ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Роль системного воспаления у ВИЧ-инфицированных больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза

Евдокимов Е.Ю., Понежева Ж.Б., Свечникова Е.В., Груздев Б.М., Мешков А.Д., Пыхтина В.С.

1) Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия; 2) Поликлиника № 1 Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 3) Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия; 4) Инфекционная клиническая больница № 2 ДЗМ, Москва, Россия; 5) Российский геронтологический научно-клинический центр, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Обоснование. Системное воспаление является важным показателем иммунного ответа при хронических заболеваниях. В то же время оно может выполнять роль связующего звена взаимного влияния различных заболеваний между собой. Удобным, простым показателем активности системного воспаления считаются взаимоотношения клеток крови при общем ее анализе. Оценивая показатели, можно судить об интенсивности воспаления и о взаимном влиянии хронических заболеваний. Цель исследования: оценить роль системного воспаления при сочетании ВИЧ-инфекции и псориаза (Пс.) до и после применения генно-инженерной биологической (ГИБТ) и антиретровирусной терапии (АРТ). Методы. Обследованы 30 пациентов (10 человек ВИЧ+Пс., 10 ВИЧ-инфицированных больных и 10 пациентов с Пс.), обратившихся за медицинской помощью в ИКБ № 2 Москвы, в Поликлинику № 1 УДП РФ и Российский геронтологический научно-клинический центр им. Н.И. Пирогова. Значения PASI у всех больных соответствовали течению среднетяжелого и тяжелого дерматоза. ВИЧ-инфицированные больные начинали получать АРТ, больным Пс. дополнительно включали ГИБТ. У всех больных оценивали показатели PLR, NLR, у ВИЧ-инфицированных дополнительно – вирусную нагрузку, а также число CD4+-лимфоцитов до начала лечения и через 8 недель в динамике. Результаты. У ВИЧ-инфицированных больных Пс. за 8 недель медиана значений PLR сместилась с 496,5 до 225,3 (р<0,05), у ВИЧ-инфицированных без Пс. – с 406,3 до 348,6 соответственно (р≤0,1). Медиана значений NLR на 0-й неделе у больных ВИЧ+Пс. составила 2,3, на 8-й – 1,5, в группе ВИЧ – 2,2 и 1,5 соответственно. Вирусная нагрузка копий РНК ВИЧ (log10) у больных ВИЧ+Пс. на 0-й неделе была 5,8±1,6, снизилась до 3,1±0,7 на 8-й неделе (р<0,05), у ВИЧ-инфицированных больных без Пс. на 0-й неделе – 5,7±1,1, а на 8-й – 4,2±0,9. Число CD4+-лимфоцитов, кл/мл, у ВИЧ+Пс. – 307,5±12,7 и 336,3±14,2 соответственно (р<0,05), у ВИЧ-больных – 298,2±13,2 и 312,6±10,7. Значения индекса тяжести Пс. у ВИЧ+Пс. до начала лечения было 18,7±4,2, через 8 недель – 5,3±2,1. Боль в суставах пациенты оценивали по шкале ВАШ вначале 71,2±6,3 балла, через 8 недель – 9,7±4,7. Заключение. Показатели системного воспаления PLR и NLR прямолинейно связаны со значениями PASI у ВИЧ-инфицированных больных Пс. Более высокой вирусной нагрузке и снижению числа CD4+-лимфоцитов соответствуют повышенные показатели PLR и NLR. Сочетание применения ингибитора ИЛ-17 (нетакимаба) и АРТ благотворно сказывается на показателях системного воспаления у ВИЧ-инфицированных больных Пс.

Ключевые слова

ВИЧ-инфекция
псориаз
системное воспаление
вирусная нагрузка
CD4+-лимфоциты

Введение

Воспалительные дерматозы и инфекционные заболевания способствуют развитию системного воспаления. Воспаление может разрешаться в связи с выздоровлением или ремиссией заболевания либо способствовать развитию и утяжелению различных иммуногенно-обусловленных патологий [1–3]. Данное состояние обеспечиваются клетками иммунной системы за счет их личного участия либо продукции массы иммунорегуляторных биологических соединений. Наиболее интересными показателями в данном плане являются часто обновляемые клетки крови.

Тромбоциты – безъядерные клетки крови, регулирующие тромбообразование, регенерацию тканей, а также принимающие активное участие в иммунном ответе [4]. У больных воспалительными дерматозами их число повышено и отмечается выраженная связь с течением самих дерматозов [5]. Исследователи ВИЧ-инфекции указывают на важную роль тромбоцитов в контроле активности инфекционного процесса [6].

Нейтрофилы – гранулоцитарный подтип лейкоцитов, ежедневно продуцируемые в количестве 1010–12 за счет образования «нейтрофильных внеклеточных ловушек» при псориазе (Пс.), способствуют запуску формирования псориатической бляшки и активность их также связана с течением дерматоза [7]. При ВИЧ-инфекции роль нейтрофилов многогранна: регулирование процессов защиты организма, участие в резервации вируса либо активация большого перечня процессов вследствие прямого повреждения тканей [8, 9].

Лимфоциты – агранулоцитарный подтип лейкоцитов, наиболее активные клетки иммунной системы, регулирующие вопросы клеточного и гумморального ответов, также принимающие активное участие в развитии и течении воспалительных дерматозов и ВИЧ-инфекции [10, 11].

Цель исследования: оценить роль системного воспаления при сочетании ВИЧ-инфекции и Пс. до и после применения генно-инженерной биологической (ГИБТ) и антиретровирусной терапии (АРТ).

Методы

За 2018–2021 гг. на основных базах: ИКБ № 2 Москвы, поликлинике № 1 УПД РФ, Российском геронтологическом научно-клиническом центре им. Н.И. Пирогова, обследованы и пролечены 30 пациентов с Пс. в возрасте от 20 до 45 лет. Больные были разделены на три группы: в 1-ю (Пс.+ВИЧ) вошли 10 ВИЧ-инфицированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым Пс., из которых мужчин было 5 и 5 женщин. Методом «подбора пары» во 2-ю группу (ВИЧ) были набраны пациенты, максимально соответствовавшие больным 1-й группы. В 3-ю группу (Пс.) вошли 10 пациентов со среднетяжелым и тяжелым Пс. без ВИЧинфекции. Все ВИЧ-инфицированные больные на момент включения в исследование не получали АРТ.

Распределение больных по основным параметрам приведено в табл. 1.

65-2.jpg (127 KB)

Больные всех групп были сопоставимыми по возрасту, в группах 1 и 3 – по тяжести и продолжительности Пс, в группах 1 и 2 – по продолжительности ВИЧ. У 4 пациентов группы ВИЧ+Пс. и у 2 группы Пс. подтверждено наличие псориатической артропатии.

Все пациенты групп 1 и 2 начали получать АРТ по поводу ВИЧинфекции на момент включения в исследование. Больным групп 1 и 3 по поводу Пс. с 0-й недели начали вводить подкожно нетакимаб 120 мг, согласно инструкции к препарату. Местное мазевое лечение Пс. включило нанесение на очаги поражения кожи увлажняющих кремов и мази с такролимусом 0,1% 1 раз в сутки.

Перед началом лечения всем пациентам проведено клинико-лабораторное обследование с целью исключения противопоказаний к применению препаратов и подписано информированное согласие для включения в наблюдение. На 0-й и 8-й неделях оценивали показатели общего клинического анализа крови соотношения абсолютных показателей PLR и NLR. В группах 1 и 2 проводили анализ функционального состояния иммунной системы, определяли параметры активации клеточного звена иммунитета на цитометре FacsCanto II («Becton Dickinson», США) с использованием меченых моноклональных антител («BD Multitests 6 color TBNK», США) методом, основанным на фиксации маркеров дифференцировки – CD-антигенов на экспрессированных цитоплазматических и поверхностных антигенах, методом проточной цитометрии по экспрессии иммунологических маркеров (CD45, CD38, CD62, RO, RA, HLA-DR) подсчетом содержания Т-лимфоцитов. Также оценивали вирусную нагрузку РНК ВИЧ (копий/мл) методом Real Time PCR на аппаратах Roche Taqman-48, Biorad CFX-96 и ДНК-технология ДТ-ПРАЙМ. Подсчитывали концентрацию РНК ВИЧ с использованием тест-системы компании Abbot Real Time HIV-1 либо лицензированных отечественных тест-систем «Реал-Тайм» ПЦР (Центра молекулярной диагностики Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).

Статистическая и графическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel, 2016. Результаты представляли в виде медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей (Q1–Q3). Степень зависимости между различными параметрами исследуемых групп оценивали с помощью R-критерия корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при р<0,01и р<0,05.

Результаты

Исследование показателя соотношения тромбоцитов к лимфоцитам в трех группах показало, что наибольший размах квартилей вероятности нормального распределения отмечался в группе ВИЧ+Пс., в остальных группах размах квартилей был сопоставимым. Через 8 недель на фоне начала АРТ и ГИБТ регистрировалось существенное снижение уровней показателя PLR во всех группах, но более существенное – в группе ВИЧ+Пс. и в группе больных Пс., получавших ГИБТ.

Полученные результаты отображены на рис. 1.

65-1.jpg (109 KB)

В группе 1 (ВИЧ+Пс.) на 0-й неделе медиана значений PLR составила 496,5 (295,2±697,8; ДИ 95%), на 8-й неделе значения этого показателя были 225,3 (127,5±323,1, ДИ 95%; р<0,05, r=0,685). Во 2-й группе на 0-й неделе – 406,3(267,2±545,4; ДИ 95%), через 8 недель значения показателя составили 348,6 (266,9±430,3, ДИ 95%; р≤0,1, r=0,422). В 3-й группе на 0-й неделе значения PLR были 408,7 (205,1±612,3, ДИ 95%), на 8-й – 177,8 (115,2±240,4, ДИ 95%; р<0,05, r=0,634). Таким образом, в группах 1 и 3 отмечено достоверное снижение уровней показателя PLR.

Анализ соотношений абсолютных значений нейтрофилов и лимфоцитов показал, что наибольший разброс показателей также отмечен в группе ВИЧинфицированных пациентов с Пс., благотворное влияние также наблюдалось в группах, получавших ГИБТ. Результаты отображены на рис. 2.

В группе 1 на 0-й неделе медиана значений NLR составила 2,3 (0,9±3,7, ДИ 95%), на 8-й – значения этого показателя составили 1,5 (1,2±1,8, ДИ 95%), во 2-й группе на 0-й неделе – 2,2 (1,8±2,6, ДИ 95%), через 8 недель значения показателя составили 1,5 (0,9±2,1, ДИ 95%), в 3-й группе на 0-й неделе значение NLR были 1,9 (0,9±2,9, ДИ 95%), на 8-й –1,9 (1,2±2,6, ДИ 95%). Таким образом, динамика значений показателя NLR в группах повторяла динамику предыдущего показателя.

Исследование числа CD4+лимфоцитов и копий РНК ВИЧ на момент начала исследования и через 8 недель отображено в табл. 2.

66-1.jpg (136 KB)

Таким образом, исследование динамики вирусной нагрузки и числа CD4+лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных показало, что на фоне ГИБТ отмечается выраженное снижение числа копий РНК ВИЧ и восстановление числа CD4+-лимфоцитов.

Значения индекса PASI прямо пропорционально снизились в группе 1 и 3, что указывает на равнозначность патогенетических звеньев у больных в группах и эффективность препарата нетакимаб у ВИЧ-инфицированных пациентов при Пс. и псориатической артропатии (табл. 3).

Обсуждение

Большинство исследователей Пс. указывают на наличие пересекающихся звеньев патогенеза Пс. и ВИЧинфекции [12, 13]. Одним из активных цитокинов при Пс. и ВИЧ-инфекции является интерлейкин-17 (ИЛ-17), который регулирует продукцию гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), ответственного за выработку костным мозгом гранулоцитов и стволовых клеток, а также хемокинов CXCL1 и CXCL2, ответственных за взаимодействие клеток крови с эндотелиоцитами. При инфицировании ИЛ-17 участвует в уничтожении бактерий и грибков за счет индукции антимикробных пептидов (дефенсин и др.) [14–16]. У ВИЧ-инфицированных пациентов ИЛ-17 перепрограммирует эпителиальные клетки кишечника для облегчения репликации и роста вируса ВИЧ в CD4+-лимфоцитах [17]. При Пс. ИЛ-17 считается основным эффекторным цитокином, регулирующим патогенез заболевания [18]. По этим причинам оправданно применение ингибиторов ИЛ-17 при ВИЧинфекции и Пс.

Практический опыт показал, что блокаторы ИЛ-17 хорошо переносятся ВИЧ-инфицированными больными [19]. В инструкции к препарату нетакимаб регистрационный номер ЛП-005439 указано, что он может оказывать влияние на процессы кроветворения: часто (от>1/100 до<1/10) вызывать нейтропению, лейкопению, лимфоцитоз, нечасто (от>1/1000 до <1/100) – тромбоцитопению, лимфопению, что может быть одним из объяснений динамики показателей PLR и NLR и снижения вирусной нагрузки РНК ВИЧ, а также нарастания числа CD4+-лимфоцитов.

Заключение

Показатели системного воспаления PLR и NLR прямолинейно связаны со значениями PASI у ВИЧинфицированных больных с Пс. Более высокой вирусной нагрузке и сниженному числу CD4+-лимфоцитов соответствуют повышенные показатели PLR и NLR. Сочетание применения ингибитора ИЛ-17 (нетакимаба) и АРТ благотворно сказывается на показателях системного воспаления у ВИЧинфицированных больных Пс.

Финансирование. Финансирование данной работы не проводилось.

Информированное согласие. При проведении исследования получено информированное согласие всех пациентов.

Список литературы

1. Furman D., Campisi J., Verdin E., et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25:1822–32. Doi: 10.1038/s41591-019-0675-0.

2. Visser M.J.E., Venter C., Roberts T.J., et al. Psoriatic disease is associated with systemic inflammation, endothelial activation, and altered haemostatic function. Sci. Rep. 2021;11:13043. Doi: 10.1038/s41598-021-90684-8

3. Babu H., Ambikan A.T., Gabriel E.E., et al. Systemic Inflammation and the Increased Risk of Inflamm-Aging and Age-Associated Diseases in People Living With HIV on Long Term Suppressive Antiretroviral Therapy. Front Immunol. 2019;10:1965. Doi: 10.3389/fimmu.2019.01965.

4. Takeda T., Morita H., Saito H., et al. Recentadvances in understanding the roles of blood platelets in the pathogenesis of allergic inflammation and bronchial asthma. Allergol Int. 2018;67(3):326– 33. Doi: 10.1016/j.alit.2017.11.008.

5. Wang W.M., Wu C., Gao Y.M., et al. Neutrophil to lymphocyte ratio, platelet to lymphocyte ratio, and other hematological parameters in psoriasis patients. BMC. Immunol. 2021;22:64. Doi: 10.1186/s12865-021-00454-4.

6. Rossouw T.M., Feldman C. Editorial: The Role of Platelet Activation in the Pathophysiology of HIV, Tuberculosis and Pneumococcal Disease. Front. Immunol. 2021;12:737016. Doi: 10.3389/ fimmu.2021.737016.

7. Hu S.S., Yu H.S., Yen F.L. et al. Neutrophil extracellular trap formation is increased in psoriasis and induces human β-defensin-2 production in epidermal keratinocytes. Sci. Rep. 2016;6:31119. Doi: 10.1038/srep31119.

8. Hensley-McBain T., Klatt N.R. The Dual Role of Neutrophils in HIV Infection. Curr. HIV/AIDS Rep. 2018;15(1):1–10. Doi: 10.1007/s11904-018- 0370-7.

9. Moodley M., Moodley J., Naicker T. The Role of Neutrophils and Their Extracellular Traps in the Synergy of Pre-eclampsia and HIV Infection. Curr Hypertens Rep. 2020;22(6):41. Doi: 10.1007/ s11906-020-01047-z.

10. Blauvelt A., Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;55(3):379–90. Doi: 10.1007/s12016- 018-8702-3.

11. Zhu Z., Li T., Chen J., et al. The Role of Inflammation and Immune Activation on Circulating Endothelial Progenitor Cells in Chronic HIV Infection. Front. Immunol. 2021;12:663412. Doi: 10.3389/ fimmu.2021.663412.

12. Alpalhao M., Borges-Costa J., Filipe P. Psoriasis in HIV infection: an update. Int. J. STD AIDS. 2019;30(6):596–604. Doi: 10.1177/0956462419827673.

13. Pangilinan M.C., Sermswan G.P., Asawanonda P. Use of Anti-IL-17 Monoclonal Antibodies in HIV Patients with Erythrodermic Psoriasis. Case Rep. Dermatol. 2020;12:132–37. Doi: 10.1159/000508781.

14. van Gemst J.J., Kouwenberg M., Rops A.L.W.M.M., et al. Differential binding of chemokines CXCL1, CXCL2 and CCL2 to mouse glomerular endothelial cells reveals specificity for distinct heparan sulfate domains. PLoS One. 2018;13(9):e0201560. Doi: 10.1371/journal.pone.0201560.

15. Kuwabara T., Ishikawa F., Kondo M., KakiuchiT. The Role of IL-17 and Related Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:3908061. Doi: 10.1155/2017/3908061.

16. Liu L., Liu Y., Yan X., et al. The role of granulocyte colony stimulating factor in breast cancer development: A review. Mol. Med. Rep. 2020;21(5):2019–29. Doi: 10.3892/ mmr.2020.11017.

17. IL-17A reprograms intestinal epithelial cells to facilitate HIV-1 replication and outgrowth in CD4+ T cells. Doi: 10.1016/j.isci.2021.103225.

18. Blauvelt A., Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;55(3):379–90. Doi: 10.1007/s12016- 018-8702-3.

19. Qian F., Yan Y., Huang J., et al. Use of ixekizumab in an HIV-positive patient with psoriatic arthritis. Int. J. STD AIDS. 2022;33(5):519–21. Doi: 10.1177/09564624221076289.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Евгений Юрьевич Евдокимов, к.м.н., научный сотрудник клинической кафедры, Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия; evdokimovevg@yandex.ru

ORCID:
Е.Ю. Евдокимов (E.Yu. Evdokimov), https://orcid.org/0000-0003-2694-8900 
Ж.Б. Понежева (Zh.B. Ponezheva), https://orcid.org/0000-0002-6539-4878 
Е.В. Свечникова (E.V. Svechnikova), https://orcid.org/0000-0002-5885-4872 
А.Д. Мешков (A.D. Meshkov), https://orcid.org/0000-0002-5187-0108 
В.С. Пыхтина (V.S. Pykhtina), https://orcid.org/0000-0003-0622-1886 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.