А кромегалия является тяжелым инвалидизирующим заболеванием, приводящим (в отсутствие адекватного лечения) к преждевременной смерти. Согласно эпидемиологическим данным, несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, смертность больных акромегалией в 2–4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин смерти показал, что приблизительно 30–60 % пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10–25 % – от легочных осложнений и 9–30 % – от вторичных онкологических заболеваний. Негативный жизненный прогноз больных акромегалией сочетается с низким качеством жизни, обусловленным развитием сочетанной органной и системной патологии, которая приводит к ранней инвалидизации и социальной дезадаптации пациентов. Нередко тому способствует неадекватная предшествующая терапия, способствующая развитию гипофизарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений.
Отмечено, что при содержании в крови гормона роста (ГР) более или менее 2,5 нг/мл величина стандартизированного показателя смертности (СПС) составляет 1,9 (1,5–2,4) против 1,1 (0,9–1,4). Сходная тенденция наблюдается в отношении содержания инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), отражающего суточную продукцию ГР. При уровне ИФР-1, превышающем референтные значения, величина СПС составляет 2,5 (1,6– 4,0), тогда как стойкая нормализация концентрации ИФР-1 снижает показатель летальности до 1,1 (0,9–1,4) [1–4].
Из сказанного следует, что стратегической целью лечения акромегалии является скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии как основного условия для улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов. Основными слагаемыми успешного лечения акромегалии на современном этапе считаются ранняя диагностика заболевания, дифференцированный подход к выбору лечебного пособия с учетом патоморфологических особенностей опухолевого процесса, высокоэффективные методы лечения и лекарственные препараты, а также преемственность в оказании медицинской помощи [5, 6].
В настоящее время существует три метода лечения акромегалии – хирургический, медикаментозный и лучевой.
Хирургическое лечение (аденомэктомия) является методом выбора в качестве первичной терапии акромегалии, эффективность которого напрямую зависит от размеров, характера роста опухолевой ткани, а также квалификации хирурга. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровней ГР и ИФР-1 в крови) наблюдается в 75–95 % случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40–60 % пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров (макроаденомы, гигантской аденомы) указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии [6]. В 43 % случаев сохраняется продолженный рост и в 2–3 % случаев – рецидивирующее течение. В этом случае рекомендуется подключение лекарственной или лучевой терапии.
Медикаментозная терапия используется в отсутствие ремиссии после хирургического лечения, при наличии абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению пациентов, прошедших курс лучевой терапии до наступления эффекта [6]. Фармакотерапия включает использование трех групп препаратов — аналогов соматостатина, агонистов дофамина и блокаторов рецепторов ГР. Среди представленных лекарственных средств в России наиболее распространены синтетические аналоги соматостатина (АС), использование которых в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии приводит к нормализации содержания ИФР-1 у 67–75 % больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75 % больных, что безусловно способствует повышению качества и продолжительности жизни пациентов [7–10].
К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препараты группы АС продленного действия: А.Октреотид-содержащие:
А. Октреотид-содержащие:Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), ОктреотидЛонг ФС (ЗАО “Ф-синтез”, Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг – 28 дней внутримышечно.
Б. Ланреотид-содержащие: Соматулин (Ipsen Biotech, Франция) 30 мг – 10–14 дней внутримышечно и Соматулин Аутожель (Ipsen Biotech, Франция) 120 мг – 4–8 недель подкожно.
АС используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (преди/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения [5]. При длительном применении АС способствуют улучшению самочувствия, снижению артериального давления, регрессу кардиореспираторных изменений, нормализации нарушенного углеводного обмена, повышению толерантности к физическим нагрузкам, что отражается в существенном повышении качества жизни пациентов. Непременным условием эффективного действия АС является регулярность и непрерывность приема, поскольку их отмена приводит к декомпенсации заболевания, повышению уровней ГР и ИФР-1 и росту опухолевой ткани [11].
Переносимость препаратов подавляющим большинством пациентов хорошая. Среди побочных действий АС, ограничивающих их широкое применение, особого внимания требует ятрогенное снижение моторики желчевыводящих протоков, из-за чего может происходить застой желчи и образование конкрементов. Конкременты образуются у 44 % пациентов независимо от дозы препарата. Чаще всего холелитиаз протекает бессимптомно, однако в 5 % случаев возможно возникновение желчной колики [12].
Развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ) способствует несколько факторов, наиболее значимые из которых – перенасыщение желчи холестеролом, формирование ядра кристаллизации и нарушение моторики желчного пузыря. Перенасыщение желчи холестеролом может быть обусловлено его избыточной продукцией или дефицитом желчных кислот. В присутствии белков желчи (муцина) происходит агрегация кристаллов холестерола, а нарушение моторики ведет к образованию макроскопических конкрементов в желчном пузыре [13]. Лечение АС приводит как к перенасыщению желчи холестролом, так и к угнетению моторики желчного пузыря за счет угнетения секреции холецистокинина и секретина [14]. Холецистокинин секретируется I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. В норме он повышает пассаж печеночной желчи, вызывает сокращение желчного пузыря, расслабление сфинктера Одди, снижает давление в билиарной системе [15]. Кроме того, холецистокинин способствует повышению моторики тонкого и толстого кишечника. Поэтому его ингибирование не только негативно отражается на моторике желчевыводящих путей, но и способствует росту анаэробных бактерий, синтезирующих 7-альфа-гидроксилазу, которая является регуляторным ферментом, увеличивающим скорость образования вторичных более гидрофобных желчных кислот (дезоксихолевой кислоты). В свою очередь избыточное накопление дезоксихолевой кислоты вызывает повышение секреции холестерола, ускорение синтеза муцина и угнетение моторики желчного пузыря. Таким образом, длительный прием АС вызывает застой желчи и расширение желчных протоков, тормозит сокращение и опустошение желчного пузыря, что приводит к образованию конкрементов.
Согласно классификации, принятой научным обществом гастроэнтерологов России, выделяют четыре стадии заболевания:
I – предкаменная;
II – стадия формирования желчных камней;
III – стадия клинических проявлений;
IV – стадия осложнений.
Критерии диагностики хронического холецистита:
- утолщение стенки (более 5 мм);
- наличие тени от стенки;
- положительный сонографический симптом Мерфи;
- расширение желчного пузыря до 5 см и более в поперечном размере;
- наличие паравезикальной жидкости. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет определять размеры конкрементов, их локализацию, количество, подвижность, оценивать двигательную активность желчного пузыря.
Диагностика ЖКБ на ранних стадиях позволяет при проведении адекватной терапии добиваться предотвращения образования новых конкрементов, растворения старых, избегать развития осложнений (желчной колики, острого билиарнозависимого панкреатита). В настоящее время УЗИ является наиболее чувствительным, специфичным и неинвазивным способом выявления билиарного сладжа, микролитиаза, конкрементов в желчном пузыре, проведение которого показано всем пациентам с акромегалией до начала и на фоне терапии АС (1 раз в 6–12 месяцев) [16].
Понятно, что развитие холелитиаза является негативным фактором, требующим отмены дальнейшего эффективного использования АС, что безусловно лишает больных возможности и дальше получать адекватную терапию. Поэтому вместо пассивного наблюдения авторы предлагают профилактическое назначение препаратов, препятствующих реализации данного побочного эффекта приема АС.
На сегодняшний день единственным препаратом с доказанным воздействием на реологию желчи остается урсодезоксихолевая кислота (УДХК). [17] УДХК – препарат естественной желчной кислоты. Гипохолестеринемическое, холеретическое, холекинетическое, литолитическое действия препаратов УДХК позволяет использовать их при билиарном сладже и ЖКБ [18].
Холеретический эффект заключается в уменьшении концентрации гидрофобных желчных кислот в гепатоцитах, усилении их выведения за счет индукции бикарбонатного холереза, снижении их токсического действия на гепатоциты и стенки желчного пузыря. Прокинетическое действие препаратов УДХК проявляется в улучшении постпрандиального опорожнения желчного пузыря.
УДХК замедляет кишечную абсорбцию холестерола в кишечнике, ингибирует ГМГ (3-гидрокси-3метилглутарил)-КоА-редуктазу, образует жидкие кристаллы с холестеролом, содержащимся в перенасыщенной желчи. Таким образом, УДХК снижает холато-холестериновый индекс, что способствует растворению имеющихся холестериновых конкрементов и предупреждению образования новых [19]. Применение препаратов УДХК (10 мг/ кг/сут) позволяет 30–60 % пациентов добиваться полного растворения конкрементов в желчном пузыре в течение 6–18 месяцев [20]. Ниже представлены наши данные о профилактическом использовании препаратов УДХК (Урсосана) больными акромегалией, находящимися на лечении АС.
Материал и методы
В трехлетнем наблюдении участвовали 44 пациента (11 мужчин и 33 женщины) с акромегалией и хроническим холециститом, получавших АС. Диагноз “хронический холецистит” выставлялся на основании УЗИ желчного пузыря, контрольное УЗИ проводили каждые 6 месяцев. При начальном обследовании у 13 пациентов выявлен калькулезный холецистит, у 31 – билиарный сладж. Урсосан получали 28 пациентов (группа 1), 16 пациентов по различным причинам препарат не получали (группа 2). Группы статистически не различались по полу, возрасту (54,2 ± 11,4 и 58,8 ± 10,6 года), уровню ИФР-1 (703,8 ± 369,9 и 676,9 ± 300,8 нг/мл) иГР(3,1±4,4и6,1±11,7нг/мл),а также по соотношению пациентов с калькулезным холециститом и билиарным сладжем. Начальная доза препарата для всех пациентов составляла 500 мг на ночь и корректировалась при необходимости каждые 6 месяцев. Коррекцию дозы производили в отсутствие положительной динамики по УЗИ. Под положительной динамикой подразумевается растворение конкрементов до билиарного сладжа или растворение билиарного сладжа до гомогенной желчи без осадка.
Результаты
В группе 1 за время наблюдения острый холецистит не развился ни у 1 пациента, в группе 2 у 31 % пациентов развился острый холецистит, по поводу которого была проведена холецистэктомия. При анализе результатов выявлена отрицательная корреляция между лечением Урсосаном и развитием острого холецистита (r = -0,45, p < 0,05), что говорит о снижении частоты развития острого холецистита на фоне применения Урсосана. Кроме того, отмечается отрицательная корреляция между успешностью терапии Урсосаном (положительная динамика по результатам УЗИ) и длительностью активной стадии акромегалии (r = -0.89, p < 0.05). Полученные данные свидетельствуют о необходимости раннего начала терапии Урсосаном для достижения максимальной эффективности терапии.
Обнаружение отрицательной ультразвуковой динамики или развитие острого холецистита, требующего хирургического вмешательства, влечет за собой необходимость отмены АС с переводом на другие, менее эффективные, схемы лечения. Возникающее при этом обострение заболевания с повышением содержания в крови уровней ГР и ИФР-1 и декомпенсацией системных и обменных нарушений существенно повышает риск периоперационных осложнений, снижающих качество и продолжительность жизни пациентов. Напротив, сочетанный прием препаратов АС и УДХК позволяет предупреждать развитие ЖКБ и обеспечивать возможность длительного эффективного использования АС.
Заключение
Таким образом, перед назначением АС всем пациентам необходимо проводить УЗИ желчного пузыря. При выявлении признаков хронического холецистита показано применение Урсосана. Своевременное применение этого препарата позволяет предупреждать образование новых конкрементов, растворять уже существующие, снижать риск развития острых осложнений. Все это способствует беспрепятственному длительному использованию АС в медикаментозном лечении акромегалии с достижением клиникобиохимической ремиссии.
