ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Значение системы оксида азота в развитии псориаза

Аляви С.Ф., Рахматов А.Б.

1) Ташкентский государственный стоматологический институт, кафедра предметов терапевтического направления, Ташкент, Узбекистан; 2) Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр дерматологии венерологии и косметологии, Ташкент, Узбекистан
Обоснование. В последние годы псориаз (Пс) рассматривается как комплексное заболевание, сочетающее признаки аутовоспалительного и аутоиммунного процессов. Вопросы этиологии и патогенеза окончательно не выяснены и продолжают дискутироваться. Воспалительный компонент является одним из существенных звеньев патогенеза Пс, который протекает с периодически возникающими обострениями, сопровождающимися воспалительной реакцией различной степени выраженности.
Цель работы: изучение особенности продукции оксида азота (NO) в сыворотке крови пациентов с различными клиническими формами Пс.
Методы. Проведена оценка состояния системы NO в сыворотке крови 121 больного Пс. В сыворотке крови больных Пс отмечается высокое содержание основных стабильных метаболитов NO, что может быть одной из причин развития данного заболевания. При этом прослеживается четкая зависимость экспрессии NO в сыворотке крови от клинической формы Пс.
Результаты. Среди причин высокого содержания уровня NO в сыворотке крови больных Пс отмечается экспрессия iNOS, ONO2- и ЭТ-1. Возможно, эти взаимосвязанные процессы отражают общую реакцию организма больных в зависимости от клинических форм Пс на повреждающий фактор.
Заключение. Таким образом, уровень NO, являющегося важным звеном системы неспецифической реактивности организма, занимающего важное место в патогенезе Пс, может рассматриваться как один из современных высокочувствительных критериев воспаления. Определение уровня NO позволяет объективно оценивать интенсивность воспалительной реакции, активность патологического процесса, успешность терапии, а также судить о прогнозе дерматоза.

Ключевые слова

псориаз
оксид азота
эндотелиальная NO-синтаза
индуцибельная NO-синтаза
пероксинитрит
проапоптотический белок р53
антиапоптотический белок bcl-2

Введение

Псориаз (Пс) является хроническим генетически детерминированным дерматозом мультифакториальной природы, характеризующимся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением дифференцировки кератиноцитов, воспалительной реакцией в дерме и изменениями в органах и тканях [1].

В последние годы Пс рассматривается как комплексное заболевание, сочетающее признаки аутовоспалительного и аутоиммунного процессов. Пс является одним из самых распространенных воспалительных заболеваний кожи, в среднем от него страдают 2–5% всей мировой популяции. Хотя уровень смертности от Пс низок, пациенты с Пс испытывают значительное ухудшение качества жизни и огромное психосоциальное бремя [2–5].

Вопросы этиологии и патогенеза окончательно не выяснены и продолжают дискутироваться [6]. Клинические проявления Пс служат результатом длительно протекающего воспалительного процесса на фоне развития сложных взаимообусловленных патоиммунных и биохимических механизмов, связанных с изменениями регуляторных систем, интенсивности катаболических процессов и окислительного метаболизма, эпидермальной пролиферации. Воспалительный компонент является одним из существенных звеньев патогенеза Пс, который протекает с периодически возникающими обострениями, сопровождающимися воспалительной реакцией различной степени выраженности. Установлено, что псориатический процесс формируется как системное заболевание, при котором процессы воспаления и нарушения общего метаболизма сочетаются со специфическими изменениями внутритканевой регуляции, дифференцировки и апоптоза клеток пораженной кожи [7–11].

Особое внимание исследователей в последние годы привлекает оксид азота (NО), выполняющий функции одного из универсальных регуляторов физиологических и биохимических процессов [12, 13]. Повреждение ДНК ведет к нарушению синтеза NO из L-аргинина, главными ферментами которых являются NO-синтазы (NOS): нейрональный (иNOS), эндотелиальный (еNOS), индуцибельный (iNOS) и митохондриальный (мNOS). NO – небольшой плейотропный свободный радикал, являющийся ключевой сигнальной мембраной при воспалительных заболеваниях, гиперпластических процессах.

Воспалительный компонент – один из существенных звеньев патогенеза Пс, который протекает с периодически возникающими обострениями, сопровождающимися воспалительной реакцией различной степени выраженности. В настоящее время роль NO в регуляции воспаления интенсивно изучается. Описаны как про-, так и противовоспалительные эффекты NO [14]. Доказано влияние NО на пролиферацию миелоидных прогенеторных клеток, функционирование Т-лимфоцитов, кератиноцитов.

В литературе накапливаются данные о патогенетической роли NO в развитии Пс [15–17]. NO может влиять на различные стороны воспаления, блокируя или стимулируя воспалительный ответ [18]. Это зависит от концентрации NO, типа и степени активации клеток, влияния других медиаторов воспаления и т.д. Изменения кожи при дерматозе связывают с ее инфильтрацией нейтрофильными лейкоцитами и активированными Т-лимфоцитами, повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, изменениями их рецепторов, а также состоянием системы NO.

Поскольку в патогенезе Пс важная роль отводится морфофункциональным изменениям кератиноцитов эпидермиса, интерес представляют данные литературы об обнаружении iNOS и NO в кератиноцитах [19]. Одним из объяснений гиперпролиферации кератиноцитов при Пс являются локальное снижение активности iNOS и, следовательно, недостаточная выработка NO. Описано двуфазное антипролиферативное действие NO: низкие концентрации NO стимулируют пролиферацию кератиноцитов in vitro, высокие ингибируют клеточную пролиферацию и индуцируют дифференциацию. Таким образом, многофункциональная сигнальная молекула NO, входящая в число регуляторов роста и дифференциации кератиноцитов, рассматривается в качестве одного из ключевых звеньев патогенеза Пс [19]. В связи с этим можно предположить о возможной взаимосвязи NO-системы с процессами регуляции роста кератиноцитов и их дифференцировки, а нарушение ее активности может выступать важным звеном в патогенезе Пс.

Цель работы: изучение особенности продукции NO в сыворотке крови пациентов с различными клиническими формами Пс.

Методы

Под наблюдением находился 121 больной различными клиническими формами Пс в возрасте от 18 до 50 лет. Средний возраст больных составил 39 лет, число больных мужчин – 75, женщин – 46. Давность заболевания составила от 1 года до 30 лет. Наследственный характер дерматоза присутствовал у 22 (18,2%) больных. Клинически заболевание проявлялось папулезно-сквамозными высыпаниями. Вульгарная форма Пс была диагностирована у 31, экссудативная у 29 и эритродермия у 31 больного соответственно. Артропатическая форма заболевания была установлена у 30 больных. У больных псориатическим артритом наиболее часто был диагностирован артрит дистальных и межфаланговых суставов кистей. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых добровольцев аналогичного возраста.

Оценку состояния NO-системы проводили путем определения в сыворотке крови содержания NO, активности eNOS, iNOS, уровней пероксинитрита (ONO2-) и эндотелина I (ЭТ-1).

Уровень NO определяли по сумме стабильных метаболитов нитратов и нитритов (NO2 и NO3) по методике, описанной П.П. Голиковым и соавт. [20]. Активность eNOS определяли по методу В.В. Сушбаева, И.М. Ясинской [21]. Активность iNOS оценивали по изменению скорости реакции фермента НАДФН-зависимой НР, которую определяли по методу Т.П. Вавиловой и Ю.А. Петрович [22]. Уровень ONO2- определяли по методике Р.К. Азимова и А.С. Комарина [23]. Уровень ЭТ-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты

Анализ полученных результатов исследований показал, что у больных независимо от клинических форм Пс отмечается высокое содержание в сыворотке крови основных стабильных метаболитов NO. Так, у больных вульгарной формой Пс содержание в сыворотке крови NO превышало данные контроля на 25,5% (р<0,01), экссудативной на 37,6 (р<0,001), артропатической и эритродермической на 60,1 и 84,2% (р<0,001).

Следовательно, у больных Пс в сыворотке крови отмечается высокий уровень NO, что может быть одной из причин развития данного заболевания. При этом прослеживается четкая зависимость экспрессии NO в сыворотке крови от клинической формы Пс. Уровень NO в сыворотке крови возрастает в ряду последовательности клинических форм заболевания: эритродермическая>артропатическая>экс-судативная>вульгарная>контроль.

Поскольку уровень NO контролируется активностью еNOS и iNOS, представляет определенный интерес изучение их активности в крови больных Пс. Анализ полученных данных показал, что активность еNOS в сыворотке крови снижается, а активность iNOS, наоборот, повышается. Так, у больных вульгарной формой Пс уровень еNOS в сыворотке крови был ниже данных в контроле на 29,4% (р<0,001), экссудативной на 36,01 (р<0,01), артропатической на 44,6 (р<0,001), эритродермии на 49,2% (р<0,001).

В то же время активность iNOS оценивается по показателю НАДФН зависимой нитратредуктазы, которая превышала данные в контроле у больных вульгарной формой Пс на 21,1% (р<0,05), экссудативной на 47,4 (р<0,001), артропатической на 76,3 (р<0,001) и эритродермией на 94,7% (р<0,001).

Следовательно, проведенные исследования показали, что одной из возможных причин в механизмах повышения концентрации NO в сыворотке крови больных различными клиническими формами Пс является угнетение активности еNOS и стимуляция экспрессии iNOS. С последней, возможно, связано увеличение в крови высокоцитотоксичного соединения – ONO2-.

Для подтверждения данного предположения нами проведены исследования по изучению содержания в сыворотке крови больных Пс уровня ONO2-.

Проведенные исследования показали, что у больных вульгарной формой Пс содержание в сыворотке крови ONO2- превышает таковые значения в контроле на 36,4% (р<0,01), экссудативной формой на 63,6 (р<0,001), артропатической на 81,8 (р<0,001) и эритродермией на 118,2% (р<0,001).

Следовательно, в связи с полученными данными можно полагать, что увеличение ONO2- может быть следствием высокой активности iNOS. Экспрессия ONO2- обладает свойством свободно-радикального окисления, с чем связаны такие процессы, как вступление в реакции с ангио-тензином II, и мощным вазоконстрикторным действием. Действие ангиотензина II непосредственно вызвано увеличением содержания ЭТ-1. Это послужило основанием для проведения исследований по изучению содержания в крови ЭТ-1. Их результаты показали, что у больных вульгарной формой Пс содержание ЭТ-1 в сыворотке превышает данные в контроле на 14,6% (р<0,05), экссудативной на 31,2 (р<0,01), артропатической на 39,6 (р<0,001) и эритродермией на 64,6% (р<0,001). Проведенные исследования показали, что в сыворотке крови больных Пс выявляется большое содержание ЭТ-1, которое может быть одной из причин нарушения активности NO-системы.

Для обоснования важности взаимо-связи ЭТ-1 и NO-системы нами проведен корреляционный анализ между этими параметрами. Так, параметр ЭТ-1 у больных вульгарной формой Пс обладал обратной сильной корреляционной связью с показателем активности фермента еNOS (r=-0,89 [р<0,001]) и прямой сильной корреляцией с параметром NO (r=+0,91[р<0,001]), iNOS (r=+0,93 [р<0,001]), ONO2- (r=+0,92 [р<0,001]). Аналогичные данные были получены при изучении связи параметра ЭТ-1 с показателями NO-системы у больных экссудативной, артропатической и эритродермической формами Пс. Так, при экссудативной форме параметр ЭТ-1 был корреляционно связан с еNOS (r=-0,79 [р<0,01]), NO (r=+0,86 [р<0,001]), iNOS (r=+0,90 [р<0,001]), ONO2 (r=+0,89 [р<0,001]); при артропатической форме: c еNOS (r=-0,85 [р<0,001]), NO (r=+0,88 [р<0,001]), iNOS (r=+0,94 [р<0,001]), ONO2- (r=+0,90 [р<0,001]); при эритродермии: c еNOS (r=-0,86 [р<0,001]), NO (r=+0,87 [р<0,001]), iNOS (r=+0,87 [р<0,001]), ONO2- (r=+0,92 [р<0,001]).

Следует отметить, что нами выявлена четкая корреляционная связь (р<0,001) между параметрами снижения активности еNOS и показателем повышения содержания концентрации NO (r=-0,95±0,05), активности iNOS (r=-0,98±0,06) и ONO2- (r=-0,97±0,06) при вульгарной, экссудативной, артропатической и эритродермической формах Пс, что в большей степени свидетельствует о том, что повышение уровня NO было обусловлено экспрессией iNOS.

Следовательно, среди причин высокого содержания уровня NO в сыворотке крови больных Пс является экспрессия iNOS, ONO2- и ЭТ-1. Возможно, эти взаимосвязанные процессы отражают общую реакцию организма больных в зависимости от клинических форм Пс на повреждающий фактор. Это подтверждается тем, что нами выявлены существенные различия между клиническими формами заболевания в показателях NO-системы и ЭТ-1 в сыворотке крови. Имеется некоторая тенденция в различии по показателям вульгарной формы заболевания – по содержанию NO, активности eNOS, iNOS, ONO2- и ЭТ-1 – по сравнению с экссудативной формой Пс, а по сравнению с другими формами различий нет. Анализ полученных нами результатов исследований также выявил закономерность активности NO-системы и ЭТ-1 в сыворотке крови в зависимости от клинических форм Пс. Максимальное повышение уровня NO, активности iNOS, ONO2-, ЭТ-1 и снижение активности eNOS выявлены у больных эритродермической формой Пс, затем по степени убывания: артропатической>экссудативной>вульгарной.

Заключение

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что важным фактором в реализации патогенеза Пс служит стимуляция образования NO, обусловленная активностью iNOS, экспрессией ONO2- и ЭТ-1 и на фоне угнетения активности фермента эндотелия – eNOS.

Можно предположить, что на активность NO-системы влияет прежде всего повреждающий стимул, который угнетает eNOS, стимулирует iNOS и образование ЭД-1. В результате активации iNOS и образования ЭТ-1 увеличивается содержание NO, которое в условиях гипоксии вследствие вазоконстрикции и, по-видимому, высокого содержания О2- вызывает реакцию с гиперэкспрессией ONO2-. Сам по себе ONO2- угнетает активность eNOS, тем самым создаются условия для развития на системном уровне дисфункции эндотелия и как следствие – различного его уровня в крови, а также формирование различных клинических форм Пс.

Таким образом, уровень NO, являющегося важным звеном системы неспецифической реактивности организма и занимающего важное место в патогенезе Пс, может рассматриваться как один из современных высокочувствительных критериев воспаления.

Определение уровня NO позволяет объективно оценивать интенсивность воспалительной реакции, активность патологического процесса, успешность терапии, а также судить о прогнозе дерматоза.

Вклад авторов. С.Ф. Аляви – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста. А.Б. Рахматов – редактирование.

Финансирование. Данная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы самостоятельного соискателя С.Ф. Аляви.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы на соискание ученой степени докт. мед. наук: «Роль цитокиновой системы в патогенезе псориаза и обоснование применения иммунокорригирующей терапии».

Список литературы

1. Рахматов А.Б., Расулова Н.А. Современные взгляды на патогенетические механизмы псориаза (Обзор литературы) Дерматовенерология и эстетическая медицина. 2022;1–2(53–54):31–8.

2. Hepat A., Chakole S., Rannaware A. Psychological Well-Being of Adult Psoriasis Patients: A Narrative Review. Cureus. 2023;15(4):e37702. doi: 10.7759/cureus.37702.

3. Parisi R., Iskandar I.Y.K., Kontopantelis E., et al. Global Psoriasis Atlas. National, regional, and worldwide epidemiology of psoriasis: systematic analysis and modelling study. BMJ. 2020;369:m1590. Doi: 10.1136/bmj.m1590.

4. Michalek I.M., Loring B., John S.M. A systematic review of worldwide epidemiology of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(2):205–12. Doi: 10.1111/jdv.13854.

5. Iskandar I.Y.K., Parisi R., Griffiths C.E.M., Ashc-roft D.M. Global Psoriasis Atlas. Systematic review examining changes over time and variation in the incidence and prevalence of psoriasis by age and gender. Br J Dermatol. 2021;184(2):243–58. Doi: 10.1111/bjd.19169.

6. Ogawa E., Sato Y., Minagawa A., Okuyama R. Pathogenesis of psoriasis and development of treatment. J Dermatol. 2018;45(3):264–72. Doi: 10.1111/1346-8138.14139.

7. Притуло О.А., Рычкова И.В. Современные представления о патогенезе псориаза. Таврический медико-биологический вестник. 2017;20(1):141–53.

8. Пашкин А.Ю., Воробьева Е.И., Хайрутдинов В.Р.и др. Роль цитокинов семейства интерлейкина-36 в иммунопатогенезе псориаза. Медицинская иммунология. 2018;20(2):163–70.

9. Rendon A., Schakel K. Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci. 2019;20:1475. Doi: 10.3390/ijms20061475.

10. Толмачева Н.В., Анисимова А.С. Современный взгляд на этиологию и патогенез псориаза. Фундаментальные исследования. 2015;1(10):2118–21.

11. Yan D., Gudjonsson J.E., Le S., et al. New Frontiers in Psoriatic Disease Research, Part I: Genetics, Environmental Triggers, Immunology, Pathophysiology, and Precision Medicine. J Invest Dermatol. 2021;141(9):2112–22.e3. Doi: 10.1016/j.jid.2021.02.764.

12. Суколина О.Г., Баткаев Э.А. Роль оксида азота в патогенезе псориаза. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006;1:21–4.

13. Бутов Ю.С., Туманян А.Г., Суколина О.Г., Архипенко Л.А. Роль оксида азота в нормальной физиологии организма и при псориазе (обзор литературы). Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005;3:24–8.

14. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2015;14(4):35–41.

15. Смирнова И., Огородова Л., Деев И. Роль оксида азота в развитии заболеваний кожи. Вопросы современной педиатрии. 2009;8(4):90–4.

16. Coto-Segura P. Coto E., Mas-Vidal A., et al. Influence of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in psoriasis risk. Arch Dermatol Res. 2011;303:445–49. Doi: 10.1007/s00403-011-1129-9.

17. Sikar A.A., Ozdogan H.K., Bayramgurler D., et al. Nitric oxide and malondialdehyde levels in plasma and tissue of psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2012;26(7):833–37. Doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04164.x.

18. Guistizieri M.L., Albanesi C., Scarponi C. Nitric oxide donors suppress chemokine production by keratinocytes in vitro and in vivo. Am J Pathol. 2002;161(4):1409–18. Doi: 10.1016/S0002-9440(10)64416-1.

19. Bruch-Gerharz D., Schnorr O., Suschek C. Arginase 1 overexpression in psoriasis. Am J Pathol. 2003;162(1):203–11. Doi: 10.1016/S0002-9440(10)63811-4.

20. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А.и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008;2:6–9.

21. Сушбаев В.В., Ясинская И.М. Влияние ДДТ на активность синтазы оксида азота в печени, легких и головного мозга. Современные проблемы токсикологии. 2000;3:3–7.

22. Вавилова Т.П., Петрович Ю.А. Определение активности нитратредуктазы в смешанной слюне. Вопросы медицинской химии. 1991;2:69–74.

23. Азимов Р.К., Комарин А.С. Патофизиология обмена монооксида азота. Ташкент, 2005.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Саиднаирхон Фарходович Аляви, к.м.н., доцент кафедры предметов терапевтического направления, Ташкентский государственный стоматологический институт, Ташкент, Узбекистан; anair72@mail.ru">href="mailto:anair72@mail.ru">anair72@mail.ru

ORCID:
С.Ф. Аляви (S.F. Alyavi), https://orcid.org/0009-0003-4128-0387 
А.Б. Рахматов (A.B. Rakhmatov), https://orcid.org/0009-0005-7416-1223 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.