клеточных мембран, восстановление работы ионных насосов с целью предупреждения цитотоксического отека, подавление избыточного образования свободных радикалов. В определенной степени в качестве нейротективного воздействия можно рассматривать восполнение дефицита энергетических субстратов или включение тех метаболических путей, которые в качестве источника энергии используют не глюкозу, а другие вещества. Возможности первичной нейропротекции ограничены исключительно быстрым формированием зоны инфаркта, в связи с чем интерес вызывает вторичная нейропротекция, направленная на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии (блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, торможение апоптоза), и начинается спустя 3–6 часов после развития ИИ. Объектом воздействия вторичной нейропротекции служит исключительно сохранная живая ткань головного мозга, расположенная в области пенумбры.
Результаты экспериментальных исследований, а также ряд клинических наблюдений дают основание полагать, что ранняя нейропротекция может способствовать уменьшению размеров зоны инфаркта, продлить период «терапевтического окна», расширив возможности применения методов восстановления кровотока, осуществлять защиту от реперфузионного повреждения. Клинически это может проявляться увеличением доли транзиторных ишемических атак и ИИ с обратимым неврологическим дефицитом при уменьшении количества тяжелых инсультов.
Нейротрофическая терапия направлена на стимуляцию собственных репаративных процессов в головном мозге, индукцию образования эндогенных нейротрофических факторов или возмещение их дефицита вследствие ишемии и гипоксии. Итогом таких воздействий может служить достижение достаточного уровня компенсации имеющегося неврологического дефицита. Важным ограничением применения нейропротекторов и нейротрофических препаратов является сложность или невозможность их доставки в область ишемии вследствие прекращения или резкого снижения кровотока. Вследствие этого достижение их эффективной концентрации в зоне ишемии не всегда возможно. Для преодоления этой проблемы предпринимались попытки использования вазодилататоров, гемодилюции, некоторых других направлений терапии, которые не всегда демонстрировали значимый терапевтический эффект. Отличительной особенностью нейротрофических препаратов в этой ситуации служит возможность реализации их эффектов за счет воздействия на отдалении – стимуляция синтеза собственных нейротрофинов в теле нейрона способна удовлетворить потребность в них всей клетки в целом. Перемещаясь по сохранным аксонам, лежащим в зоне пенумбры, нейротрофические факторы могут предупреждать формирование валлеровской дегенерации, а также оказывать воздействие на расположенные вблизи другие нейроны, подвергающиеся воздействию ишемии и гипоксии.
Эффективным представителем лекарственных средств, обладающих доказанным нейропротективным и нейротрофическим действиями, применение которого продемонстрировало свою эффективность в условиях как in vitro, так и in vivo, является Целлекс. Препарат представляет собой тканеспецифичный белково-пептидный комплекс, который получают из фетальной ткани сельскохозяйственных животных (свиней). В состав Целлекса входит ряд сигнальных белков и пептидов, включая факторы роста и дифференцировки нервных клеток. Основные клинические эффекты препарата обусловлены существенным уменьшением или полным устранением последствий перенесенного повреждения мозгового вещества, обусловленного, в частности, его ишемией – нормализацией белкового синтеза, восстановлением баланса нейротрансмиттеров, активацией процессов регенерации нервной ткани. В экспериментальных условиях было показано, что нейропротективные и нейротрофические функции Целлекса связаны с активацией процессов синаптогенеза сохранных нейронов, восстановления сигналов аутофагии, нормализации тканевой иммунорегуляции, угнетения иммуногенной цитотоксичности активированных макрофагов [7].
Целлекс оказывает первичное нейропротективное действие, стимулирует процессы регенерации и репарации. Так, в эксперименте, проведенном на крысах с двусторонней временной перевязкой общих сонных артерий (модель неполной глобальной ишемии головного мозга), препарат продемонстрировал способность повышать выживаемость животных в раннем послеоперационном периоде, уменьшать область инфаркта мозга, а также улучшать функциональный исход его поражения.
Нейротрофические свойства Целлекса обусловлены тем, что препарат является мощным индуктором процессов нейропластичности в поврежденной, но сохранившей свою жизнеспособность мозговой ткани. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали его способность уменьшать выраженность повреждения клеток в зоне пенумбры, ограничивая зону инфаркта [8].
Как свидетельствуют результаты другого экспериментального исследования, проведенного на крысах с моделью двустороннего фокального инфаркта префронтальной коры больших полушарий, введение Целлекса приводило к уменьшению зоны инфаркта, что проявлялось значительным улучшением функционального состояния животных [7]. Примечательно, что положительный эффект в результате применения Целлекса наблюдался как при его применении до формирования инфаркта, так и после развития необратимой ишемии головного мозга. Более выраженный эффект оказывало введение препарата не до развития экспериментальной ишемии, а после завершившегося тромбоза. Вероятно, в основе выявленных эффектов препарата лежит способность Целлекса оказывать прямые нейрорепаративное и нейротрофическое действия за счет влияния на сохранные в зоне пенумбры нейроны, снижать активацию провоспалительных реакций, вызванных ишемией, стимулировать синтез нейротрофинов и предотвращать гибель нейронов после фокального коркового инфаркта. Предполагаемый механизм действия препарата расширяет возможности для его терапевтического применения – время его назначения больному ИИ не ограничивается первыми часами или минутами с момента развития заболевания, что далеко не всегда возможно выполнить в условиях клинической практики, а пролонгируется на значительно бóльшие периоды времени.
Важно отметить, что разработчикам Целлекса удалось решить сложную проблему, создав препарат, включающий белки и полипептиды массой от 5 до 200 кДа, стабилизированные во взвеси, не выпадающие в осадок и сохраняющие при этом свои функциональные способности. Значительное удобство как для пациента, так и для медицинского персонала представляет возможность подкожного введения препарата.
Результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавшие значительную эффективность препарата на моделях острой церебральной ишемии, стали основанием проведения клинических исследований препарата. Проведенные в последующем клинические исследования продемонстрировали эффективность Целлекса для пациентов с острым инсультом. Было установлено, что введение препарата в остром периоде ИИ сопровождалось выраженным уменьшением двигательных нарушений, достоверно лучшим восстановлением моторных и когнитивных функций [6]. Раннее его применение приводило к более полному восстановлению речевых функций, причем достоверное улучшение имело место у пациентов как с моторной, так и с сенсорной афазией [5]. Улучшение со стороны высших мозговых функций обеспечивало более высокий уровень социальной адаптации пациентов, перенесших ИИ. Предварительные исследования продемонстрировали хорошую переносимость препарата, хорошую сочетаемость с другими лекарственными препаратами.
Значительный интерес представляют результаты исследования, посвященного изучению влияния Целлекса на динамику речевых нарушений в остром периоде ИИ [1]. Результаты исследования продемонстрировали, что восстановление как экспрессивной, так и импрессивной речи носило достоверно более быстрый характер у пациентов, получавших Целлекс, по сравнению с пациентами, не получавшими его. У пациентов, получавших Целлекс, достоверно реже наблюдались выраженные явления мутизма, а их регресс наступал значительно раньше, чем в группе больных, не получавших препарат. В итоге проведенного исследования авторы сделали обоснованный вывод, согласно которому существенное улучшение речевых функций у пациентов с острым ИИ, получавших Целлекс, обеспечивало им значительно более полную социальную адаптацию после выписки из стационара.
С целью подтверждения результатов серий клинических наблюдений, показавших преимущества применения Целлекса больными ИИ, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование эффективности препарата Целлекс в лечении пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу (протокол TSEL-IV-2013). Целью работы стала оценка эффективности применения препарата Целлекс больными в остром периоде ИИ и изучение его влияния на динамику восстановления нарушенных функций по сравнению с плацебо на фоне стандартной терапии. Кроме того, задачей исследования стала оценка переносимости препарата в условиях клинического применения. Основную группу составили 240 пациентов с острым ИИ, верифицированным результатами нейровизуализационного исследования (136 мужчин и 104 женщины в возрасте 62,6±9,9 года). Начиная с первых суток ИИ больные получали по 1 мл (0,1 мг) Целлекса подкожно на протяжении 10 суток. Обследование включило комплекс формализованных тестов для оценки двигательных и сенсорных функций, речи, когнитивного статуса пациентов. Контрольную группу составили 240 больных острым ИИ, сопоставимых по возрасту, половому составу, исходной тяжести состояния. Все больные получали стандартизованную базисную терапию, включившую антиагреганты, антигипертензивные препараты, коронаролитики, препараты для улучшения состояния мозгового кровообращения. Кроме того, все больные получали немедикаментозное лечение, включая лечебную гимнастику, массаж, логопедические занятия. Исключался одновременный наряду с Целлексом прием препаратов нейротрофического и нейропротективного действий.
При оценке состояния наблюдавшихся больных по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale) оказалось, что к 21-м суткам имело значительное улучшение в виде уменьшения средних значений как в основной, так и в контрольной группах (3,02±0,21 и 3,72±0,23 балла соответственно), отличия носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Более выраженная положительная динамика имела место в основной группе, различия на 21-е сутки носили достоверный характер и составили порядка 10,6%. При анализе динамики выраженности неврологического дефицита в зависимости от сроков начала лечения оказалось, что раннее начало введения Целлекса (в первые 12 часов от дебюта ИИ) сопровождалось трехкратным уменьшением значений по HINSS, при этом значения на 21-е сутки составили 3,03±0,31 и 4,51±0,42 балла соответственно (p<0,001), т.е. раннее начало лечения было ассоциировано со значительно более высокой эффективностью терапии (28%) по сравнению с контролем. Выраженность эффекта существенно не зависела от локализации очага поражения в каротидных или вертебрально-базилярной системах.
Сходная ситуация наблюдалась и при сравнении эффективности лечения в зависимости от исходной тяжести больных. Для пациентов с тяжелым ИИ (исходные значения по NIHSS – 18,35±2,54 балла) применение Целлекса сопровождалось более выраженной положительной динамикой по сравнению с контролем (7,81±2,23 и 12,47±2,49 балла соответственно; p<0,001), т.е. различия между группами к окончанию периода исследования превышали 35%. Наиболее выраженный положительный эффект наблюдался в отношении двигательных и речевых нарушений, относительно умеренный – в отношении сенсорных расстройств.
Выраженная положительная динамика в результате применения Целлекса была зарегистрирована и в отношении когнитивных функций. При оценке состояния пациентов без речевых нарушений по набору тестов «информация–концентрация внимания–память» оказалось, что улучшение на 21-е сутки по сравнению с исходным уровнем в основной группе составило 24,6%, в контрольной – только 14,8% (p<0,01). Еще более выраженная динамика была зарегистрирована при тестировании больных по Монреальской шкале когнитивных функций (МоСа – The Montreal Cognitive Assessment). При обследовании на 21-е сутки значения в основной и контрольной группах составили 26,99±1,3 и 25,69±0,51 балла (p<0,05). Эти результаты были подтверждены обследованием по Краткой шкале оценки психических функций (MMSE – Mini Mental State Examination). На 21-е сутки значения тестирования составили 26,38±0,81 и 28,01±0,49 балла (p<0,01).
При раздельной оценке влияния применения Целлекса на различные когнитивные функции не было выявлено существенных различий в отношении состояния памяти, пространственного гнозиса, праксиса. Также не было отмечено различий в эффективности терапии в зависимости от локализации очага ИИ – положительный эффект имел место у пациентов как с каротидными, так и с вертебрально-базилярными ИИ.
При применении Целлекса значимых побочных эффектов отмечено не было. Препарат хорошо переносился, отсутствовали как локальные, так и генерализованные существенные побочные эффекты. У отдельных пациентов имела место локальная гиперемия в области введения препарата, которая не потребовала прекращения лечения или изменения его режима. Целлекс не следует применять пациентам с эпилепсией, маниакальным психозом, продуктивным бредом, делирием.
Таким образом, результаты серии клинических наблюдений, а также законченного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения Целлекса больными острым ИИ продемонстрировали его эффективность, которая заключалась в более полном восстановлении неврологических функций, нарушенных вследствие ИИ. Более выраженный эффект имел место при раннем применении препарата и у больных с исходно более выраженной тяжестью заболеваний. Подтверждены хорошая переносимость препарата, отсутствие на фоне его применения значимых побочных эффектов. Целлекс может применяться пациентами с острым ИИ начиная с первых часов заболевания наряду с другими лекарственными препаратами и немедикаментозным лечением.
С учетом данных о том, что на фоне применения Целлекса имела место выраженная положительная динамика со стороны когнитивных функций, несомненный интерес представляет изучение возможности его применения пациентами с различными формами деменции. Другим возможным направлением изучения клинической эффективности Целлекса является оценка эффективности его применения пациентами с травматическим поражением головного мозга, сопровождающимся моторными и когнитивными нарушениями. Результаты последующих исследований позволят более точно определить спектр заболеваний центральной нервной системы, при лечении которых препарат окажется эффективным, уточнить оптимальные дозировки и кратность повторных курсов введения препарата, установить комбинации лекарственных препаратов, оказывающих максимально выраженный положительный эффект.
