Опухолевый ангиогенез развивается за счет нескольких механизмов. Наиболее изучены рецепторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лиганды (VEGF – vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста). Среди рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Лиганды VEGF представлены группой структурно близких молекул VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF (placental growth factor) [1]. Наиболее мощным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGR-A, также называемый просто VEGF. Несмотря на меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению со сродством VEGF и VEGFR-1, именно рецептор VEGFR-2 отвечает за наиболее мощный ангиогенный сигнал [2]. Стимуляция VEGFR приводит к активации нескольких внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации, и PI3K (phosphatidy-linositol 3'-kinase) – Akt, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток.
В сложный механизм неоангиогенеза также вовлечены рецепторы tie-2 и Notch. Рецепторы tie-2 отвечают за стабилизацию и созревание новых капилляров и экспрессируются на эндотелиальных клетках. Рецепторы tie-2 работают совместно с рецепторами VEGFR. Главными лигандами tie-2 являются ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2. Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а ангиопоэтин-2 – как антагонист. Рецепторы Notch представлены группой notch-1, notch-2, notch-3, notch-4. Они стимулируются трансмембранными лигандами соседних клеток групп jagged и DLL (deltalike ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. Экспрессия DLL4 имеет сложную регуляцию: VEGF приводит к повышению уровня DLL4, в свою очередь DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез.
В опухолевом ангиогенезе также принимают участие клетки, циркулирующие в кровотоке. В частности, популяции CD45+-гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, tie-2. Кроме гемопоэтических CD45- негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом.
Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад [3]. Первым антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак [4]. На сегодняшний день уже три антиангиогенных препарата – бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб – доказали эффективность в лечении диссеминированного колоректального рака (дКРР).
Афлиберцепт – гибридный рекомбинантный белок, состоящий из экстрацеллюлярных доменов VEGFR1, VEGFR2 и Fc фрагмента человеческого IgG1. В результате афлиберцепт связывает лиганды VEGF-A и VEGF-B.
В предклинических исследованиях было показано, что афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Афлиберцепт также связывает PlGF. Считается, что PlGF может оказывать влияние на развитие резистентности к анти-VEGF-терапии. Таким образом, афлиберцепт не является аналогом бевацизумаба, а его создание стало результатом попытки увеличения эффективности антиангиогенной терапии.
Современная тактика лечения больных дКРР должна строиться на основании поставленной цели [5]. Клинические рекомендации ESMO выделяют четыре клинические группы: 1) группа больных, которым возможно выполнение R0-резекции; 2) больные с потенциально резектабельными метастазами опухоли; 3) группа с нерезектабельными метастазами опухоли, но требующая, как и при потенциально резектабельных метастазах опухоли, применения агрессивной лекарственной терапии; 4) пациенты с небольшим распространением метастазов и их медленным ростом, лечение которых требует лишь торможения прогрессирования опухоли. Но современная тактика не ограничивается только правильным выбором цели лечения. В нее встроены современные хирургические и лекарственные достижения, а именно: активное внедрение современной хирургии и появление новых противоопухолевых препаратов. Еще к одним существенным факторам относится применение полного спектра противоопухолевых лекарственных препаратов в процессе всего лечения.
Только выполнение всех указанных условий – правильно выбранная цель, применение современных достижений и полного спектра лекарственных препаратов – обеспечивает достижение современной медианы выживаемости больных дКРР в 30 месяцев. Интенсивная лекарственная терапия включает, как правило, анти-VEGF или анти-EGFR антитела, которые применяются совместно с различными схемами химиотерапии. В отличие от анти-EGFR антител анти-VEGF антитела применяются вне зависимости от мутационного статуса RAS в опухоли.
Единственным препаратом, зарегистрированным в настоящее время в первой линии лечения дКРР, является бевацизумаб. Его эффективность доказана рядом рандомизированных клинических исследований. Впервые эффективность добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии продемонстрирована в исследовании AVF2107, сравнившим химиотерапию по схеме IFL с комбинацией IFL и бевацизумаба [4]. Лечение комбинацией IFL и бевацизумаба проведено 411 больным, 402 – только IFL. Медиана общей выживаемости составила 20,3 и 15,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,66.
В исследовании BICC-C, также изучавшем бевацизумаб и иринотекан в качестве первой линии лечения, больные получали FOLFIRI или mILF с бевацизумабом. Лечебные группы были небольшими, т.к. бевацизумаб был добавлен после изменения протокола. Тем не менее достигнуто статистически значимое увеличение общей выживаемости для режима mILF с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба [6].
Эффективность бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами не столь очевидна. Так, не удалось достичь улучшения общей выживаемости больных в нескольких исследованиях, например в протоколе NO16999, сравнившем добавление бевацизумаба к режимам FOLFOX и XELOX [7]. Добавление бевацизумаба статистически значимо увеличило только медиану выживаемости без прогрессирования в группе с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба: 9,4 и 8,0 месяцев соответственно, относительный риск – 0,83. Применение бевацизумаба было эффективным при сочетании только с фторпиримидинами: капецитабином и лейковорином/5-фторурацилом. В рандомизированном исследовании MAX 471 больной получил лечение капецитабином в монотерапии, капецитабином с бевацизумабом или капецитабином, митомицином С и бевацизумабом. Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 5,7 до 8,5 месяцев при добавлении бевацизумаба (относительный риск – 0,63) [8]. В другом рандомизированном исследовании, опубликованном F.F. Kabbinavar и соавт., показано статистически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) с 12,9 до 16,6 месяца при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией лейковорином и 5-фторурацилом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба (относительный риск – 0,79) [9].
Несмотря на далеко не полный список исследований с включением бевацизумаба, необходимо упомянуть последние протоколы FIRE-3 и CALGB 80405, наиболее обсуждаемые на последних конгрессах [10, 11]. Оба исследования были посвящены прямому сравнению эффективности бевацизумаба и цетуксимаба в комбинации со стандартной химиотерапией FOLFIRI и mFOLFOX6. В FIRE-3 включены пациенты только с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Ожидалось, что применение цетуксимаба может быть более эффективно для таких пациентов, что и было продемонстрировано при анализе ОВ: 25,0 месяцев в группе с бевацизумабом по сравнению с 28,7 в группе с цетуксимабом. В то же время не было отмечено разницы в частоте объективного эффекта и медиане времени до прогрессирования, что свидетельствует о высокой собственной эффективности FOLFIRI с бевацизумабом. В исследование CALGB 80405 также включены пациенты с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Медиана ОВ пациентов в обеих группах была одинаковой, достигнув 30 месяцев, в т.ч. в группе с бевацизумабом.
На основании рекомендаций ESMO первая линия химиотерапии должна применяться как можно дольше, в т.ч. за счет повторения (реиндукции) эффективной схемы химиотерапии. Вторая линия лечения подразумевает смену основного препарата в схеме химиотерапии [5]. Во второй линии терапии доказана эффективность двух антиангиогенных препаратов: бевацизумаба и афлиберцепта. Оба препарата показали достоверное увеличение ОВ во второй линии лечения дКРР. Бевацизумаб является стандартным препаратом второй линии для пациентов, не получавших лечение им в первой линии, а также после его эффективного применения ранее. Эффективность бевацизумаба после успешного применения в первой линии лечения показана в открытом рандомизированном исследовании ML18147 [12]. В исследование включены пациенты после любой стандартной химиотерапии первой линии с включением бевацизумаба. Выбор второй линии химиотерапии осуществлен лечащим врачом в соответствии со стандартами, принятыми в клиниках, участвовавших в исследовании (220 преимущественно европейских клиник). Лечение проводилось в режимах FOLFOX, FOLFIRI, FUFOX, CAPIRI, другими иринотекан- и оксалиплатин-содержащими комбинациями. Основным принципом второй линии лечения была смена оксалиплатина на иринотекан или наоборот. Больные рандомизировались в две группы: только стандартная химиотерапия или ее сочетание с бевацизумабом. Всего 820 больных приняли участие в исследовании: 409 больных – химиотерапия с бевацизумабом и 411 – только химиотерапия. При оценке эффективности лечения химиотерапия с включением бевацизумаба по сравнению с контрольной группой показала статистически значимое преимущество: медиана ОВ составила 11,2 и 9,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,81.
Необходимо отметить, что дизайн протокола ML18147 не позволял включать больных с некоторыми неблагоприятными прогностическими факторами, например с ранним прогрессированием опухоли на первой линии химиотерапии (менее 3 месяцев), с длительностью химиотерапии первой линии менее 3 месяцев и после 3 месяцев прекращения бевацизумаба. В протоколе VELOUR применялись более широкие критерии включения [13]. В исследовании в качестве антиангиогенного препарата применялся афлиберцепт. Препарат назначался в комбинации с режимом FOLFIRI после химиотерапии первой линии с оксалиплатином. Допускалось применение в первой линии бевацизумаба. В исследование включены 1226 больных: 612 – в группу FOLFIRI с афлиберцептом и 614 – только FOLFIRI. В результате показано преимущество комбинации афлиберцепта и FOLFIRI по сравнению с контрольной группой: медиана ОВ 13,5 и 12,1 месяца соответственно, относительный риск – 0,81. Двухлетняя выживаемость в группе FOLFIRI с афлиберцептом составила 28% по сравнению с 18,7% в группе FOLFIRI без афлиберцепта. Кроме того, объективный ответ в группе FOLFIRI c афлиберцептом был значительно выше, чем в группе только химиотерапии (19,8 против 10,8%).
Недавно опубликованный подгрупповой анализ исследования VELOUR помог уточнить клинические критерии наиболее эффективного применения афлиберцепта [14]. Среди включенных в исследование больных, 10% имели неблагоприятный прогноз в связи с быстрым прогрессированием (в течение 6 месяцев) после окончания адъювантной химиотерапии с включением оксалиплатина. Прогностически неблагоприятная подгруппа включала кроме раннего прогрессирования индекс функционального состояния меньше ноля и более одной локализации метастазирования. Прогностически благоприятная подгруппа исключала больных с ранним прогрессированием после адъювантной химиотерапии. Кроме того, функциональное состояние должно было соответствовать нулю вне зависимости от распространения болезни или быть равным единице при не более чем одной локализации поражения. В результате проведенного анализа показано, что эффективность добавления афлиберцепта к FOLFIRI для больных с благоприятным прогнозом была существенно выше, чем в общей группе пациентов. Так, медиана ОВ увеличилась с 13,5 до 16,2 месяца при медиане времени до прогрессирования, равной 7,2 месяца (4,8 месяца в контрольной группе). Частота объективного эффекта также была выше и составила 24% (19,8% в общей группе).
Таким образом, антиангиогенная терапия при дКРР существенно улучшает результаты лечения. Новый препарат афлиберцепт показал хорошую эффективность во второй линии лекарственной терапии дКРР. Принимая во внимание общую выживаемость в исследовании VELOUR, афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI рекомендуется для применения во второй линии лекарственной терапии дКРР.
