Введение
Функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГР) занимают одно из ведущих мест у детей первого года жизни. По определению ФГР представляют собой устойчивые комплексы гастроинтестинальных симптомов, развивающихся из-за комбинации нарушений моторики, висцеральной чувствительности и мукозального гомеостаза в определенных социально-средовых условиях и/или при наличии психологических личностных особенностей, семейной предрасположенности. Понятие «мукозальный гомеостаз» включает эпителиоциты, в т.ч. секреторные и иммунокомпетентные клетки, миоциты, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные окончания и сплетения энтеральной нервной системы, слизь, пристеночную микробиоту [1, 2].
Специалистами Международной группы, изучающими функциональные заболевания органов пищеварения (Римские критерии-ІІІ и -IV), выделено две группы ФГР желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей в зависимости от возраста: ФГР – у новорожденных и младенцев до 4-летнего возраста (группа G) и ФГР – у детей и подростков (группа H). Младенческие кишечные колики (КК) относятся к группе G-5.
Колика означает «боль в толстой кишке» (от греческого «colicos») и является эквивалентом синдрома абдоминальной боли [6]. Еще в 1960-х гг. педиатр М. Вессель обратил внимание на закономерности при возникновении колик у младенцев: колики начинаются в течение первых 3 недель после рождения; продолжаются около 3 часов в сутки; встречаются преимущественно у детей первых 3 месяцев жизни. Долгое время клиническая практика считала неизменным этот постулат в характеристике младенческих КК (критерии Wessell, или правило трех) [3, 7, 8]. Римские критерии-IV пересмотрели эти критерии. В настоящее время они включают возраст младше 5 месяцев жизни, пароксизмы раздражения, беспокойства или плача, которые начинаются, прекращаются без очевидной причины и не могут быть предупреждены, эпизоды продолжаются не более 3 часов в день, имеют место по крайней мере 3 дня в неделю, не менее 1 недели, нормальное самочувствие младенца между эпизодами болей [2, 4, 5]. Распространенность младенческих КК среди детей первых месяцев жизни колеблется от 10 до 40% [9, 10].
Основные причины КК у детей: повышенное газообразование, аллергические и псевдоаллергические реакции, введение продуктов прикорма, синдром мальабсорбции, нарушения становления микробиоценоза кишечника, характер питания матери, поздний старт пищеварительных ферментов, а также морфофункциональная незрелость периферической иннервации кишечника, дисфункция центральной и периферической регуляции посредством нейропептидов [7, 8, 11–15].
Нейропептиды (НП) – биологически активные соединения (гастроинтестинальные гормоны), представляющие собой пептиды и амины. Для них характерна относительно короткая последовательность цепи, как правило, состоящая из 5–52 аминокислотных остатков [7]. НП участвуют в регуляции обмена веществ, поддержании гомеостаза, воздействуют на иммунные процессы, играют важную роль в механизмах памяти, процессах обучения, формирования паттерна сна и пищевого поведения, в регуляции кишечной моторики и т.д. [16–18]. Источником НП служат эндокринные клетки слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы и кишечника [19].
Нейропептиды, играющие роль в генезе КК у младенцев
К наиболее важным нейропептидам, играющим роль в генезе КК у младенцев, относят холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид, панкреатический полипептид, секретин, мотилин и др. [20].
Панкреатический полипептид (РYY) секретируется L-клетками кишечника и РР-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, присутствуя в кровотоке в двух активных формах, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер: PYY (1–36) и его продукт расщепления, PYY (3–36). PYY является селективным агонистом рецепторов Y2 (Y2R), которые в изобилии представлены в гиппокампе [20]. Панкреатический полипептид служит антагонистом холецистокинина, подавляет секреторную активность клеток поджелудочной железы и стимулирует выработку желудочного сока, задерживая пищу в желудке, влияет на обмен веществ и пищевое поведение [20–26].
Сходным действием обладает нейропептид Y (NPY), который широко распространен в организме человека и участвует в различных физиологических процессах. Доказано действие NPY в регулировании обмена веществ, аппетита, его связи с потреблением пищи и ожирением, болевым синдромом, патологией сердечно-сосудистой системы [27].
Холецистокинин секретируется I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тонкой кишки. Он обнаружен в панкреатических островках и различных кишечных нейронах. Стимуляторами секреции холецистокинина служат поступающие в тонкую кишку из желудка в составе химуса белки, жиры, особенно с наличием жирных кислот с длинной цепью, составные компоненты желчегонных трав, кислоты и гастрин-рилизинг пептид [28]. Холецистокинин представляет полипептид – нейротрансмиттер, который выступает медиатором в разнообразных процессах, происходящих в организме, в т.ч. в пищеварении. Холецистокинин регулирует пищевое поведение, вызывая чувство сытости и контролируя аппетит. Стимулирует секрецию в поджелудочной железе, моторику желчного пузыря и кишечника. Обладает свойствами антидепрессантов, имеет отношение к эмоциям страха и патогенезу шизофрении. При распаде холецистокинина образуется ряд продуктов, способных снижать эффекты морфина и энкефалинов в отношении болевой чувствительности [18].
Гастрин преимущественно вырабатывается G-клетками желудка и поджелудочной железой. Увеличивает секрецию соляной кислоты, пепсина, бикарбонатов, секретина, холецистокинина, соматостатина и некоторых других пептидов, участвующих в пищеварении. Тормозит опорожнение желудка, приводит к расширению сосудов желудка посредством увеличения продукции простагландина Е. Участвует в регуляции пищевого поведения, снижая мотивацию поиска пищи [20–22, 29, 30].
Мотилин – полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника, расположенными на дне (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки) [31]. Мотилин усиливает тонус нижнего пищеводного сфинктера, стимулирует опорожнение желудка и моторику толстой кишки [32].
Секретин – пептидный гормон, вырабатываемый S-клетками слизистой оболочки тонкой кишки и участвующий в регуляции секреторной деятельности поджелудочной железы. Состоит из 27 аминокислотных остатков. Он приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и повышению секреции гормонов поджелудочной железой [20].
В литературе активно обсуждается, что развитие КК у младенцев обусловлено не только процессом формирования микробиоты, но и функциональной незрелостью гуморальной регуляции кишечника на фоне особенностей его анатомического строения (длинная брыжейка, маятникообразные движения кишечника). Ряд исследований по определению уровня гастроинтестинальных гормонов в крови детей с КК показал, что независимо от вида вскармливания у них повышена концентрация мотилина, уровень же гастрина и вазоактивного интестинального пептида не отличается от нормы [33–37].
Есть данные о повышении уровня грелина (пептидного гормона, секретируемого P/D-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка). Предполагают, что данный гормон может играть причинно-значимую роль в развитии младенческих КК, вызывая изменения аппетита, усиление перистальтики и приводя к болевому синдрому [37–39].
Отмечено, что у детей в течение первых месяцев жизни уровень серотонина в крови высокий, а холецистокинина – низкий [40]. Первый – важнейший нейротрансмиттер, регулирующий моторику ЖКТ, второй участвует в восприятии боли, обладает седативным действием и оказывает влияние на моторику кишечника и желчного пузыря, а также вызывает расслабление сфинктера Одди. Роль холецистокинина в генезе КК у младенцев доказана. Ученые полагают, что сниженная концентрация холецистокинина может обусловливать более высокую возбудимость детей с КК [41].
Такой гормон, как мелатонин, имеющий значение в развитии паттерна сна и бодрствования, у новорожденных достаточно высок, затем быстро снижается в первые недели жизни и вновь повышается к 3 месяцам. Снижение концентрации мелатонина ассоциировано с повышенной тревожностью, возникновением приступов беспокойства и нарушением сна [42].
Заключение
Несмотря на большой объем материала, посвященного младенческим КК, изучение роли нейропептидов в генезе их развития является перспективным направлением, поскольку позволит синтезировать таргентные (молекулярно-прицельные) препараты, которые будут максимально эффективны для купирования синдрома абдоминальной боли, не будут иметь побочных эффектов и позволят профилактировать отдаленные негативные последствия младенческих КК (синдром раздраженного кишечника, мигрень).
