Седьмого августа 2013 г. Консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) единогласно проголосовала за регистрацию риоцигуата в качестве препарата лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии (ЛГ) – легочной артериальной (ЛАГ) и хронической посттромбоэмболической (ХТЭЛГ) [1]. Окончательное решение о регистрации препарата ожидается в октябре 2013 г. В случае если оно будет положительным, препарат выйдет на фармацевтический рынок под торговым названием «Адемпас» (Bayer Healthcare) и станет первой лекарственной опцией, одобренной для лечения ХТЭЛГ. Заявка на регистрацию препарата также находится на рассмотрении EMA (European Medicines Agency) [2].
Механизм действия и фармакологические свойства риоцигуата
Риоцигуат является первым представителем нового класса лекарственных средств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [3]. Его механизм действия направлен на одну из трех основных терапевтических мишеней при легочной гипертензии – повышение сосудорасширяющих эффектов эндогенного оксида азота (NO), синтезирующегося эндотелием легочных сосудов и являющегося мощным вазодилататором с селективным действием на сосуды малого круга кровообращения.
Оксид азота расширяет легочные сосуды, действуя на растворимую (цитозольную) гуанилатциклазу – гемсодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц, при связывании которого с NO образуется циклический гуаназиномонофосфат (цГМФ). Последний активирует зависимую от цГМФ протеинкиназу, регулирующую концентрацию ионов кальция в цитозоле. В результате изменяется сократимость актин-миозинового комплекса и развивается вазодилатация [4]. Помимо угнетения вазоконстрикции накопление цГМФ способствует ингибированию воспаления и тромбообразования [5].
Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к низким концентрациям эндогенного NO, часто наблюдающимся при ЛГ, путем стабилизации связи между этим ферментом и NO, а также оказывает не зависимое от NO стимулирующее действие на растворимую гуанилатциклазу [3, 6, 7]. In vitro дозозависимая активность цГМФ под влиянием риоцигуата в концентрациях от 0,1 до 100 ммоль повышалась в 73 раза, при одновременном применении с донатором NO (диэтиламином/NO) – в 112 [7].
Риоцигуат обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При однократном приеме внутрь в дозах 1,0 или 2,5 мг он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создавая максимальные концентрации в плазме крови через 0,25–1,50 часа [8, 9]. Фармакокинетика препарата носит дозозависимый характер. Концентрации в плазме крови подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям, что предполагает необходимость титрации доз каждому пациенту. Период полувыведения после однократного приема составляет 10–12 часов [8].
Результаты клинических исследований по изучению эффективности и безопасности риоцигуата
В плацебо-контролируемом исследовании I фазы клинических испытаний риоцигуата отмечена его переносимость здоровыми добровольцами мужского пола (n = 58) при приеме в дозах от 1 до 5 мг [9]. Не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Среднее и диастолическое артериальное давление (АД) достоверно снижалось при применении обеих доз, систолическое АД не изменялось.
Сходные результаты по переносимости и безопасности были получены и в исследовании II фазы с участием 19 пациентов с ЛГ (ЛАГ, ХТЭЛГ и ЛГ, ассоциированная с интерстициальными заболеваниями легких) [8]. В этом исследовании все пациенты получали 10-минутную ингаляцию NO, а после возвращения гемодинамических параметров к исходному уровню – риоцигуат внутрь в виде раствора (0,5 мг/мл). Исследование состояло из двух частей. В первой части (II A), целью которой являлось определение дозы препарата, оказывающей максимальный клинический эффект без ухудшения переносимости и безопасности, участвовали 4 больных, троекратно получавших риоцигуат в увеличивающихся дозах с интервалом в 1 час. Титрация дозы прекращалась в случае, если среднее АД снижалось до < 60 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений превышала 140 ударов в минуту. В итоге двое участников получили суммарную дозу 2,5 мг (0,5 + 1,0 + 1,0 мг), двое – 5 мг (1 + 2 + 2 мг). Во второй части исследования (II B) 15 пациентов принимали препарат в однократной дозе – 5 в дозе 1 и 10 – 2,5 мг. В анализ эффективности и безопасности были включены все 19 участников.
Риоцигуат в дозах 2,5 и 5,0 мг приводил к достоверному улучшению гемодинамических параметров и сердечного индекса, по силе и продолжительности действия превосходя ингаляционный NО, который проявлял небольшой статистически недостоверный эффект, что совпадает с результатами других исследований, показавших, что значительная часть пациентов с ЛГ не отвечают на терапию этим препаратом [10]. Несмотря на выраженную вазодилатацию в малом круге кровообращения, риоцигуат не вызывал ухудшения газообмена. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности.
У 4 из 19 пациентов было зарегистрировано всего 6 легких нежелательных явлений, саморазрешившихся после завершения исследования. Поскольку у одного из участников первой части исследования, получившего суммарную дозу 5,0 мг, развилась бессимптомная гипотония, в последующих исследованиях препарат применяли в максимальной дозе 2,5 мг.
Эффективность и безопасность риоцигуата для больных ЛАГ и ХТЭЛГ подтвердились и в многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы с участием 75 взрослых пациентов (42 – с ХТЭЛГ и 33 – с ЛАГ, все – II или III функциональных классов [ФК] по классификации Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ), получавших препарат в течение 12 недель в начальной дозе 1 мг 3 раза в сутки с последующей титрацией каждые 2 недели до 2,5 мг 3 раза в сутки [11]. Риоцигуат приводил к клинически значимому улучшению по тесту 6-минутной ходьбы уже через 2 недели применения, достоверному улучшению гемодинамических и эхокардиографических показателей, одышки по шкале диспноэ Борга, ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также уровня N-термального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). При этом аналогичное улучшение наблюдалось среди пациентов, как ранее не получавших лечения, так и получавших антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан. Нежелательные явления явились причиной выбывания из исследования трех участников, но только одно серьезное нежелательное явление было признано связанным с применением препарата. Это был случай развития отека легких, который оценили как проявление скрытой легочной вено-окклюзионной болезни. Отклонений в лабораторных показателях не наблюдалось.
Благоприятные результаты исследований II фазы явились основанием к проведению многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований III фазы CHEST I (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) и PATENT I (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial ).
В первом (n = 261) изучалась эффективность и безопасность риоцигуата для пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или рецидивом ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии [12], во втором (n = 443) – для пациентов с симптоматической ЛАГ [13]. В обоих исследованиях риоцигуат применяли в индивидуально подобранных дозах. Максимальная доза составила 2,5 мг 3 раза в сутки, в исследовании PATENT I также была выделена подгруппа пациентов с максимальной дозой 1,5 мг 3 раза в сутки. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение дистанции при тесте 6-минутной ходьбы (в исследовании CHEST I – к концу 16-й недели, в исследовании PATENT I – к концу 12-й), вторичными конечными точками – изменения легочного сосудистого сопротивления, уровня NT-proBNP, ФК по классификации ВОЗ, времени до клинического ухудшения; выраженность одышки по шкале диспноэ Борга, параметров качества жизни и безопасность.
В исследовании CHEST I к концу 16-й недели удлинение дистанции, преодолеваемой в течение 6 минут, в группе риоцигуата составило 39 м по сравнению с укорочением этой дистанции в группе плацебо на 6 м (p < 0,001) [12]. Под влиянием препарата также отмечалось достоверное снижение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), улучшение уровня NT-proBNP (p < 0,001) и ФК ЛГ (p = 0,003). Номинальное улучшение параметров качества жизни в основной группе по сравнению с контролем наблюдалось только по одному (Европейский самоопросник качества жизни – EQ-5D) из двух использованных в исследовании опросников. Разница в выраженности одышки не достигала статистической значимости. Частота событий, свидетельствовавших о клиническом ухудшении, в группах риоцигуата и плацебо также достоверно не различалась (2 против 6 %, p = 0,17). Наиболее частыми нежелательными явлениями были правожелудочковая недостаточность (по 3 % в каждой группе) и синкопе (2 % в основной и 3 % в группе плацебо). Среди несерьезных нежелательных явлений, которые имели причинно-следственную связь с препаратом, преобладали головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, головокружение и периферические отеки.
В исследовании PATENT I статистическому анализу подвергались только группы пациентов, получавших препарат в максимальной дозе 2,5 мг (n = 254), и плацебо (n = 126) [13]. Между этими группами были достигнуты достоверные различия по тестам 6-минутной ходьбы (удлинение на 30 м в группе риоцигуата против укорочения на 6 м в группе плацебо, p < 0,001), а также по таким вторичным конечным точкам, как улучшение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), уровень NT-proBNP (p < 0,001), ФК ЛГ (p = 0,003), время до клинического ухудшения (p = 0,005) и оценка по шкале диспноэ Борга (p = 0,002). Среди пациентов, получавших риоцигуат, отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни. Благоприятные эффекты препарата наблюдались как при монотерапии риоцигуатом, так и у пациентов, одновременно получавших антагонисты эндотелиновых рецепторов или простаноиды.
Наиболее частым серьезным нежелательным явлением в исследовании было синкопе (1 % в основной группе и 4 % – в группе плацебо). Среди несерьезных побочных эффектов наиболее часто встречались головная боль (27 % в основной группе и 20 % в группе плацебо), диспепсия (19 и 8 % соответственно), периферические отеки (17 и 11 % соответственно), тошнота (16 и 13 % соответственно), головокружение (16 и 12 % соответственно), диарея (14 и 10 % соответственно), ринофарингит (10 и 11% соответственно), одышка (6 и 11 % соответственно), кашель (5 и 10 % соответственно) и рвота (10 и 9 % соответственно) [14].
Таким образом, риоцигуат приводил к существенному улучшению толерантности к физической нагрузке и гемодинамических параметров пациентов с ЛГ и ХТЭЛГ, отличался хорошей переносимостью. Результаты исследований CHEST I и PATENT I послужили основанием к подаче заявки на регистрацию препарата в американские и европейские регуляторные органы.
Продолжением этих исследований стали открытые исследования CHEST-2 и PATENT-2, направленные на изучение эффективности и безопасности риоцигуата в отдаленном периоде. Уже объявлены достаточно воодушевляющие результаты промежуточного анализа обоих исследований, в которые включили примерно 90 % участников соответствующих первых исследований [14–16]. В частности, в течение 1 года живыми остаются 97 % участников CHEST-2 и 96 % участников PATENT-2, при этом без ухудшения клинического состояния – 87 и 86 % пациентов соответственно. На больных ЛАГ и ХТЭЛГ сохраняется благоприятное влияние риоцигуата на толерантность к физической нагрузке и ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также хорошая переносимость препарата. Наиболее частые нежелательные явления включают головокружение (по 8 % в обоих исследованиях), диспепсию (по 7 %), гипотензию (6 % в CHEST-2 и 5 % в PATENT-2) и головную боль (8 % только в PATENT-2). Серьезные нежелательные явления отмечены у 140 (39 %) участников CHEST-2, из которых только 17 (5 %) были исследователями признаны связанными с применением препарата. В исследовании PATENT-2 соответствующие показатели составили 59 (30 %) и 8 (4 %). Несмотря на благоприятные результаты промежуточных анализов, исследователи считают, что к их интерпретации следует относиться с осторожностью и для окончательной оценки необходимо дождаться завершения исследований.
Потенциальное место риоцигуата в терапии легочной гипертензии
В случае одобрения регуляторными органами риоцигуат станет первым лекарственным препаратом, рекомендованным пациентам с неоперабельной или резидуальной формой ХТЭЛГ, для которой до сих пор не существует официально разрешенной фармакотерапии. Единственным препаратом, который изучался по данному показанию в рандомизированном контролируемом исследовании (BENEFIT), был бозентан, который значительно (на 24,1 %) снижал легочное сосудистое сопротивление, но не улучшал показатель 6-минутной ходьбы [17]. Риоцигуат в отличие от бозентана улучшал не только гемодинамические показатели, но и толерантность к нагрузке, причем его влияние на сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения было более выраженным.
Эксперты не рекомендуют применять риоцигуат пациентам с операбельной формой ХТЭЛГ, поскольку в отличие от эндартерэктомии он не может приводить к излечению, однако указывают, что хирургическое лечение недоступно значительной части пациентов, т. к. в связи с техническими сложностями выполняется только в специализированных центрах [5]. Кроме того, лишь примерно для 63 % больных ХТЭЛГ заболевание является операбельным [18], а для 5–35 % хирургическое лечение оказывается неэффективным или развивается рецидив [19–22]. Таким образом, риоцигуат может приносить пользу значительной части больных ХТЭЛГ.
Еще одной областью применения риоцигуата при ХТЭЛГ может быть его использование в предоперационном периоде с целью улучшения гемодинамики и физического состояния пациентов, поскольку высокое легочное сосудистое сопротивление значительно повышает риск смерти во время хирургического вмешательства [23]. Эффективность риоцигуата для этой категории пациентов предстоит доказать в последующих клинических исследованиях [24].
Высказывается мнение, будто риоцигуат может вытеснить препараты некоторых других классов и в терапии ЛАГ [25]. Это связано прежде всего с механизмом его действия, а именно способностью стимулировать растворимую гуанилатциклазу вне зависимости от NO, хорошей переносимостью и благоприятными фармакокинетическими свойствами.
В настоящее время для лечения ЛАГ одобрено лишь 2 класса пероральных препаратов – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) и антагонисты рецепторов эндотелина, однако препараты обоих этих классов имеют существенные недостатки, а смертность больных ЛГ в течение года, несмотря на их применение, остается на уровне 15 % [26].
Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) до создания стимуляторов растворимой гуанилатциклазы были единственным препаратом, усиливающим метаболический путь NO-растворимой гуанилатциклазы цГМФ и снижающим деградацию цГМФ [5]. Однако их эффективность зависит от наличия эндогенного NO, биодоступность которого при ЛГ снижена [27, 28]. Зависимость от эндогенного NO ограничивает и применение нитратов при ЛГ [29]. В то же время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы сохраняют свою активность в условиях дефицита NO, в т. ч. при длительном применении [30]. Применение антагонистов рецепторов эндотелина (бозентан, амбрисентан) ограничивает повышенный риск гепатотоксичности [31, 32]. В исследованиях риоцигуата гепатотоксических реакций зарегистрировано не было, он также не влиял на лабораторные показатели, за исключением одного случая небольшого повышения уровня глутамат дегидрогеназы у пациента, ранее получавшего антагонисты рецепторов эндотелина, у которого в анамнезе наблюдалось периодическое повышение уровня печеночных ферментов [8].
В настоящее время проходят клинические испытания риоцигуата пациенты с другими формами ЛГ [33, 34], результаты которых могут расширить показания к его применению.
Однако, по мнению экспертов, к оценке потенциального места риоцигуата в терапии ЛГ пока следует относиться осторожно. Прежде всего это связано с отсутствием данных о его влиянии на функцию правого желудочка [5], которая является определяющим прогностическим фактором при ЛГ [35]. Кроме того, в исследовании PATENT-1 эффект препарата был умеренным. Функциональное улучшение к концу 12-й недели было достигнуто лишь 21 % пациентов по сравнению с 14 % в группе плацебо. Увеличение дистанции при 6-минутной ходьбе, вызываемое риоцигуатом, было сопоставимым с таковым в клинических исследованиях тадалафила и бозентана, но значительно уступало силденафилу [5]. Кроме того, экспертов настораживает большая вовлеченность производителя в статистическую обработку результатов исследований и написание отчета [5].
По мнению автора редакционной статьи в авторитетном журнале The New England Journal of Medicine, результаты клинических исследований риоцигуата можно, с одной стороны, рассматривать как «полупустой стакан» в связи с умеренным улучшением толерантности к нагрузке, с другой – как «полуполный стакан», т. к. препарат представляется безопасным дополнением к фармакотерапии ЛАГ и потенциально первым эффективным лекарственным средством для лечения неоперабельной ХТЭЛГ [5].
