Заболеваемость немелкоклеточным раком легкого в России
Как показали последние статистические данные, на долю рака легкого (РЛ) в России приходится 20,4 % всех случаев онкологических заболеваний у мужчин и 3,9 % у женщин; в 2008 г. было зарегистрировано 56 767 новых случаев заболевания раком трахеи, бронхов и легкого [1, 2]. В настоящее время в большинстве случаев РЛ диагностируется на поздних стадиях: III стадия заболевания — у 32,8 %, а IV — у 35,6 % пациентов. Несмотря на высокую заболеваемость РЛ в России в 2008 г., специализированное лечение закончили всего 12 892 пациента, в т. ч. в 47,4 % случаев проведено только хирургическое лечение, а 35,4 % больных получили комбинированное лечение. С учетом большого процента пациентов с поздними стадиями заболевания на момент постановки диагноза вполне ожидаемой является высокая смертность при РЛ. В 2008 г. на долю РЛ приходилось 27,8 % случаев летальных исходов от онкологических заболеваний среди мужчин и 6,5 % среди женщин.
Несмотря на то что РЛ поздних стадий обычно считают неизлечимым заболеванием, увеличение продолжительности и повышение качества жизни пациентов являются вполне достижимой целью. В 2008 г. морфологически подтвержденный диагноз РЛ в России имели всего 58,7 % пациентов — на удивление низкий показатель, если учесть, что выбор метода лечения в настоящее время обычно основан на гистологической классификации опухоли.
РЛ подразделяют на два отдельных типа: мелкоклеточный (МРЛ; приблизительно 20 % диагностированных случаев) и немелкоклеточный (НМРЛ; приблизительно 80 % случаев), который в свою очередь подразделяется на 3 основных подтипа: плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак, причем последние два подтипа для упрощения обычно объединяют в категорию ‟неплоскоклеточный рак”. Эта гистологическая дифференциация внутри класса НМРЛ приобретает все более серьезное значение для выбора наиболее эффективных режимов химиотерапии при раке поздних стадий. Среди подтипа аденокарцинома выбор лечения является еще более индивидуализированным с учетом выявления специфических геномных изменений, которые инициируют и поддерживают развитие злокачественной опухоли, а также позволяют применять таргетную терапию. В данном обзоре приводятся современные представления о возможностях лечения
НМРЛ поздних стадий в зависимости от гистологических и молекулярных характеристик опухоли.
Выбор метода лечения НМРЛ на основании гистологической
структуры опухоли
Несмотря на появление отдельных публикаций о связи гистологического типа опухоли и результатов лечения НМРЛ [3], впервые значение гистологического типа НМРЛ для эффективности химиотерапии (ХТ) было четко продемонстрировано в ретроспективном анализе Peterson и соавт. (2007) [4] и более подробно рассмотрено в работе Scagliotti и соавт. [5] на основе данных регистрационного исследования [6] по оценке монотерапии пеметрекседом во 2-й линии лечения НМРЛ поздних стадий (табл. 1). Анализ показал различную эффективность пеметрекседа при разных гистологических подтипах НМРЛ, а именно при неплоскоклеточном и плоскоклеточном раке. Продемонстрирована статистическая зависимость эффективности лечения от гистологического типа опухоли для таких показателей, как общая выживаемость (ОВ; р = 0,001) и выживаемость без прогрессирования (ВБП;
р = 0,004), причем оказалось, что пеметрексед более эффективен при неплоскоклеточном НМРЛ по сравнению с плоскоклеточным типом. Среди пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ ОВ в группе, получавшей пеметрексед, была больше, чем в группе доцетаксела (9,3 и 8,0 месяцев, относительный
риск [ОР] – 0,78; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,61—1,00; p = 0,048), в то же время среди пациентов с плоскоклеточным НМРЛ ОВ в группе, получавшей пеметрексед, была меньше, чем в группе доцетаксела (6,2 и 7,4 месяца, ОР – 1,56; 95 % ДИ – 1,08–2,26; p = 0,018) [5]. Также в группах
пациентов с разным гистологическим типом опухолей зарегистрирована разная частота объективного противоопухолевого эффекта. Интересно отметить, что в том же исследовании эффективность доцетаксела не зависела от гистологического типа опухоли.
Проведенное после ретроспективного анализа проспективное исследование III фазы по сравнительной оценке ХТ 1-й линии комбинациями пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин при НМРЛ поздних стадий [7] (табл. 1) также показало статистическую значимость взаимодействия эффективности лечения и гистологического типа опухоли. В это крупное рандомизированное исследование, цель которого состояла в том, чтобы показать неменьшую эффективность исследуемого режима, было включено 1725 пациентов, не получавших предшествующую ХТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для получения цисплатина (75 мг/м2 в 1-й день) в комбинации с гемцитабином (1250 мг/м2, 1-й и 8-й дни) или цисплатина (в той же дозе) в комбинации с пеметрекседом (500 мг/м2 в 1-й день) каждые 3 недели, максимально – до 6 циклов. В ходе исследования основной критерий эффективности был достигнут, т. е. было показано, что ОВ в группе пеметрексед/цисплатин
была не меньше, чем в группе гемцитабин/цисплатин в общей популяции пациентов. Запланированный анализ показал также, что гистологический подтип является предиктором эффективности комбинации пеметрексед/цисплатин, но не режима гемцитабин/цисплатин. Анализ ОВ в лечебных группах по трем гистологическим подтипам опухоли (крупноклеточный рак, аденокарцинома, плоскоклеточный рак) продемонстрировал, что применение комбинации пеметрексед/цисплатин у пациентов с аденокарциномой и крупноклеточным раком ассоциировалось со статистически значимым увеличением медианы ОВ по сравнению с режимом гемцитабин/цисплатин (аденокарцинома: n = 847, 12,6 и 10,9 месяца соответственно; ОР = 0,84; 95 % ДИ – 0,71–0,99; p =
0,03; крупноклеточный рак: n = 153, 10,4 и 6,7 месяца соответственно; ОР = 0,67; 95 % ДИ – 0,48–0,96; p = 0,03; неплоскоклеточный рак: n = 1000, 11,8 и 10,4 месяца соответственно; ОР =
0,81; 95 % ДИ 0,70–0,94; p = 0,005). Медиана ОВ у пациентов с плоскоклеточным раком в группе пеметрексед/цисплатин была меньше, чем в группе гемцитабин/цисплатин (9,4 и 10,8 месяца; ОР = 1,23; 95 % ДИ – 1,00–1,51; p = 0,05). Аналогично у пациентов с плоскоклеточным раком, получавших пеметрексед/цисплатин, зарегистрирована менее продолжительная медиана ВБП, чем у пациентов, получавших гемцитабин/цисплатин (4,4 и 5,5 месяца; ОР = 1,36; 95 % ДИ – 1,12–1,65; p = 0,002).
Противоположная тенденция в отношении медианы ВБП наблюдалась в популяции пациентов с неплоскоклеточным раком (5,26 месяца в группе пеметрексед/цисплатин и 4,96 месяца в группе гемцитабин/цисплатин; ОР = 0,95; 95 % ДИ – 0,84–1,06; p = 0,349) [5]. Та же ситуация в отношении взаимосвязи эффективности лечения с гистологическим подтипом опухоли наблюдалась и по частоте объектив-ного эффекта: в группе пеметрексед/цисплатин она была выше, чем в группе гемцитабин/цисплатин у пациентов с аденокарциномой (28,9 и 21,7 %), а у пациентов с плоскоклеточным раком частота объективного эффекта была выше на фоне ХТ гемцитабином/цисплатином (23,4 и 31,4 %) [5]. Дополнительный статистический анализ данных этого исследования показал, что предиктивной ценностью для эффективности комбинаций пеметрексед/цисплатин или гемцитабин/цисплатин не обладал никакой иной исходный фактор, кроме
гистологического подтипа опухоли [8]. Результаты этого исследования послужили основанием к регистрации комбинации пеметрексед/цисплатин для применения в 1-й линии лечения неплоскоклеточного НМРЛ поздних стадий.
Затем был проведен ретроспективный анализ данных сравнительного исследования комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин в 1-й линии лечения, целькоторого состояла в оценке соотношения клинического преимущества (выживаемость) и клинического риска (токсичность) двух режимов ХТ [9]. Было определено соотношение клинического преимущества (т. е. выживаемости) и клинического риска (т. е. лекарственной токсичности) этих двух режимов. Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ выживаемость без лекарственной токсичности при использовании режима пеметрексед/цисплатин была больше, чем на фоне режима гемцитабин/цисплатин в отношении лекарственной токсичности III—IV степеней (ОР = 0,64; p < 0,001) и лекарственной токсичности IV степени (ОР = 0,77; p < 0,001), тогда как в подгруппе плоскоклеточного рака различий между лечебными группами не выявлено [9].
Проведенный с учетом указанных исследований проспективный запланированный анализ результатов исследования III фазы по оценке пеметрекседа в качестве поддерживающей ХТ “по типу переключения” также показал наличие статистически значимой взаимосвязи между эффективностью
лечения и гистологическим подтипом опухоли для пеметрекседа [10] (табл. 1). Термином “поддерживающая терапия” определяют продолжение лечения дополнительно назначенным(и)
препаратом(ами) после достижения контроля над опухолью (полный эффект, частичный эффект или стабилизация заболевания) в результате ХТ 1-й линии. Обычно поддерживающую терапию проводят до прогрессирования заболевания или появления существенной токсичности с целью увеличения ВБП и ОВ пациентов с минимальными побочными явлениями. По условиям двойного слепого исследования III фазы пациенты с НМРЛ поздних стадий получали поддерживающую ХТ пеметрекседом (500 мг/м2
1-й день каждого 21-дневного цикла) в комбинации с наилучшим симптоматическим лечением или плацебо в комбинации с наилучшим симптоматическим лечением. В исследование были включены 663 пациента без прогрес-сирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных
платины. Основной критерий эффективности исследования был достигнут: ВБП в общей популяции пациентов была значительно больше в группе поддерживающей терапии пеметрекседом, чем в группе плацебо (пеметрексед – 4,3 месяца, плацебо – 2,6 месяца; ОР = 0,50; 95 % ДИ – 0,42–0,61; p <
0,0001). Также в группе, получавшей поддерживающую терапию пеметрекседом, была достоверно больше и ОВ в общей популяции пациентов (пеметрексед – 13,4 месяца, плацебо – 10,6 месяца; ОР = 0,79; 95 % ДИ – 0,65–0,95; p = 0,012). Проспективный запланированный анализ по оценке эффективности лечения в гистологических подгруппах показал, что преимущество пеметрекседа было еще более выраженным в подгруппе неплоскоклеточного рака (ВБП: пеметрексед – 4,5 месяца, плацебо – 2,6 месяца; ОР = 0,44; 95 % ДИ – 0,36–0,55; p < 0,0001; ОВ: 15,5 и 10,3 месяца соответственно; ОР = 0,70; 95 % ДИ – 0,56–0,88; p = 0,002; табл. 1). Важно отметить, что все показатели рассчитывались с момента рандомизации, т. е. после окончания 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных платины. Таким образом, медиана ОВ у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий от начала ХТ 1-й линии составила 18,6 месяца – результат, который сложно было представить еще несколько лет назад. Интересно отметить, что в подгруппе плоскоклеточного рака поддерживающая терапия пеметрекседом не показала клинически/статистически значимого преимущества в показателях ВБП и ОВ по сравнению с плацебо (ВБП: пеметрексед – 2,8 месяца, пла-цебо – 2,6 месяца; ОР = 0,69; 95 % ДИ – 0,49–0,98; p = 0,039; ОВ: 9,9 и 10,8 месяца соответственно; ОР = 1,07; 95 % ДИ 0,77–1,50; p = 0,678). На основании этих результатов пеметрексед был зарегистрирован в качестве поддерживающей ХТ при неплоскоклеточном НМРЛ поздних стадий у пациентов без прогрессирования заболевания после 1-й линии лечения дублетами
на основе производных платины без пеметрекседа.
Таблица 1. Клинические исследования пеметрекседа III фазы, показавшие различия в эффективности лечения в зависимости от гистологического подтипа НМРЛ.
С учетом убедительных результатов представленных выше более ранних работ было принято решение о проведении исследования III фазы (PARAMOUNT) по оценке поддерживающей ХТ пеметрекседом после 1-й линии лечения пеметрекседом/цисплатином у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий [11]. Как и в первом исследовании поддерживающей ХТ пеметрекседом [10], в это исследование включали только пациентов без прогрессирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии, в данном случае – комбинацией пеметрексед/цисплатин. Предполагается, что использование одного из препаратов ХТ 1-й линии в поддерживающей терапии (терапия “по типу продолжения”) позволит получить преимущества успешного лечения в сочетании с более благоприятным профилем
безопасности ХТ одним препаратом. Хотя дизайном данного исследования не предусматривалась сравнительная оценка эффективности лечения в подгруппах с плоскоклеточным и неплоскоклеточным подтипами опухоли, его результаты продемонстрировали, что применение пеметрекседа в качестве
поддерживающей ХТ “по типу продолжения” приводило к достоверному увеличению ВБП по сравнению с группой плацебо у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий [12]. В популяции из 539 пациентов, прошедших рандомизацию для получения поддерживающей ХТ “по типу
продолжения”, в группе пеметрекседа (n = 359) отмечено снижение риска прогрессирования заболевания на 38 % по сравнению с группой плацебо (n = 180; ОР = 0,62; 95 % ДИ – 0,49–0,79; р =
0,00006) [13]. Медиана ВБП, которую рассчитывали от даты рандомизации (т. е. после завершения 4 циклов ХТ 1-й линии), составила в группе пеметрекседа 4,1 месяца (95 % ДИ – 3,2–4,6 месяца) по сравнению с 2,8 (95 % ДИ – 2,6–3,1 месяца) в группе плацебо. Частота случаев контроля заболевания
(доля пациентов с противоопухолевым эффектом и стабилизацией заболевания), определяемая от даты рандомизации, составила 72 % в группе пеметрекседа и 60 % в группе плацебо (р = 0,009) [13]. Данные по ОВ к настоящему времени не опубликованы.
Постоянство корреляции между гистологическим подтипом НМРЛ и эффективностью пеметрекседа указывает на наличие молекулярных предпосылок. Пеметрексед является антифолатом, подавляющим активность трех различных ферментов (тимидилатсинтаза [ТС], дигидрофолатредуктаза [ДГФР], глицинамидрибонуклеотидформилтрансфераза), которые участвуют в синтезе нуклеотидов, и таким образом препятствует образованию РНК и ДНК [14]. Клетки, экспрессирующие повышенные уровни
ТС и ДГФР, менее чувствительны к пеметрекседу, следовательно, более высокие уровни экспрессии могут коррелировать со снижением эффективности препарата [14]. И наоборот, показано, что низкие уровни этих трех ферментов коррелируют с чувствительностью образцов опухолей к пеметрекседу [14]. ТС вместе с белком, ассоциированным с киназой S-фазы Проведенный с учетом указанных исследований проспективный запланированный анализ результатов исследования III фазы по оценке пеметрекседа в качестве поддерживающей ХТ “по типу переключения” также показал наличие статистически значимой взаимосвязи между эффективностью лечения и гистологическим подтипом
опухоли для пеметрекседа [10] (табл. 1). Термином “поддерживающая терапия” определяют продолжение лечения дополнительно назначенным(и) препаратом(ами) после достижения контроля над опухолью (полный эффект, частичный эффект или стабилизация заболевания) в результате ХТ 1-й линии. Обычно поддерживающую терапию проводят до прогрессирования заболевания или появления существенной токсичности с целью увеличения ВБП и ОВ пациентов с минимальными побочными явлениями. По условиям двойного слепого исследования III фазы пациенты с НМРЛ поздних стадий получали поддерживающую ХТ пеметрекседом (500 мг/м2 1-й день каждого 21-дневного цикла) в комбинации с наилучшим симптоматическим лечением или плацебо в комбинации с наилучшим симптоматическим лечением. В исследование были включены 663 пациента без прогрессирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных платины. Основной критерий эффективности исследования был достигнут: ВБП в общей популяции пациентов была значительно больше в группе поддерживающей терапии пеметрекседом, чем в группе плацебо (пеметрексед – 4,3 месяца, плацебо – 2,6 месяца; ОР = 0,50; 95 % ДИ – 0,42–0,61; p <0,0001). Также в группе, получавшей поддерживающую терапию пеметрекседом, была достоверно больше и ОВ в общей популяции пациентов (пеметрексед – 13,4 месяца, плацебо – 10,6 месяца; ОР = 0,79; 95 % ДИ – 0,65–
0,95; p = 0,012). Проспективный запланированный анализ по оценке эффективности лечения в гистологических подгруппах показал, что преимущество пеметрекседа было еще более выраженным в подгруппе неплоскоклеточного рака (ВБП: пеметрексед – 4,5 месяца, плацебо – 2,6 месяца; ОР =
0,44; 95 % ДИ – 0,36–0,55; p < 0,0001; ОВ: 15,5 и 10,3 месяца соответственно; ОР = 0,70; 95 % ДИ – 0,56–0,88; p = 0,002; табл. 1). Важно отметить, что все показатели рассчитывались с момента рандомизации, т. е. после окончания 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных платины. Таким образом, медиана ОВ у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий от начала ХТ 1-й линии составила 18,6 месяца – результат, который сложно было представить еще несколько лет назад. Интересно отметить, что в подгруппе плоскоклеточного рака поддерживающая терапия пеметрекседом не показала клинически/статистически значимого преимущества в показателях ВБП и ОВ по сравнению с плацебо (ВБП: пеметрексед – 2,8 месяца, плацебо – 2,6 месяца; ОР = 0,69; 95 % ДИ – 0,49–0,98; p = 0,039; ОВ: 9,9 и 10,8 месяца соответственно; ОР = 1,07; 95 % ДИ 0,77–1,50; p = 0,678). На основании этих результатов пеметрексед был зарегистрирован в качестве поддерживающей ХТ при неплоскоклеточном НМРЛ поздних стадий у пациентов без прогрессирования заболевания после 1-й линии лечения дублетами на основе производных платины без пеметрекседа.
С учетом убедительных результатов представленных выше более ранних работ было принято решение о проведении исследования III фазы (PARAMOUNT) по оценке поддерживающей ХТ пеметрекседом после 1-й линии лечения пеметрекседом/цисплатином у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий [11]. Как и в первом исследовании поддерживающей ХТ пеметрекседом [10], в это исследование включали только пациентов без прогрессирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии, в данном случае – комбинацией пеметрексед/цисплатин. Предполагается, что использование одного из препаратов ХТ 1-й линии в поддерживающей терапии (терапия “по типу продолжения”) позволит получить преимущества успешного лечения в сочетании с более благоприятным профилем
безопасности ХТ одним препаратом. Хотя дизайном данного исследования не предусматривалась сравнительная оценка эффективности лечения в подгруппах с плоскоклеточным и неплоскоклеточным подтипами опухоли, его результаты продемонстрировали, что применение пеметрекседа в качестве
поддерживающей ХТ “по типу продолжения” приводило к достоверному увеличению ВБП по сравнению с группой плацебо у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий [12]. В популяции из 539 пациентов, прошедших рандомизацию для получения поддерживающей ХТ “по типу
продолжения”, в группе пеметрекседа (n = 359) отмечено снижение риска прогрессирования заболевания на 38 % по сравнению с группой плацебо (n = 180; ОР = 0,62; 95 % ДИ – 0,49–0,79; р =
0,00006) [13]. Медиана ВБП, которую рассчитывали от даты рандомизации (т. е. после завершения 4 циклов ХТ 1-й линии), составила в группе пеметрекседа 4,1 месяца (95 % ДИ – 3,2–4,6 месяца) по сравнению с 2,8 (95 % ДИ – 2,6–3,1 месяца) в группе плацебо. Частота случаев контроля заболевания
(доля пациентов с противоопухолевым эффектом и стабилизацией заболевания), определяемая от даты рандомизации, составила 72 % в группе пеметрекседа и 60 % в группе плацебо (р = 0,009) [13]. Данные по ОВ к настоящему времени не опубликованы.
Постоянство корреляции между гистологическим подтипом НМРЛ и эффективностью пеметрекседа указывает на наличие молекулярных предпосылок. Пеметрексед является антифолатом, подавляющим активность трех различных ферментов (тимидилатсинтаза [ТС], дигидрофолатредуктаза [ДГФР], глицинамидрибонуклеотидформилтрансфераза), которые участвуют в синтезе нуклеотидов, и таким образом препятствует образованию РНК и ДНК [14]. Клетки, экспрессирующие повышенные уровни
ТС и ДГФР, менее чувствительны к пеметрекседу, следовательно, более высокие уровни экспрессии могут коррелировать со снижением эффективности препарата [14]. И наоборот, показано, что низкие уровни этих трех ферментов коррелируют с чувствительностью образцов опухолей к пеметрекседу [14]. ТС вместе с белком, ассоциированным с киназой S-фазы (skp-2), экспрессируются в большей
степени в клетках плоскоклеточного рака по сравнению с аденокарциномой [16, 17]. Аналогично показано, что МРЛ характеризуется как высокой экспрессией ТС [18], так и минимальной эффективностью пеметрекседа в режиме монотерапии [19]. Кроме того, в исследовании III фазы установлено, что применение комбинации пеметрексед/карбоплатин у пациентов с МРЛ поздних стадий, не получавших предшествующую ХТ, приводило к менее продолжительной ОВ и меньшей
частоте противоопухолевого эффекта по сравнению с режимом этопозид/карбоплатин [20].
К настоящему времени корреляция гистологического подтипа НМРЛ с лекарственной эффективностью продемонстрирована только для пеметрекседа. Однако имеются и другие веские причины для включения гистологического анализа НМРЛ в стандартную клиническую практику. Так, бевацизумаб – моноклональное антитело, подавляющее фактор роста эндотелия сосудов, показан к применению только при неплоскоклеточном НМРЛ в связи с повышенным риском легочного кровотечения у пациентов с плоскоклеточным раком [21]. Далее показано, что некоторые молекулярные мишени,
например мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFRs), в основном присутствуют только в аденокарциномах [22]. Также гистологический подтип опухоли может влиять на прогноз: в недавно обновленной гистологической классификации аденокарциномы [23] имеются указания на увеличение выживаемости при НМРЛ I–III стадий [24].
Гистологический анализ можно проводить с использованием материала биопсии и цитологического исследования, однако для получения оптимальных результатов рекомендуется использовать оба метода [25]. В случае морфологически неклассифицируемых образцов (НМРЛ – неклассифицированный) для дифференциального диагноза аденокарциномы и плоскоклеточного рака можно использовать иммуногистохимическое окрашивание на транскрипционный фактор, ассоциирующийся с плоскоклеточной линией, – р63, и регулятор транскрипции, ассоциирующийся с железистоклеточной линией, – TTF-1 [26, 27].
Выбор метода лечения нМРл на основе экспрессии молекулярных маркеров
РЛ ассоциируется с многочисленными генетическими изменениями – от точечных мутаций в специфических генах до значительных делеций в хромосомах [28]. Некоторые из них характерны для всех типов РЛ, например потеря гетерозиготности в хромосоме 3р (предположительно локализация генов-супрессоров опухолевого роста) и мутации генов-супрессоров опухолевого роста ТР53 и RB1 [28]. Некоторые генетические изменения встречаются только при отдельных гистологических подтипах НМРЛ [28]. В последнее время предпринята попытка категоризировать эти генетические изменения для определения тех из них, которые могли бы служить маркером специфических типов РЛ и влиять на прогноз [28, 29]. Поскольку такие маркеры позволяют определять специфические гистологические подтипы опухоли, их можно использовать для выбора противоопухолевой
терапии, специфичной для того или иного гистологического подтипа. Помимо идентификации гистологического подтипа некоторые генетические изменения ассоциируются со степенью чувствительности опухоли к тем или иным режимам лечения.
Молекулярные маркеры, ассоциирующиеся со стандартной ХТ
В последние годы наметился значительный прогресс в определении биомаркеров, обладающих предиктивной ценностью для эффективности различных режимов ХТ. Так, фермент ERCC1 участвует в репарации повреждений ДНК, индуцированных цисплатином в опухолевых клетках [29]. Как показали исследования, изменение уровня экспрессии этого фермента, а также число измененных аллелей коррелируют с выживаемостью пациентов, получавших ХТ на основе производных платины [29]. Аналогично показано, что мутации и изменение уровня экспрессии других генов коррелируют с показателями эффективности антиметаболитов и таксанов при НМРЛ [28, 29]. Помимо ERCC1 к ним относятся и другие молекулы, участвующие в процессах сигнальной активности в ответ на повреждение ДНК и репарации ДНК, такие как рецепторассоциированный белок 80 (RAP80) и BRCA1 [29]. Изменение уровня экспрессии фермента рибонуклеотидредуктазы (RRМ1) – ключевого
фактора резистентности к антиметаболитам, коррелирует с эффективностью ХТ гемцитабином/цисплатином при НМРЛ [28]. К числу биомаркеров, ассоциирующихся с эффективностью
конкретных цитостатиков, также относятся белки, влияющие на аккумуляцию препаратов клетками (например, белок множественной лекарственной резистентности 2-го типа – MRP2) и лекарственную детоксикацию (например, глутатион-S-трансфераза Р1 – GSTP1). Так, гиперэкспрессия GSTP1
ассоциируется со снижением чувствительности к цисплатину [28]. Несмотря на углубление нашего понимания таких связей, анализ уровней экспрессии этих белков для выбора цитостатиков не выходит за рамки клинических исследований. Необходимо провести дополнительные проспективные исследования для более точного определения корреляций между клинической эффективностью современных режимов ХТ при НМРЛ поздних стадий и генетическими вариантами или изменением уровня экспрессии специфических генов.
Молекулярные маркеры для таргетной терапии
Для большинства современных препаратов, применяемых в ХТ, определение биомаркеров, обладающих предиктивной ценностью в отношении эффективности лечения, стало результатом изучения внутриклеточных эффектов этих цитостатиков после того, как уже была показана их эффективность. В последующем достижения в области биологии рака позволили определить потенциальные молекулярные мишени, а это в свою очередь создало основу для рациональной разработки биологических препаратов, действие которых направлено на молекулярные мишени с установленной измененной экспрессией в опухолевых клетках. В отношении НМРЛ поздних стадий в их число входят белки, образующиеся в результате мутаций EGFRs, KRAS и EML4-ALK.
Мутации EGFR. В 2004 г. были опубликованы результаты 3 исследований, указывающие на существование EGFR-мутантного подтипа НМРЛ, который чаще всего встречается среди населения Азии, женщин, никогда не куривших или мало куривших/бросивших курить, и среди пациентов с аденокарциномой [30–32]. Мутации EGFR вызывают лиганд-независимую активацию EGFR и локализуются в первых четырех экзонах (18–21) внутриклеточного тирозинкиназного домена рецептора [33]. Этот домен также является участком связывания ингибиторов тирозинкиназы EGFR гефитиниба и эрлотиниба [33]. На долю делеций внутри рамки считывания в 19-м экзоне и точечных нуклеотидных мутаций в 21-м экзоне (особенно L858R) приходится большая часть мутаций, обладающих предиктивной ценностью в отношении чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназы EGFR [33–35]. Постепенно характеризуются дополнительные редкие мутации EGFR
и их связь с активацией EGFR [33]. Установлено, что другие редкие мутации, особенно инсерционная мутация в 20-м экзоне, связаны с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR [33, 34, 36]. Известно, что мутация Т790М связана с приобретенной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR [37]. Помимо мутаций EGFR имеет значение увеличение числа копий гена EGFR [38]. Проведенные исследования указывают, что статус мутаций EGFR является более эффективным индикатором чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR, однако также имеются данные, свидетельствующие, что увеличение числа копий гена EGFR может ассоциироваться с чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы опухолей с диким типом EGFR [38].
В связи с получением новых данных об активирующих мутациях EGFR проведено несколько исследований III фазы по оценке применения ингибиторов тирозинкиназы EGFR гефитиниба и эрлотиниба в лечении НМРЛ (табл. 2). Первым исследованием III фазы по сравнительной оценке ингибитора тирозинкиназы EGFR (гефитиниб) и стандартной ХТ (паклитаксел/карбоплатин) в 1-й линии лечения в популяции пациентов из Восточной Азии с аденокарциномой легкого поздних стадий, не куривших или мало куривших и бросивших курить, было исследование IPASS [39]. В общей популяции 12-месячная ВБП была больше в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с группой стандартной ХТ (ОР для прогрессирования или летального исхода – 0,74; 95 % ДИ – 0,65–0,85; p < 0,001). Анализ в подгруппах продемонстрировал статистически значимое взаимодействие между эффективностью лечения и статусом мутаций EGFR для ВБП (p < 0,001). ВБП была статистически
значимо больше в группе гефитиниба по сравнению с группой стандартной ХТ у пациентов с положительным статусом мутаций EGFR (ОР = 0,48; 95 % ДИ – 0,36–0,64; p < 0,001) и статистически значимо меньше в группе гефитиниба по сравнению с режимом паклитаксел/карбоплатин у пациентов с отрицательным статусом мутаций EGFR (ОР = 2,85; 95 % ДИ – 2,05–3,98; p < 0,001). Впоследствии
аналогичные результаты были получены в трех дополнительных исследованиях III фазы у пациентов азиатского происхождения: First-SIGNAL [40], NEJ002 [41] и WJTOG3405 [42]. В этих исследованиях гефитиниб сравнивали с комбинациями гемцитабин/цисплатин, паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин для пациентов с НМРЛ поздних стадий из Восточной Азии. В каждом из этих исследований ВБП была более продолжительной у пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с больными, получавшими химиотерапевтические дублеты на основе производных платины. В аналогичном исследовании III фазы (WJTOG0203) пациенты из Японии с НМРЛ поздних стадий прошли рандомизацию по группам для получения 6 циклов дублетной ХТ на основе производных платины или 3 циклов дублетной ХТ на основе производных платины с последующим назначением гефитиниба до прогрессирования заболевания [43]. В группе гефитиниба отмечено увеличение ВБП, однако по основному критерию – ОВ – достоверных различий между лечебными группами не наблюдалось [43]. В этом исследовании влияние статуса мутаций EGFR не определяли, однако дополнительный анализ в подгруппах показал статистически значимое увеличение выживаемости для пациентов с аденокарциномой, которые получали ХТ с последующим назначением гефитиниба по сравнению с пациентами, получавшими только ХТ.
Позднее были проведены исследования по оценке эрлотиниба в лечении аденокарциномы. Эрлотиниб, аналогично гефитинибу, является ингибитором тирозинкиназы EGFR, но отличается по характеру метаболизма и фармакокинетике [44]. По условиям исследования OPTIMAL проведена сравнительная оценка эрлотиниба и стандартной химиотерапевтической комбинации гемцитабин/карбоплатин в 1-й линии лечения пациентов из Китая с НМРЛ поздних стадий и положительным статусом мутаций EGFR
[45] (табл. 2). В этом исследовании ВБП в группе эрлотиниба была статистически значимо больше, чем в группе стандартной ХТ (медиана 13,1 и 4,6 месяца соответственно; ОР = 0,16; 95 % ДИ – 0,10–0,26; p < 0,0001).
Таблица 2. Клинические исследования III фазы, указывающие на предиктивную роль мутаций EGFR для эффективности ингибиторов тирозинкиназы EGFR при НМРЛ поздних стадий.
В целях подтверждения результатов этого исследования в неазиатской популяции проведено исследование EURTAC, в которое включили пациентов европеоидной расы с положительным статусом мутаций EGFR [46] (табл. 2). Скрининг для участия в этом исследовании прошли более 1200 пациентов, у которых анализировали наличие активирующих мутаций EGFR. Интересно отметить, что в этой
популяции такие мутации определены всего среди 10–20 % пациентов по сравнению с 44-60 % в азиатской популяции [38]. Сто семьдесят четыре пациента были рандомизированы в 2 лечебные группы: эрлотиниб или ХТ на основе производных платины. Среди 153 пациентов, включенных в
промежуточный анализ, ВБП была достоверно больше на фоне эрлотиниба по сравнению с ХТ на основе производных платины (медиана – 9,4 и 5,2 месяца соответственно; ОР = 0,42, р < 0,0001).
К настоящему времени ни в одном из проведенных исследований III фазы не удалось показать увеличения ОВ, несмотря на увеличение ВБП. Это отчасти можно объяснить влиянием последующего лечения после прекращения терапии согласно протоколам исследования. Кроме того, некоторые
исследования не обладали достаточной статистической мощностью для демонстрации статистически значимых различий в ОВ в той части популяции пациентов, для которой имелись биологические образцы для оценки на мутации EGFR. Это предположение подтверждается данными сравнительного анализа ОВ у пациентов с НМРЛ в Японии, которые начали 1-ю линию системной терапии до и после регистрации гефитиниба в 1-й линии лечения аденокарциномы легкого поздних стадий [47]. ОВ была
достоверно больше среди пациентов с мутациями EGFR, получавших лечение после регистрации гефитиниба, по сравнению с больными, получавшими лечение до регистрации гефитиниба (медиана – 27,2 и 13,6 месяца соответственно; p < 0,001), тогда как у пациентов без мутаций EGFR достоверного
увеличения медианы ОВ не отмечено (13,2 и 10,4 месяца соответственно;р = 0,13).
Определение активирующих мутаций EGFR является важным первым шагом при оценке возможности
назначения ингибиторов тирозинкиназы EGFR при аденокарциноме. Это важно не только потому, что
число пациентов с мутациями EGFR в неазиатской популяции значительно ниже, чем в азиатской: недавнее крупное исследование III фазы (TORCH) показало снижение выживаемости в результате назначения ингибитора тирозинкиназы EGFR в общей (неотобранной) популяции пациентов [48]. В исследовании TORCH применение ингибитора тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб) в 1-й линии лечения пациентов, которых не отбирали по статусу мутаций EGFR, привело к снижению ВБП и ОВ по сравнению с группой, получавшей дублетную ХТ гемцитабином и цисплатином [48]. Если анализ на мутации EGFR не был проведен на ранних этапах лечения и рассматривается вопрос о назначении ингибиторов тирозинкиназы EGFR во 2-й линии лечения, возможно, целесообразно все же провести исследование на мутации EGFR, т. к. на сегодняшний день не получено данных в пользу назначения этих препаратов во 2-й линии терапии по сравнению со стандартной ХТ у пациентов с отрицательным или неизвестным статусом мутаций EGFR.
Мутации KRAS. Одним из результатов активации EGFR является активация внутриклеточного сигнального пути RAS, в котором участвуют представители семейства RAS – молекулы сигнальной трансдукции ГТФазы [49]. Представители семейства RAS регулируют рост, дифференцировку и жизнеспособность клеток [49]. Ген KRAS входит в семейство генов RAS и вследствие его мутации участвует в процессах развития многих злокачественных опухолей [49, 50]. Мутации RAS определяются примерно в 30 % всех злокачественных опухолей человека, причем большинство из них составляют мутации KRAS [49]. По результатам последнего мета-анализа данных 22 исследований с участием 1470 пациентов с НМРЛ мутации KRAS определялись у 231 (16 %) из них [51]. Мутации KRAS встречались статистически значимо чаще у курящих в настоящее время и куривших ранее пациентов по сравнению с никогда не курившими, а также при аденокарциноме по сравнению с другими гистологическими подтипами. Общая частота противоопухолевого эффекта ингибиторов тирозинкиназы EGFR при НМРЛ составила 3 % (6/210) у пациентов с мутированным KRAS по сравнению с 26 % (287/1125) у лиц с KRAS дикого типа, т. е. пациенты с мутированным KRAS менее чувствительны к ингибиторам тирозинкиназы EGFR, чем больные с KRAS дикого типа.
Поскольку KRAS является звеном в процессе трансдукции сигнала по EGFR-зависимому пути, предполагается, что мутированный KRAS может подавлять активность ингибиторов EGFR. Ретроспективный анализ мутаций KRAS в 3 клинических исследованиях по оценке эрлотиниба и цетуксимаба (антитело, направленное против EGFR) с ХТ и без таковой показал, что эффективность лечения не коррелировала со статусом мутаций KRAS [52–54]. Однако анализ в подгруппах пациентов с НМРЛ поздних стадий, участвовавших в исследовании III фазы, показал снижение частоты объективного эффекта (8 и 23 %) и ОВ в результате ХТ (паклитаксел и карбоплатин) с эрлотинибом по сравнению с одной ХТ при положительном статусе мутаций KRAS [55]. Мета-анализ клинических исследований также продемонстрировал очень низкую вероятность ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR у пациентов с мутациями KRAS, в то же время присутствие KRAS дикого типа не являлось предиктивным фактором положительного эффекта указанных препаратов [56]. В настоящее время тестирование на мутации KRAS не рекомендовано вне рамок клинических исследований, однако, если будут получены проспективные данные, указывающие на негативное предиктивное значение этого фактора, можно будет рекомендовать проведение анализа на мутации KRAS для отбора пациентов, терапия которых ингибиторами тирозинкиназы EGFR будет неэффективной.
Транслокация EML4-ALK. После открытия реаранжировок гена киназы анапластической лимфомы (ALK) в НМРЛ было установлено, что в небольшом проценте опухолей НМРЛ (3–7 %) присутствует транслокация EML4-ALK [57]. Этот ген является продуктом инверсий в коротком плече 2-й хромосомы, которые приводят к слиянию N-концевого участка молекулы белка, кодируемого геном EML4, и внутриклеточного тирозинкиназного участка гена ALK [57]. В опухолях НМРЛ выявлено небольшое число вариантов EML4-ALK, при этом все обнаруженные мутации приводят к повышению активности
тирозинкиназы [58]. Транслокацию EML4-ALK чаще выявляют у некривших или малокуривших пациентов с НМРЛ, а также при аденокарциноме [59–61]. Другие характеристики для пациентов с НМРЛ с положительным статусом EML4-ALK включают молодой возраст, отсутствие мутаций EGFR или KRAS, более высокую вероятность наличия перстневидных клеток с обилием муцина и мелкими изолированными ядрами [57, 59, 61].
Открытие этого нового генетического изменения при НМРЛ позволило определить новую терапевтическую мишень, для которой уже разработана стратегия лечения. Кризотиниб является пероральным конкурентным ингибитором АТФ тирозинкиназ ALK и МЕТ, подавляющим фосфорилирование активированной ALK [61]. После открытия реаранжировок ALK при НМРЛ было начато клиническое исследование II фазы по оценке кризотиниба у пациентов с положительным статусом реаранжировки EML4-ALK, большинство из которых получали предшествующее лечение по поводу НМРЛ [61]. Терапию получили 82 пациента, средняя продолжительность лечения составила 6,4 месяца. Частота объективного эффекта в данном исследовании составила 57 %, а частота случаев контроля заболевания – 90 %. Медиана ВБП не была достигнута, однако 6-месячная ВБП достигла 72 %. Эти впечатляющие показатели эффективности при благоприятном профиле безопасности кризотиниба (в основном желудочно-кишечные токсические явления I и II степеней) послужили основанием к проведению клинического исследования III фазы, которое продолжается в настоящее
время [62].
На основании данных ретроспективного анализа определена еще одна терапевтическая возможность для пациентов с мутацией ALK. Для больных метастатическим НМРЛ с положительным статусом транслокации ALK зарегистрировано статистически значимое увеличение ВБП в результате лечения пеметрекседом или комбинацией пеметрекседа и производного платины по сравнению с пациентами
без мутаций ALK [63]. Это интересное наблюдение требует дальнейшего изучения в рамках проспективного исследования.
Несмотря на необходимость проведения дополнительного рандомизированного исследования III фазы, транслокация EML4-ALK представляется важным маркером для выбора метода лечения. В настоящее время тестирование на транслокацию EML4-ALK проводится в основном в рамках клинических исследований. Однако обнадеживающие в этом отношении данные продолжают поступать, что может
привести к внедрению анализа на это генетическое изменение в стандартную клиническую практику.
Рекомендации для клинической практики
Оценка гистологического подтипа опухоли и статуса мутаций EGFR имеет большое значение при выборе оптимального метода лечения пациентов с метастатическим НМРЛ. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2010 г. по лечению метастатического НМРЛ, следует проводить гистологический или цитологический анализ образцов первичной опухоли, лимфоузлов, метастазов или злокачественного выпота для определения гистологического подтипа опухоли и мутаций EGFR [64]. В рекомендациях ESMO 2010 г. указывается, что активирующие мутации EGFR являются предиктивным фактором эффекта лечения и ВБП у пациентов, получающих ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Также подчеркивается необходимость дифференцировать по крайней мере плоскоклеточный и неплоскоклеточный гистологические подтипы НМРЛ при назначении 1-й линии лечения (пеметрексед или гемцитабин или другой препарат 3-го поколения и добавление бевацизумаба к химиотерапевтическим дублетам на основе производных платины). Кроме того, от гистологического подтипа опухоли зависит выбор режима поддерживающей терапии и последующих линий ХТ. В последних рекомендациях ESMO Consensus Conference in Lung
Cancer, опубликованных в 2011 г., предлагается получать максимальные образцы ткани опухолей потенциально методом игольной биопсии под визуальным контролем опухоли, достаточные для проведения анализа на мутации EGFR [65]. Несмотря на отсутствие стандартизации методов получения и обработки образцов, в этих последних рекомендациях ESMO предложены некоторые прогрессивные методики [65].
В последних клинических рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO) [66,
67] приводятся алгоритмы по использованию специфических режимов лечения в зависимости от результатов гистологического анализа (пеметрексед, бевацизумаб – при неплоскоклеточном НМРЛ) и статуса мутаций EGFR (гефитиниб). ASCO признает, что в ближайшем будущем, возможно, удастся показать клиническую информативность некоторых молекулярных маркеров и поэтому вполне целесообразно получать образцы тканей для анализа большего объема, чем их требуется для цитологического исследования.
В рекомендациях Национальной объединенной онкологической сети США (NCCN) [68] и Итальянской
ассоциации торакальной онкологии (AIOT) [69] по лечению НМРЛ признано значение определения гистологического подтипа НМРЛ до начала лечения. Кроме того, при выборе метода лечения предлагается использовать данные о статусе мутаций EGFR, а в рекомендациях NCCN еще и о статусе
мутаций KRAS.
Заключение
Определение гистологического подтипа опухоли и специфических генетических мутаций помогает в выборе режима лечения, т. к. специфические гистологические подтипы и мутации ассоциируются с увеличением эффективности некоторых препаратов для лечения НМРЛ. Гистологический анализ и исследование на специфические биомаркеры облегчают выбор лечебного режима и обеспечивают получение пациентами наиболее эффективного лечения сразу, исключая применение эмпирической терапии и связанного с ней риска побочных явлений.
