Боль, воспаление и лихорадка – наиболее мучительные проявления основных болезней, они сопровождают травмы, ранения, острые и хронические инфекционные процессы, а также аутоиммунные и онкологические заболевания. Именно поэтому с незапамятных времен наиболее востребованными считаются обезболивающие и противовоспалительные средства. В 1897 г. был осуществлен промышленный синтез аспирина – «чудо лекарства», пережившего все потрясения XX в. и оставшегося одним из наиболее популярных и востребованных средств среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), используемых и по настоящее время [1, 2].
Начиная с 1894 г. врачи знакомились не только с достоинствами, но и с недостатками НПВП. В British Medical Journal было опубликовано масштабное исследование, представляющее собой анализ спонтанных сообщений (всего 217) о побочных эффектах, возникающих на фоне приема жаропонижающих препаратов. Тем не менее в настоящее время препараты этого класса остаются чрезвычайно востребованными в лечении боли и воспаления, а также в антиагрегантной терапии.
Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире их принимают около 30 млн человек. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП; 10–20 % лиц старше 65 лет принимают или принимали НПВП. Самостоятельный прием НПВП в 7 раз превышает рекомендуемый врачом. В соответствии с ежегодными отчетами Gruppo di lavoro OsMed процентное отношение частных расходов на НПВП составило 15 % в 2001 г., а к 2008-му оно увеличилось в 3,6 раза и составило 54 %. Предполагаемый прием НПВП будет только увеличиваться, что связано с ростом числа безрецептурных препаратов, старением популяции, ростом частоты назначения аспирина в качестве антиагреганта [3, 4].
Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), протекающее либо в виде диспепсии, снижающей качество жизни, или же в виде индуцированной НПВП-гастропатии, осложнением которой могут быть такие жизнеугрожающие состояния, как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы, которые не только снижают качество жизни, но и укорачивают ее.
Механизм действия НПВП
В настоящее время известно более 35 наименований различных НПВП. Некоторые отличия в химической структуре НПВП не влияют на основной механизм их действия. Анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП обусловлены неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа активирует синтез простагландинов, основными физиологическими эффектами которых являются стимуляция секреции защитных гидрокарбонатов и слизи, активация пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации и усиление местного кровотока в слизистой оболочке. Этот фермент имеет несколько изомеров, наибольшее значение принадлежит ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 – фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса, он способствует образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. Циклооксигеназа-2 – фермент, связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, он влияет на активацию воспалительного процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты способны одновременно подавлять активность обоих ферментов: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2. Если подавление активности ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в различных тканях, вызванного продукцией простагландинов как медиаторов воспаления, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности слизистой оболочки желудка [4–6].
НПВП-гастропатия
Впервые о патологическом воздействии НПВП на слизистую желудка было написано в Реальной энциклопедии медицинских наук в 1896 г., где имеется описание гастродуоденальных побочных эффектов салициловой кислоты: гастралгии и диспепсических явлений. Их появление связывалось в большей степени с местным раздражающим эффектом салицилатов, однако «…по мнению некоторых авторов, изменения в желудке могут представлять картину более глубоких анатомических изменений». Было указано, что прием салицилатов может приводить к развитию желудочного кровотечения [2].
На сегодняшний день установлено, что повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано не столько прямым токсическим воздействием, сколько в большей степени снижением синтеза простагландинов, служащих ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения за счет ингибирования ЦОГ-1 [6, 8, 9].
Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. Гастропатия, вызванная приемом НПВП, чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел ЖКТ в отличие от классической язвенной болезни и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных.
Часто ли развиваются НПВП-гастропатии? На этот вопрос попытались ответить A. Helin-Salmivaara, S. Saarelainen и др.; они показали, что к 5-му дню приема НПВП у каждого пятого пациента развиваются эрозии, частота возникновения которых возрастает при использовании НПВП более 5 месяцев [9].
В 2011 г. группа других исследователей выявила, что НПВП-гастропатии наблюдаются у 87 % пациентов, принимающих НПВП, причем 22 % больных относятся к группе высокого риска развития желудочно-кишечных кровотечений [10, 11]. В исследовании 1996 г. было установлено, что у 81 % пациентов, принимающих НПВП, гастропатии носят бессимптомный характер [4, 8, 12]. Создается впечатление, будто среди больных без клинических проявлений язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем среди больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание не только на жалобы пациентов, но и на факторы риска тяжелых осложнений.
Необходимо отметить, что переход на парентеральное ректальное введение НПВП, а также использование препаратов с кишечным покрытием не снижают риска эрозивно-язвенных поражений и не оказывают существенного влияния на скорость рубцевания на фоне противоязвенной терапии, что еще раз подтверждает следующее положение: гастропатии, индуцированные НПВП, следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП, связанным прежде всего с подавлением синтеза простагладинов и уже затем с прямым повреждающим эффектом на слизистую оболочку ЖКТ [4].
Среди основных задач, стоящих перед лечащим врачом, следует рассматривать как выявление пациентов с высоким риском развития тяжелых осложнений на фоне приема НПВП, так и возможности предотвращения развития этих осложнений либо снижение негативного влияния НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку [13].
Для решения этих задач используются два основных подхода:
- Сочетание НПВП:
- с антисекреторными средствами (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов гистамина) [14];
- с синтетическими аналогами простагландинов.
- Совершенствование самих НПВП:
- использование препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид [Найз], коксибы) [14];
- создание НПВП с наименьшими побочными эффектами (ибупрофен, диклофенак, донаторы оксида азота [NO]).
Создание НПВП с протективными эффектами (донаторы NO)
Сегодня все больше внимания привлекают к себе НПВП, обладающие защитными свойствами по отношению к гастродуоденальной слизистой. Препараты, влияющие на синтез NO, относятся к наиболее новым среди НПВП, а потому и наиболее интересны.
В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях было показано, что NO оказывает протективный эффект на НПВП-индуцированные поражения слизистой оболочки желудка [16, 17]. Так, в исследованиях с дизайном случай–контроль показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших НПВП и/или аспирин [17, 18]. В другом исследовании использование аспирина или НПВП совместно с нитратами, ингибиторами протонной помпы или Н2-блокаторами существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ингибиторов протонной помпы [17–19].
Оказалось, что NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки от повреждений. Оксид азота поддерживает структурную и функциональную целостность, в частности, верхних отделов ЖКТ за счет увеличения кровотока, слизеобразования и секреции бикарбоната, а также снижения провоспалительной активации клеточного состава. В реализации этого эффекта участвуют различные типы фермента NO-синтетазы, например nNOS и eNOS. Первая из них в большей степени отвечает за синтез слизи, вторая – за репаративные процессы [18–21].
Протекторные функции NO могут быть генетически обусловленными; так, специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [17]. Сохранение целостности и функциональности слизистой оболочки желудка достигается посредством совместной реализации одинаковых механизмов защиты: NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства простагландинов и оказывает с ними однонаправленный эффект [17, 18, 20]. Доказано, что супрессия одного из этих факторов обусловливает компенсаторный подъем активности другого [20]. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза простагландинов в слизистой оболочке, возникающие на фоне приема НПВП.
Все вышеизложенное привело к созданию химических соединений, являющихся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ, – т. н. CINODs (циноды), или NO-НПВП [19, 22]. Этот новый класс НПВП обеспечивает большую, чем существующие НПВП, безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ. Как указывалось выше, NO обладает способностью блокировать нежелательные эффекты НПВП и должен редуцировать токсичность этого класса соединений [11, 23]. Так, в проведенных исследованиях было показано, что напроксен увеличивал проницаемость кишечной стенки у здоровых больных, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [23]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен, для больных остеоартритом, демонстрируя при этом несколько лучший профиль безопасности [23]. Поскольку различия между данными препаратами были недостоверными, они не нашли широкого применения в клинической практике.
Сегодня на фармацевтическом рынке появился новый НПВП, амтолметин гуацил (АМГ, Найзилат). Данный препарат является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 1970-х гг. Амтолметин гуацил является синтетической комбинацией толметина с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, обладающий всеми свойствами этих препаратов. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование простагландинов (в т. ч. в очаге воспаления) [24, 25]. Чем же тогда отличается этот новый препарат от других неселективных НПВП?
Найзилат (АМГ) уникален среди других НПВС, т. к. обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [24, 25]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, что приводит к высвобождению гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), а это сопровождается активацией синтеза NO. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который восстанавливает ослабевшую защиту при снижении уровня эндогенных простагландинов вследствие блокады ЦОГ [24, 25]. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что АМГ действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы [26].
В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50–300 мг/кг, в результате ни после краткого, ни после 14-дневного курса не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка [30]. При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [26, 27].
Также экспериментально, анализируя показатели перекисного окисления липидов, удалось доказать, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки – от 2,4,6-тринитробензосульфоновой кислоты [28]. Слизистая оболочка желудка регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих различную температуру и осмолярность, включая большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсина, способного вызывать разрушение (переваривание) тканей, лекарств, токсинов, содержащихся в пище, алкоголя, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, слизистая оболочка желудка сохраняет свою структурную целостность и функциональность [21], а синтез простагландинов и NO играет в этой защите не последнюю роль.
Сравнительная эффективность и безопасность применения Найзилата
В представленных выше материалах была показана доказанная эффективность АМГ, однако в клинической практике огромное значение имеет безопасность препарата и эффективность по сравнению с другими препаратами того же класса. Анализ контролируемых рандомизированных клинических исследований показал, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум той же величины, что и у других НПВП, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств, при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита [29].
В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат в отличие от классических НПВП не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [29]. Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, т. к. адгезия нейтрофилов с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов является ключевым этапом в патогенезе НПВП-индуцированного поражения слизистой оболочки [27, 12]. Амтолметин гуацил (Найзилат) в отличие от других НПВП, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [25].
Переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП посвящен мета-анализ, в который вошло 18 клинических исследований [29].
В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с таковыми диклофенака, толметина, индометацина, напроксена, пироксикама и ибупрофена в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [25, 26, 29]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,1–0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке были также ниже в группе AMГ по сравнению с другими неселективными НПВС. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВС оказалось 0,3 (95 % ДИ – 0,1–0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений – 0,1 (95 % ДИ – 0,1–0,4) [29].
Принципиальным отличием АМГ от «цинодов», являющихся донорами NO-группы и высвобождающих NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию NO преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты АМГ (толметин и толметинглицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах следует оценивать как преимущество АМГ по сравнению с донорами NO, обладающими широчайшим спектром труднопрогнозируемых биологических эффектов.
Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ по сравнению с целекоксибом [23]. В исследование были включены 235 больных ревматоидным артритом, 180 пациентов завершили исследование (85 получали АМГ 600 мг 2 р/сут и 95 целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 недель). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов – ACR-20. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12 и 24-й неделях лечения. С целью контроля над проводимой терапией всем пациентам осуществили эзофагогастродуоденоскопию, оценку клинических симптомов со стороны ЖКТ, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных эзофагогастродуоденоскопии не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб. При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы. Однако следует отметить тот факт, что симптомы диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 недели терапии встречались реже при приеме АМГ. Электрокардиография, клинические анализы крови и мочи также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП. Профиль побочных эффектов тоже не выявил разницы между сравниваемыми группами. Таким образом, была продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность (в т. ч. безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба [25].
Амтолметин гуацил (Найзилат) представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Таким образом, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность продемонстрирована в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП. Всасывание АМГ после перорального приема осуществляется быстро и полностью. В основном препарат концентрируется в стенках желудка и кишечника, где в течение 2 часов после приема поддерживается его очень высокая концентрация. Рекомендуемая доза АМГ составляет 600 мг 2 раза в сутки. В зависимости от степени контроля симптомов заболевания поддерживающая доза может быть снижена до 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза – 1800 мг.
Для сохранения гастропротективного действия препарат АМГ следует принимать на голодный желудок.
С учетом широты применения НПВП, актуальности проблемы НПВП-гастропатии, а также отсутствия NO-ассоциированных НПВП в России АМГ может стать альтернативой многим неселективным НПВП. Вероятно, ключ к решению проблемы НПВП-ассоциированных осложнений лежит не в создании революционных лекарств, обладающих совершенно иными, чем их предшественники, свойствами, а в рациональном использовании тех знаний и возможностей, которые есть на сегодняшний день. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим эффектами АМГ (Найзилата) в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты слизистой оболочки желудка, обеспечивающим хороший профиль безопасности.
