Введение
Глиобластома – это самая распространенная первичная злокачественная опухоль головного мозга (ГМ) у взрослых [1]. Стандартом лечения глиобластомы является максимальная циторедукция с последующей химиолучевой и адъювантной химиотерапией темозоломидом [2]. При таком подходе достигается медиана выживаемости в 24 месяца. В случае прогрессирования стандартом лечения являются производные нитрозомочевины, наиболее часто применяется ломустин [3–6].
Глиобластома – это одна из самых васкуляризированных опухолей, для которой характерна высокая экспрессия VEGF и других проангиогенных цитокинов, стимулирующих пролиферацию, поддерживающих миграцию и жизнеспособность эндотелиальных клеток [7]. Есть данные об эффективности при глиобластоме антиангиогенного препарата бевацизумаба. По сравнению с производными нитрозомочевины бевацизумаб показал достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования при рецидивной глиобластоме, хотя увеличения общей выживаемости не было показано ни в первой, ни во второй линиях, ни в монотерапии, ни в комбинации с химиотерапией [8–12].
Потенциальным механизмом резистентности глиобластомы к бевацизумабу является активация не зависимого от VEGF-A ангиогенеза через альтернативные ангиогенные рецепторы, которые способен ингибировать регорафениб [13].
Регорафениб представляет собой ингибитор нескольких киназ, ответственных за опухолевый ангиогенез (VEGFR1–3 и TIE2), онкогенез (KIT, RET, RAF1, и BRAF), опухолевое микроокружение (PDGFR) и опухолевый иммунитет (CSF-1 рецептор) [14]. Регорафениб одобрен к применению при колоректальном раке, гастроинтестинальных стромальных опухолях и гепатоцеллюлярном раке [15–17].
В преклинических исследованиях регорафениб значительно снижал проникновение контраста для МРТ исследования (Гадомер 17) в сосудистую сеть глиобластомы крысы, также регорафениб демонстрировал противоопухолевый эффект во всех ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, включая глиомы; его противоопухолевый эффект реализовывался через снижение васкуляризации опухоли и ингибирование рецептора тромбоцитарного фактора роста [18]. Также в комбинации с лапатинибом регорафениб демонстрировал эффективность в отношении клеток глиобластомы человека [19].
Обзор исследования
На основании преклинических данных спланировано и проведено рандомизированное многоцентровое исследование II фазы, оценивавшее эффективность и безопасность применения регорафениба больными с рецидивирующей глиобластомой (REGOMA). Результаты исследования опубликованы в 2019 г. в журнале Lancet [20].
Исследование REGOMA проведено в десяти итальянских клинических центрах (три онкологических центра, три университетские больницы, две неврологические больницы и две больницы общего профиля). В исследование включались пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой и подтвержденным первым прогрессированием после комплексного лечения (операция с последующей лучевой терапией и химиотерапией темозоломидом).
Основными критериями включения в исследование были состояние больного ECOG ≤1; прогрессирование по данным МРТ по критериям RANO не менее чем через 12 недель после завершения лучевой терапии (если только рецидив не находился за пределами зоны облучения или не был гистологически подтвержден, например в случае повторной операции); по крайней мере один двумерно измеряемый очаг диаметром не менее 10 мм, видимый на двух или более осевых срезах на расстоянии 5 мм друг от друга; пациент на стабильной или уменьшающейся дозе кортикостероидов в течение недели до МРТ исследования на скрининге; удовлетворительные показатели крови. Также требовалась оценка статуса метилирования О-6-метилгуанинДНК-метилтрансферазы (MGMT) в опухолевой ткани при первой операции. Пациенты, перенесшие операцию по поводу рецидива, имели право на участие только в том случае, если у них было гистологическое подтверждение рецидива глиобластомы. Пациенты, перенесшие операцию, могли начать лечение только через 4 недели после операции при условии удовлетворительного состояния.
Критерии исключения включали предыдущую химиотерапию по поводу рецидива заболевания; предыдущее лечение регорафенибом или любым другим ингибитором VEGFR; лечение темозоломидом в течение предыдущих 4 недель; рецидивирующее заболевание, локализованное за пределами ГМ; неконтролируемая артериальная гипертензия; инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; острое нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; активная или хроническая вирусная инфекция гепатита В или С, требующая противовирусной терапии; применение ингибиторов или индукторов цитохрома (CYP3A4).
Проводилась блоковая рандомизация 1:1 по 4 человека по двум критериям: центр исследования и была или нет операция по поводу рецидива опухоли. Пациенты были случайным образом распределены для приема регорафениба 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) внутрь 1 раз в день в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла или ломустина 110 мг/м2 (в капсулах по 40 мг до максимальной дозы 200 мг) внутрь в 1-й день каждого 6-недельного цикла до прогрессирования заболевания, смерти, непереносимой токсичности или отзыва согласия. Пациентам, которым требовались временная отмена и снижение дозы регорафениба (до 120, затем до 80 мг), можно было повторно увеличивать дозу на усмотрение исследователя, как только побочные эффекты нивелировались. Повторное возникновение нежелательного явления с тяжестью 3-й степени требовало постоянного снижения уровня дозы препарата. Нежелательное явление 4-й степени требовало прерывания приема до восстановления до 2-й степени с последующим постоянным снижением дозы на один уровень. Снижение дозы, приводящее к суточной дозе ниже 80 мг, не допускалось. Лечение прекращали, если токсичность не восстанавливалась после 4-недельного перерыва. Рентгенологическая оценка проводилась с помощью МРТ ГМ с гадолинием каждые 8 недель (±1 неделя) с момента первого введения препарата до прогрессирования заболевания.
Оценка проводилась местным рентгенологом на основе критериев RANO.
Статус метилирования MGMT в опухолевой ткани оценивался в локальной лаборатории каждого участвовавшего центра с помощью пиросеквенирования или ПЦР, специфичной для метилирования. Мутационный статус изоцитратдегидрогеназы (IDH) также оценивался в локальных лабораториях с помощью иммуногистохимии или секвенирования по Сэнгеру.
Качество жизни оценивалось с использованием вопросников EORTC QLQ-C30 и QLQ-BN20, которые заполнялись одновременно с оценкой МРТ. Образцы тканей забирались для оценки тканевых биомаркеров как потенциальных предикторов эффективности регорафениба.
Первичной конечной точкой была общая выживаемость, определяемая как время от рандомизации до смерти от любой причины. Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (определяемая как время от рандомизации до прогрессирования опухоли, оцененное местным исследователем в соответствии с критериями RANO или смерти), доля пациентов, достигших контроля над заболеванием (определялась как стабильное заболевание, частичный ответ и полный ответ), доля пациентов, достигших объективного ответа (определялась как частичный и полный ответы в соответствии с критериями RANO), качество жизни и безопасность.
В период с 27.11.2015 по 23.02. 2017 скринированы 124 пациента, из которых 119 были рандомизированы: 59 – на регорафениб и 60 – на ломустин. Медиана времени от последнего сеанса лучевой терапии до рандомизации составила 9,6 месяца (IQR – 5,9–16,8) в группе регорафениба и 8,3 (6,1–11,4) в группе ломустина. Пациенты группы регорафениба были моложе, чем пациенты группы ломустина (средний возраст – 54,8 года против 58,9 соответственно), меньше больных группы регорафениба получали кортикостероиды при включении в исследование (53 против 62%), имели более высокую частоту метилирования MGMT в опухоли (49 против 46%) и имели большую медиану времени между постановкой диагноза и первым рецидивом (10,7 против 9,8 месяца). Данные о мутации IDH были доступны для 44 из 59 пациентов группы регорафениба и 38 из 60 группы ломустина; среди них мутация IDH1 выявлена у двух пациентов, получавших регорафениб. Ни у одного пациента не было выявлено мутаций IDH2.
Средняя продолжительность лечения и медиана (включая перерывы в приеме препарата) составили 16,1 (SD 15,6) и 8,1 недели (IQR – 7,0–18,9) в группе регорафениба, 10,9 (9,0) и 9,1 недели (6,0–10,6) в группе ломустина соответственно. Средняя суточная доза регорафениба составила 149 мг (SD 17), и пациенты получали в среднем 88% (SD16) от запланированной дозы. Пациенты, получавшие ломустин, получали в среднем 94% (SD 13) от запланированной дозы и среднюю дозу за курс 168 мг (SD30).
На дату окончания анализа (31.12.2017) медиана наблюдения составляла 15,4 месяца (IQR – 13,8–18,1). Из 119 пациентов 99 (83%) умерли: 42 (71%) из 59 в группе регорафениба и 57 (95%) из 60 в группе ломустина. Все, кроме одной смерти, были вызваны прогрессированием заболевания; одна смерть в группе регорафениба была вызвана сепсисом, не связанным с лечением. Из 119 рандомизированных пациентов 116 прекратили лечение на момент окончания анализа.
Наиболее частой причиной его прекращения было прогрессирование заболевания в обеих группах. Отзыв согласия был причиной прекращения приема препарата 3 (5%) пациентами, получавшими ломустин, и 1 (2%), получавшим регорафениб.
Общая выживаемость была достоверно выше в группе регорафениба по сравнению с группой ломустина. Медиана общей выживаемости составила 5,6 месяца (95% ДИ: 4,7–7,3) в группе ломустина и 7,4 (95% ДИ: 5,8– 12,0) в группе регорафениба (ОР=0,50, 95% ДИ: 0,33–0,75; log-rank p=0,0009).
Общая выживаемость через 12 месяцев составила 38,9% (95% ДИ: 26,6–51,0) в группе регорафениба и 15,0% (7,4– 25,1) в группе ломустина.
На дату окончания анализа у 115 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания: 56 (95%) из 59 в группе регорафениба и 59 (98%) из 60 в группе ломустина. Медиана выживаемости без прогрессирования была выше в группе регорафениба по сравнению с ломустином (медиана выживаемости без прогрессирования – 2,0 месяца [95% ДИ: 1,9–3,6] в группе регорафениба против 1,9 [95% ДИ: 1,8–2,1] в группе ломустина; ОР=0,65, 95% ДИ: 0,45–0,95; log-rank p=0,022).
Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 16,9% (95% ДИ: 8,7–27,5) в группе регорафениба и 8,3% (95% ДИ: 3,1–17,0) в группе ломустина.
Что касается непосредственной эффективности, то от 1 (2%) из 59 пациентов в группе регорафениба и от 1 (2%) из 60 в группе ломустина был полный ответ по критериям RANO, в то же время от 2 (3%) пациентов в группе регорафениба и от 1 (2%) в группе ломустина был частичный ответ, в результате 3 (5%) из 59 пациентов в группе регорафениба и 2 (3%) из 60 пациентов в группе ломустина достигнут объективный ответ. Большинство пациентов, получавших регорафениб, достигли стабилизации болезни в качестве наилучшего ответа (23 [39%] из 59 для регорафениба и 10 [17%] из 60 для ломустина). Из 59 пациентов группы регорафениба 26 (44%) по сравнению с 12 (20%) из 60 в группе ломустина достигли контроля роста опухоли (точный критерий Фишера; p=0,0059).
Интересно, что общая выживаемость была более продолжительной в группе регорафениба по сравнению с ломустином независимо от статуса метилирования MGMT.
Во время исследования REGOMA у 57 пациентов развилось по крайней мере одно нежелательное явление 3–4-й степени, связанное с лечением: у 33 (56%) из 59 пациентов, получавших регорафениб, и у 24 (40%) из 60, получавших ломустин. В группе регорафениба наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени были кожная токсичность кистей и стоп, повышение липазы и повышение уровня билирубина крови (у 6 [10%] из 59 пациентов соответственно). В группе ломустина наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени были тромбоцитопения (8 [13%] из 60 пациентов), лимфопения (8 [13%]) и нейтропения (7 [12%]). В группе регорафениба зарегистрировано два случая инфекционных осложнений 1–2-й степеней. Серьезные нежелательные явления развились у 13 (22%) из 59 пациентов, получавших регорафениб, и у 10 (17%) из 60, получавших ломустин; большинство из них были неврологического характера, вызванными основным заболеванием (8 [14%] из 59 пациентов, получавших регорафениб, и 7 [12%] из 60, получавших ломустин). Пять событий были связаны с исследовательским препаратом: у 3 (5%) из 59 пациентов, получавших регорафениб (два желудочно-кишечных расстройства и одно повышение уровня билирубина крови) и у 2 (3%) из 60, получавших ломустин (одна панцитопения и одна тромбоцитопения).
Побочные эффекты, вызванные исследовательскими препаратами, привели к редукции дозы у 10 (17%) из 59 пациентов, получавших регорафениб, и у 11 (18%) из 60, получавших ломустин. Из 59 пациентов группы регорафениба 27 (46%) имели по крайней мере одно прерывание приема или задержку очередного курса терапии, связанное с осложнениями лечения, по сравнению с 12 (20%) из 60 пациентов группы ломустина. Нежелательные явления привели к постоянному прекращению лечения 4 (7%) из 59 пациентов, получавших регорафениб (одна перфорация кишечника, одно повышение уровня липазы, один судорожный припадок и один абсцесс брюшной полости с инфарктом селезенки) и 2 (3%) из 60, получавших ломустин (одна ТЭЛА и один эпизод спутанности сознания и дезориентации). Ни одна смерть, по мнению исследователей, не была связана с исследовательскими препаратами.
Что касается попыток дальнейшей терапии при прогрессировании заболевания, 38 (64%) из 59 пациентов, получавших регорафениб, получили третью линию терапии, в основном нитрозомочевиной третьего поколения фотемустином (30 [79%] из 38 пациентов). Один (3%) из 38 пациентов получал ломустин плюс прокарбазин, один получал монотерапию бевацизумабом, еще один пациент получал бевацизумаб плюс фотемустин. В группе ломустина 26 (43%) из 60 пациентов получали лечение третьей линии. Среди них 13 (50%) пациентов получали лечение фотемустином, 4 (15%) получили бевацизумаб и 2 (8%) – бевацизумаб с фотемустином. Ни один пациент группы ломустина не получал регорафениб после прогрессирования заболевания.
Таким образом, исследование REGOMA показало достоверное увеличение медианы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с рецидивной глиобластомой, получавших регорафениб, по сравнении с ломустином. Также отмечено достоверное увеличение одногодичной общей выживаемости с отношением риска 0,5, что свидетельствует о значительном и значимом снижении риска смерти пациентов, получавших регорафениб, по сравнению с ломустином. Двукратное увеличение 6-месячной выживаемости без прогрессирования в группе регорафениба также свидетельствует о значимой противоопухолевой активности этого мультикиназного ингибитора при рецидивной глиобластоме.
Анализ метилирования MGMT проведен всем 119 рандомизированным пациентам, и статус метилирования MGMT не коррелировал с таковым эффективности регорафениба. Регорафениб значимо улучшал общую выживаемость пациентов как с метилированным, так и с неметилированным MGMT по сравнению с ломустином, несмотря на имевшиеся данные о более высокой вероятности эффекта у алкилирующих агентов при наличии метилирования MGMT [21].
Оценка мутационного статуса IDH проведена 82 пациентам, и среди них у двоих, получавших регорафениб, выявлена мутация IDH1. В группе ломустина мутация IDH выявлена не была. Мутации в гене IDH выявляются при т.н. вторичной глиобластоме и служат важным прогностическим фактором в отношении длительности общей выживаемости пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; однако существуют противоречивые результаты относительно их прогностической роли при рецидивирующем заболевании.
Профиль безопасности регорафениба в исследовании REGOMA был ожидаем, новых данных по безопасности применения этого препарата выявлено не было. Ни одна смерть не была связана с нежелательными явлениями, связанными с регорафенибом. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени были кожная токсичность кистей и стоп, повышение уровня билирубина крови и уровня липазы.
Хотя частота побочных эффектов, связанных с лекарственными препаратами 3–4-й степеней, в группе регорафениба в исследовании REGOMA была выше, чем в группе ломустина, пациенты группы регорафениба получали в среднем 88% от запланированной дозы, а средняя продолжительность лечения была больше в группе регорафениба по сравнению с ломустином.
Недостатком этого исследования может быть следующее: несмотря на рандомизацию, пациенты, получавшие регорафениб, могли иметь несколько больше благоприятных прогностических факторов; в частности, они были примерно на 4 года моложе, у них чаще выявлялось метилирование MGMT, меньше больных применяли кортикостероиды при включении в исследование, и у них была больше медиана времени между установкой диагноза и первым рецидивом по сравнению с пациентами из группы ломустина.
Больше пациентов группы регорафениба получили терапию третьей линии (в основном фотемустин) по сравнению с пациентами группы ломустина, хотя вряд ли это было значимым фактором в отношении увеличения общей выживаемости.
Таким образом, это многоцентровое рандомизированное исследование II фазы показало обнадеживающие результаты применения регорафениба пациентами с рецидивирующей глиобластомой. Планируется последующее рандомизированное исследование III фазы с большей статистической мощностью.
Интересно, что после публикации результатов исследования REGOMA были представлены данные по эффективности регорафениба в реальной клинической практике. Однако результаты сильно расходились с таковыми исследования REGOMA в худшую сторону [22, 23]. Причина, вероятно, заключается в том, что в этих исследованиях были объединены пациенты с различными опухолями ГМ (т.е. не только с глиомами) и получали терапию регорафенибом не только во вторую, но и в последующие линии лечения. В то же время в одноцентровом исследовании ретроспективно оценена эффективность регорафениба для 54 больных рецидивирующей глиомой [24]. И в этом исследовании медиана продолжительности жизни оказалась даже выше, чем в регистрационном исследованиии: 10,2 месяца.
Клиническое наблюдение
В этой обзорной статье, касающейся новой открывшейся возможности в лечении больных рецидивирующей глиобластомой, представлен клинический случай применения регорафениба в сочетании с бевацизумабом при глиобластоме.
Пациент М. 52 лет с диагнозом «глиобластома левой височной доли ГМ без метилирования гена MGMT и мутаций IDH1 и IDH2 в опухоли». В анамнезе стандартная комплексная терапия (удаление опухоли ГМ – 17.09.2019, химиолучевая терапия, 6 курсов химиотерапии по схеме: темозоломид) с сентября 2019 по май 2020 г. Прогрессированиеболезнивмае 2020 г.: продолженный рост опухоли ГМ. Выполнена стереотаксическая радиотерапия на область рецидива первичной опухоли ГМ (РОД=5 Гр, СОД=25 Гр, 15.06–19.06.2020). Далее получил 1 курс химиотерапии по схеме ломустин (CCNU) по 40 мг внутрь в 1-й и 8-й дни (более химиотерапия не проводилась в связи с длительной гематологической токсичностью), 14 курсов по схеме бевацизумаб, июнь 2020– январь 2021. Положительная динамика на фоне лечения. Прогрессирование болезни в январе 2021 г.: продолженный рост опухоли ГМ (рис. 1). Назначена таргетная терапия по схемерегорафениб (Стиварга) на фоне продолжающихся инфузий бевацизумаба. Проведено 5 курсов, январь–май 2021 г. Положительная динамика в рамках стабилизации после 2-го (рис. 2) и стабилизация после 4-го курсов терапии. Контроль болезни в течение 5 месяцев. Переносимость удовлетворительная: тошнота 1–2-й степеней, тромбоцитопения 1-й степени. Прогрессирование в мае 2021 г. (после 5-го курса терапии): продолженный рост опухоли головного мозга (по данным МРТ головного мозга и ПЭТ/КТ с метионином). Далее получил 6 курсов химиотерапии по схеме паклитаксел+карбоплатин каждые 2 недели на фоне продолжавшихся инфузий бевацизумаба. Контроль болезни – 2,5 месяца. Прогрессирование в августе 2021 г.: продолженный рост опухоли ГМ. Далее получил 4 курса терапии по схеме бевацизумаб+иринотекан, август– октябрь 2021 г. Стабилизация в течение 3 месяцев. Прогрессирование в ноябре 2021 г.: продолженный рост опухоли. Далее отмечена длительная панцитопения. Противоопухолевого лечения не получал. Продолжительность жизни больного глиобластомой составила 29 месяцев. Продолжительность жизни после назначения регорафениба – 13 месяцев.
Заключение
Продолжительность жизни пациента с глиобластомой составила 29 месяцев. На фоне проведения таргетной терапии (регорафениб+бевацизумаб) в 3-й линии достигнута стабилизация в качестве наилучшего ответа. Длительность стабилизации на фоне лечения составила 5 месяцев, что значительно превышает медиану времени до прогрессирования в исследовании REGOMA (2,0 месяца). Общая выживаемость – 13 месяцев, в многоцентровом исследовании медиана общей выживаемости составила 7,4 месяца в группе регорафениба.
Таким образом, у больного глиобластомой с неблагоприятным факторами прогноза, такими как отсутствие метилирования гена MGMT и мутаций IDH1 и IDH2 в опухоли, достигнуты удовлетворительные показатели выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни на фоне таргетной терапии (регорафениб+бевацизумаб) при удовлетворительной переносимости.
Назначение терапии регорафенибом (Стиварга) в сочетании с бевацизумабом, возможно, еще одна терапевтическая опция, позволяющая увеличивать время до прогрессирования и улучшать качество жизни пациентов с опухолями центральной нервной системы. Для полноценной оценки эффективности и переносимости комбинации препаратов требуется активное применение их в реальной клинической практике.
