“Сложная” бронхиальная астма – современное состояние проблемы
Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной медицинской и социальной проблемой. Болезнь поражает людей всех рас и этнических групп во всем мире – от младенчества до старости, с небольшим преобладанием мальчиков, а после наступления половой зрелости – женщин. На современном этапе предположительно во всем мире БА страдают около 300 млн человек.
Причины реального увеличения распространенности астмы до конца не ясны. Опираясь на стандартные методы оценки распространенности БА и заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами у детей и взрослых, можно утверждать, что распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18 % [1, 2]. Отметим, что процент детей с зарегистрированной БА значительно увеличился; возможно, это отражает бóльшую осведомленность о БА педиатров и/или изменение диагностической практики. Имеются доказательства того, что в некоторых странах распространенность БА увеличивается, а в других увеличивалась в недавнем прошлом, но сейчас стабилизировалась [1, 3–6].
Безусловно, социальные и экономические факторы являются чрезвычайно важными для понимания значения заболевания и подходов к его лечению. При анализе экономического ущерба от БА необходимо учитывать как прямые (медицинские) затраты (стоимость госпитализаций и лекарственных препаратов), так и непрямые (число дней пропуска работы, преждевременная смерть). По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн т. н. DALY (Disability Adjusted Life Year – дословно: “год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью”), что составляет 1 % от общего всемирного ущерба от болезней [2]. По оценкам, от БА умирают 250 тыс. человек в год, при этом показатели смертности слабо коррелируют с распространенностью заболевания [2, 6].
Связь БА с атопией и степенью загрязнения окружающей среды указывает на возможную роль урбанизации и индустриализации. Известно, что более высокая распространенность БА характерна для экологически неблагополучных промышленных районов. В ряде исследований была показана большая распространенность БА в регионах с влажным и теплым климатом и меньшая частота болезни в высокогорных районах, что связывают с различным уровнем насыщенности воздуха аэроаллергенами (клещи домашней пыли, плесневые грибы). Кроме того, появляются данные о том, что особенности развития, например созревание системы иммунного ответа и сроки контакта с возбудителем инфекций в первые годы жизни ребенка, также являются важным фактором, влияющим на риск развития БА у генетически предрасположенных лиц. Исследования, проведенные в местах совместного проживания некоторых расовых групп (США, Малайзия, Сингапур, Новая Зеландия), указывают также на роль этнических и расовых различий. Недостаток данных не позволяет установить возможные причины внутри- и межпопуляционных различий в распространенности БА [1].
Актуальной остается проблема гиподиагностики БА, особенно в нашей стране, и как следствие – отсутствие необходимой терапии или ее несвоевременное назначение, что приводит к увеличению процента больных с более тяжелым неконтролируемым течением заболевания [7]. В связи с вышесказанным в настоящее время существует еще одна немаловажная задача — адекватная оценка контроля симптомов болезни у пациентов, получающих базисную терапию.
Первые исследования, в которых оценивался уровень контроля БА, были выполнены в США [8] и Западной Европе [9] более 10 лет назад. По данным этих исследований, лишь у 5 % пациентов течение БА было контролируемым. Более поздние исследования [10–12] показали, что благодаря изменениям характера и объема фармакотерапии БА за последнее 10-летие доля больных с контролируемым течением этого заболевания несколько увеличилась, оставаясь, тем не менее, неудовлетворительной. По результатам анализа эффективности терапии БА в США и Европе (программы AIRE – Asthma Insighns and Reality in Europe и AIA – Aspirininduced asthma), приблизительно у 70 % астматиков симптомы болезни по тем или иным причинам должным образом не контролируются [13]. В целом такая ситуация сложилась из-за того, что врачи склонны недооценивать тяжесть течения БА для своих больных, а пациенты – переоценивать результаты лечения. Согласно рекомендациям отчета 3-го совещания экспертов (ERR-3) Национальной программы по образованию и профилактике БА, 2007 (NAEPP – National Asthma Education and Prevention Program), а также Международной инициативы по вопросам БА, 2007 (GINA – Global Initiative for Asthma), текущие характеристики состояния пациентов с БА основаны на оценке степени контроля БА, а не на тяжести ее проявлений. Контроль БА следует рассматривать как главную цель терапии этого заболевания и одновременно как важнейший маркер качества оказания медицинской помощи [14].
Обоснование нового подхода к оценке полноты контроля БА в противоположность тяжести течения заболевания основано на нескольких наблюдениях:
• Тяжесть БА может изменяться в течение нескольких месяцев или лет [15].
• Классификации тяжести БА дают неполное представление о бремени заболевания [16].
• Ответ на лечение БА является гетерогенным даже для пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания [15].
С появлением в 1999 г. критериев “хорошо контролируемой” БА, предложенных членом руководящего Комитета программы GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) E. Bateman, открылись новые перспективы разработки терапевтических стратегий ведения пациентов с точки зрения достижения оптимального контроля течения БА [1].
Предложенные количественные характеристики “хорошо контролируемой” астмы включали:
• минимальное число дневных эпизодов бронхообструкции (средняя оценка по шкале симптомов < 1);
• полное отсутствие ночных симптомов (средняя оценка по шкале ночных симптомов < 0,05);
• потребность в β2-агонистах короткого действия не более одной ингаляции в сутки;
• отсутствие обострений;
• суточная лабильность бронхов < 20 %;
• среднесуточные значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) > 80 %;
• отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии.
Более того, в настоящее время выделяют три уровня контроля симптомов БА (представленная характеристика соответствует второму, среднему, уровню контролируемости). Такая модификация критериев отражает различные этапы достижения контроля заболевания.
Расширенной концепции соответствует термин “общий (overall) контроль БА”: [14]. Несмотря на важность оценки общего контроля, исследования, посвященные этой проблеме, в нашей стране не проводились.
Характеристика больных БАс неконтролируемым течением
Главной клинической, социальной и этической проблемой неконтролируемого течения БА является высокая смертность среди этой категории пациентов. Кроме того, отсутствие контроля воспаления неуклонно ведет к прогрессированию болезни, что становится основной предпосылкой к увеличению числа тяжелых форм БА и инвалидизации пациентов. На второй план выходят социально-экономические аспекты (высокая стоимость лечения неконтролируемой БА, снижение трудоспособности, трудозатраты врача). По данным фонда Экспертного совета по здравоохранению Комитета Совета Федерации по социальной политике и здравоохранению [7], медицинские затраты, связанные с оказанием медицинской помощи больным БА в РФ, составляют 8,5 млрд руб. в год. Отметим, что стоимость современной амбулаторной терапии больного БА среднетяжелого и тяжелого течения представляется достаточно высокой даже для лиц со средним уровнем доходов. Кроме того, заболеваемость БА особенно высока среди населения с низкими доходами (7,5 %), в то время как среди лиц с высоким уровнем доходов заболеваемость не превышает 1,2 % [17]. Еще один немаловажный момент – разочарование пациента в возможностях современной медицины.
В связи с изложенными неблагоприятными социально-экономическими фактами проблематичным представляется осуществление важнейшей задачи – возможности пациента получать терапию без перерывов и не прекращать лечения даже в периоды хорошего самочувствия. Отсутствие адекватного лечения больных, недостаточное или позднее применение кортикостероидной терапии приводят к прогрессированию заболевания и являются важнейшей причиной наступления смертельного исхода. В немалой степени способствуют летальному исходу недооценка врачом тяжести состояния больного, отсутствие систематического врачебного наблюдения, а также неадекватная оценка своего состояния больным и его близкими.
Для большинства лиц, умерших от БА, смертельный исход наступал быстро – во время катастрофически прогрессирующего приступа, как бы внезапно. Вместе с тем невозможно утверждать, что смертельный исход в каждом конкретном случае являлся неожиданным. Согласно мнению большинства клиницистов, основными факторами риска смерти от БА являются тяжелое течение заболевания, наличие указаний в анамнезе на развитие экстремальных, жизнеопасных ситуаций вследствие прогрессирующего приступа, необходимость интенсивной терапии или реанимационного пособия, проведения искусственной вентиляции легких. Существенное значение также имеет внезапная отмена или снижение дозы принимаемых гормональных препаратов в течение последнего месяца, передозировка β2-агонистов и теофиллина (в частности, использование для купирования приступа пролонгированных его форм), позднее назначение кортикостероидов (КС). Все это свидетельствует об отсутствии четкого плана лечения БА, в т. ч. подбора адекватной базисной терапии. Необходимо помнить, что выбор препаратов терапии больных БА должен происходить с учетом ожидаемой эффективности и безопасности лечения. Кроме того, очень важно, чтобы выбор терапии для каждого пациента проводился исходя из индивидуальных патогенетических особенностей течения заболевания, а также с учетом ожидаемых эффективности и безопасности лечения [18–20]. Объективности ради следует признать, что наши знания относительно механизмов возникновения неконтролируемой БА далеко неполные и в ряде случаев противоречивы. В результате пациенты с неконтролируемой БА могут значительно различаться в том, что касается клинико-функциональных характеристик и особенностей течения заболевания. В последние годы активно развиваются различные направления фенотипирования БА, такие как генетическое, биологическое и клиническое [21–23]. Выделение фенотипов целесообразно в том случае, когда это приводит к пониманию сути заболевания и дает информацию, необходимую для его лечения и разработки индивидуальных схем терапии. Отметим, что неконтролируемая БА – понятие неоднородное, включающее ряд клинически гетерогенных синдромов, единственным объединяющим признаком которых служит отсутствие контроля симптомов болезни. У подавляющего большинства пациентов отсутствие контроля обусловлено неадекватной терапией БА. Однако некоторые разновидности неконтролируемой БА имеют специальные наименования вследствие особенностей механизмов их формирования. Так, в настоящее время существует понятие “сложная, или терапевтически резистентная БА”, которая может быть определена как неконтролируемая БА, не отвечающая на оптимальную терапию. В свою очередь выделяют несколько разновидностей сложной астмы, обладающих значительной клинической гетерогенностью [24]. Отметим, что данный вариант деления тяжелой БА общепризнан.
Выделяют следующие основные фенотипы тяжелой бронхиальной астмы:
• “Астма с фиксированной обструкцией”. БА с выраженным ремоделированием, прогрессирующей обструкцией, неполностью обратимой под действием существующей терапии. В основе имеется нейтрофильное воспаление. Характерны постоянная персистенция симптомов БА; низкие показатели функции внешнего дыхания – ФВД (объем форсированного выдоха за первую секунду – ОФВ1 < 60 % от должного, ПСВ < 60 % от должного); с или без эпизодов внезапного ухудшения, требующих системной терапии КС (в дозах 5–30 мг/сут по преднизолону в течение не менее года), которая приводит к неполному ответу.
• “Фатальная астма”. Характеризуется внезапно возникшим тяжелым обострением или внезапной смертью пациента с БА. К группе повышенного риска возникновения фатальной астмы относят пациентов с эпизодами острой дыхательной недостаточности, требующей интубации, респираторным ацидозом, двумя и более госпитализациями по поводу БА, несмотря на лечение КС, оказывающими системное действие, двумя и более случаями пневмоторакса или пневмомедиастинума, развившимися в связи с астмой. У пациентов, получающих препараты трех и более классов по поводу астмы, риск возникновения внезапной смерти также высок.
• “Хрупкая астма” (или нестабильная, в англоязычной литературе – brittle asthma). Выделяют два варианта хрупкой астмы: БА, характеризую- щаяся значительной вариабельно- стью ПСВ (> 40 % в течение дня на протяжении не менее 50 % време- ни за 6-месячный период) на фоне применения высоких доз ингаляци- онных КС (ИКС) (1500 мкг/сут по беклометазону); интермиттирующая тяжелая БА – внезапные острые приступы, развившиеся в течение менее трех часов без объективной причины и на фоне практически нормальной функции легких или хорошо контролируемой БА.
• Хроническая сложная астма – постоянная бронхообструкция, значительно влияющая на качество жизни больного и требующая системной терапии КС с неполным эффектом. Острые тяжелые обострения наблюдаются относительно редко.
Причины отсутствия контроля БА
Диагноз “неконтролируемая БА” в каждом конкретном случае требует тщательного уточнения причин возникшего состояния. Прежде всего следует убедиться в правильности диагноза “бронхиальная астма” во всех случаях резистентности к антиастматической терапии и нетипичного течения данного заболевания. БА – это хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся гиперреактивностью дыхательных путей, которая приводит к эпизодам респираторных симптомов, а также обратимой (спонтанно или под влиянием лечения) бронхиальной обструкцией. Но одышка и кашель могут быть симптомами и других заболеваний, многие из которых ассоциированы с обструкцией дыхательных путей.
Под “маской” астмы могут скрываться следующие заболевания:
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• бронхоэктазы;
• муковисцидоз;
• облитерирующий бронхиолит;
• хроническая сердечная недостаточность;
• туберкулез;
• обструкция верхних дыхательных путей;
• аспирация инородного тела;
• дисфункция голосовых связок;
• гипервентиляция/панические расстройства.
У взрослых БА наиболее часто приходится дифференцировать с ХОБЛ. Для выявления гиперреактивности дыхательных путей проводят тест с метахолином, но положительный результат также не всегда означает, что пациент страдает БА. Более чем у 2/3 пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с бронхиальной обструкцией, обусловленной другими заболеваниями, например муковисцидозом и бронхо-эктатической болезнью, наблюдается бронхиальная гиперреактивность. При рентгенологическом исследовании и при БА, и при ХОБЛ часто выявляют гиперинфляцию, но буллезные изменения являются признаком ХОБЛ. В дифференциальной диагностике определенную роль играет оценка эффекта на проводимую терапию, т. к. больные БА чувствительны к проведению терапии ИКС, а у пациентов с ХОБЛ эффект менее выражен или отсутствует [25].
Облитерирующий (констриктивный) бронхиолит развивается после респираторных инфекций, ингаляции повреждающих веществ, а также может быть ассоциирован с системным воспалительным заболеванием (болезнями соединительной ткани или воспалительными заболеваниями кишечника) и т. д. При исследовании функции внешнего дыхания выявляют необратимую бронхиальную обструкцию. Диффузионная способность часто снижена.
При проведении компьютерной томографии с высоким разрешением выявляют мелкие разветвленные затемнения или центрилобулярные узелки, отражающие перибронхиальные утолщения, слизистые пробки, бронхоэктазы, участки мозаичной олигемии, особенно хорошо выявляемые при выдохе.
Диагноз БА иногда неправильно ставится при саркоидозе, т. к. у трети больных саркоидозом выявляют обструктивный компонент [26] и такие пациенты могут ощущать значительное улучшение от терапии бронходилататорами и ИКС.
При сердечной недостаточности также может наблюдаться снижение ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких, поэтому при поста- новке диагноза БА необходимо тща- тельно собирать анамнез, оценивать факторы риска, проводить рентгено- графию грудной клетки, электро- и эхокардиографию.
К функциональной обструкции верхних дыхательных путей приводит дисфункция голосовых связок или “псевдоастма”, характеризующаяся парадоксальным закрытием голосовых связок. Ограничение инспираторного потока вызывает появление хрипов, стридора, укорочения дыхания и одышки при физической нагрузке. Этот диагноз следует исключать для тех больных, у которых, несмотря на проводимое лечение, сохраняются симптомы БА. Для подтверждения диагноза необходима консультация ЛОР-врача. Следует обратить внимание на то, что у некоторых пациентов (12–56 % случаев, по данным различных исследований) может быть сочетание обоих заболеваний, поэтому при выявлении дисфункции голосовых связок не стоит резко отменять лечение астмы [25].
Диагноз БА может быть неправильно поставлен при синдроме гипервентиляции. Он всегда протекает с ярко выраженной эмоциональной окрашенностью и проявляется усиленным дыханием, нарастающей тревогой, ощущениями нехватки воздуха, невозможности вдохнуть или выдохнуть воздух полной грудью. Возможно появление ощущения кома в горле, “мурашек” на коже, похолодания рук и ног или нестойкости походки. Может появляться страх потерять сознание или даже умереть, возможны обмороки. Отсутствуют изменения показателей функции внешнего дыхания.
Провокационный тест с метахолином отрицательный. В крови часто определяют гипокапнию.
Тревожные и панические состояния встречаются у 6–30 % лиц, действительно страдающих БА. Это может быть следствием назначения частых коротких курсов системных КС, высокими дозами бронходилататоров, частыми госпитализациями. Нередко такие больные не соблюдают рекомендаций врача, что ведет к плохому контролю течения БА.
При ведении пациентов важно помнить и учитывать сопутствующие заболевания и состояния. Течение БА трудно контролировать при наличии других, недиагностированных или нелеченых заболеваний, например верхних дыхательных путей (аллергического ринита, синуситов), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома обструктивного апноэ во время сна, ожирения, заболеваний щитовидной железы и т. д.
Причины отсутствия контроля симптомов БА в достаточной степени условно разделены на экзогенные и эндогенные [1, 6]. Экзогенные (внешние) причины доминируют в структуре неконтролируемой БА. Необходимо учитывать, что в реальности эти два вида причин достаточно часто дополняют друг друга. К экзогенным причинам следует отнести неадекватную базисную терапию, связанную с недостаточной квалификацией врача или недооценкой тяжести состояния больного из-за отсутствия мониторирования клинико-функциональных показателей либо неправильным представлением пациента о своих возможностях в плане достижения наилучшего контроля течения астмы, а также с перманентным воздействием триггеров. Экзогенной причиной можно также считать низкую приверженность (согласие и желание пациента выполнять указания доктора, касающиеся лечения).
Особого интереса заслуживают эндогенные факторы неконтролируемости БА. К доказанным в настоящее время эндогенным механизмам отсутствия контроля симптомов болезни относят наличие сниженной чувствительности к КС (как промежуточный этап вторичной КС-резистентности) и собственно КС-резистентность I и II степеней, генетически детерминированные индивидуально высокие темпы развития воспаления, неуправляемую бронхиальную гиперреактивность. В настоящее время КС-резистентность делится на два типа: первичную резистентность (тип II), обусловленную генетическим дефектом (мутация последовательности, кодирующей гормон-связывающий домен КС-рецептора) и вторичную (тип I), приобретенную в процессе лечения и в большинстве случаев обратимую [27, 28]. Первичная КС-резистентность имеет место у 1 : 10 тыс. астматиков. Ее отличительной чертой является отсутствие побочных эффектов и изменений уровня утреннего кортизола на фоне высоких доз системных стероидов. Вышеуказанные причины представляют собой далеко не полный перечень эндогенных факторов неконтролируемости БА.
Таким образом, весьма существенное значение для исходов БА имеет адекватность и систематичность лечения. Своевременная постановка диагноза, раннее разобщение больного с причинно значимым аллергеном, организация быта, коррекция сопутствующих заболеваний, обучение пациентов и членов его семьи, повышение приверженности врача и пациента в значительной степени определяют благоприятный исход заболевания, позволяют добиваться улучшения состояния больного астмой.
Ведение больных БАс неконтролируемым течением заболевания
В связи с тем что исследование AIRE продемонстрировало отсутствие контроля течения БА у 70 % пациентов, усилия специалистов всего мира были направлены на поиск оптимальной базисной терапии данного заболевания [6, 14]. Прежде всего оценивались эффективность и безопасность доминирующих средств базисной терапии БА – ИКС. В процессе этих исследований были открыты феномены “плато” и “кривой безопасности”. Эффект “плато” означает, что при использовании ИКС в дозах, превышающих пороговые, отсутствует дальнейшее улучшение клинико-функциональных показателей больных БА. Для взрослых такая “пороговая” доза составляет 800 мкг/сут по беклометазону (400 мкг/сут по флутиказону). Была доказана также безопасность использования указанных доз ИКС [11].
Следующим шагом стал поиск наиболее эффективного фармакотерапевтического режима. В настоящее время многочисленные клинические исследования показали неоспоримое преимущество подхода step-down (старт терапии с более высокой ступени, чем того требует в настоящий момент тяжесть заболевания) для максимально быстрого подавления воспаления при БА [5]. Это утверждение явно противоречит бытовавшему ранее подходу, когда нецелесообразность применения высоких доз ИКС из соображений эффективности и безопасности считалась доказанной.
Выход был найден благодаря открытию эффекта синергизма противовоспалительного действия ряда препаратов, применяющихся в комбинации с ИКС в качестве базисной. Более высокая эффективность комбинированной терапии салметерол + ИКС по сравнению с повышением дозы ИКС для пациентов с неконтролируемой БА показана во многих исследованиях и выявлена благодаря недавно проведенному мета-анализу [29–32]. Добавление салметерола к низким или высоким дозам беклометазона или флутиказона пропионата (ФП) неизменно оказывается более эффективным в плане улучшения функции легких по сравнению с двукратным и бóльшим увеличением дозы. Дополнительное введение в терапию таргетных препаратов (“target” – цель, прицельно), действие которых блокирует соответствующее звено патогенеза, доминирующего у конкретного больного, также продемонстрировало высокую эффективность как в многочисленных клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике.
В связи с этим определенный оптимизм внушают новые перспективные разработки средств антиастматической терапии [33]. Данные препараты обладают принципиально новыми, революционными механизмами действия, что открывает не доступные ранее перспективы лечения БА. Так, успешно прошел клинические испытания, зарегистрирован и применяется в РФ в терапии тяжелой БА новый класс антиаллергических средств — анти-IgE АТ (антитела; омализумаб). Механизм действия препаратов этого класса заключается в подавлении активности IgE путем связывания как циркулирующих молекул IgE, так и молекул, расположенных на поверхности В-клеток. Другой пример новых подходов к терапии БА – использование антилейкотриеновых препаратов. Роль лейкотриенов (ЛТ) в патогенезе БА заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. ЛТ усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса активированных Т-клеток, тучных клеток, эозинофилов) [34]. В ряде исследований показано, что у больных БА в моче обнаруживаются ЛТЕ4. ЛТC4 и ЛТD4, обладающие мощным бронхоконстрикторным действием [35, 36]. Эффект бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но является более продолжительным. ЛТ усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. ЛТD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов. Установлено, что ЛТВ4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для БА. ЛТС4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей. Клинические эффекты ЛТВ4 обусловливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. ЛТD4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта [36].
Установлено, что ЛТ связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток.
Выделено три основных типа рецепторов ЛТ:
1. Рецептор ЛТI к ЛТC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.
2. Рецептор ЛТ2 к ЛТC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле сосудистой проницаемости.
3. Рецептор ЛТB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов. Представления об ЛТ как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название “антилейкотриеновые субстанции”.
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов – новая группа пероральных противовоспалительных средств, предназначенных в качестве длительной терапии больных БА. Препараты блокируют эффекты ЛТ, за счет чего подавляют сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов БА. Также показано влияние препаратов на уровень ИЛ-5, за счет чего происходит снижение числа эозинофилов в периферической крови [34, 36, 37].
Антагонисты ЛТ могут быть назначены в следующих случаях:
• в виде монотерапии при ранней медикаментозной интервенции у больных БА с легким течением;
• в качестве “терапии усиления” дополнительно к ИКС в средних или высоких дозах;
• в качестве “спарринг-терапии” в период снижения дозы ИКС;
• для профилактики постнагрузочного бронхоспазма;
• в лечении аспириновой астмы. Одним из широко применяемых в нашей стране антилейкотриеновых препаратов является монтелукаст – мощный селективный антагонист лейкотриеновых рецепторов, который специфически воздействует на рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (CysЛТ1) в дыхательных путях и уменьшает действие ЛТ. Одновременно с полным блокированием рецепторов CysЛТ1 эпителия дыхательных путей монтелукаст проявляет способность ингибировать бронхоспазм. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную β2-агонистами. Примечательно, что длительность блокады ЛТD4-специфичных рецепторов составляет 24 часа, что позволяет назначать препарат один раз в сутки [38]. Однако эффекты монтелукаста не ограничиваются влиянием на рецепторы CysЛТ1, он опосредованно влияет на экспрессию ИЛ-5. Через контроль воспаления монтелукаст также опосредованно контролирует процессы ремоделирования дыхательных путей [39]. Поскольку БА является хроническим заболеванием, длительность терапии определяется течением болезни и может продолжаться всю жизнь. Монтелукаст можно использовать в комбинированной терапии вместе с другими препаратами профилактического действия. Он предотвращает бронхоконстрикцию на триггеры (физическую нагрузку, аллерген), улучшает бронходилатирующий эффект салбутамола на функцию легких, уменьшает симптомы ночной астмы. Недавние исследования показали, что после применения пероральных КС клетки воспаленных тканей дыхательных путей продолжают выделять ЛТ, что свидетельствует об отсутствии достаточного воздействия гормонотерапии на лейкотриеновое звено воспаления. Таким образом, антагонисты лейкотриенов имеют дополнительную потенциальную возможность клинического эффекта на больных, получающих терапию ингаляционными или пероральными КС [40, 41]. Отметим, что неоспоримым преимуществом комбинированной терапии является одновременное воздействие на два звена патогенеза БА, включая лейкотриеновое звено.
На кафедре клинической аллергологии РМАПО на базе аллергологического отделения ГКБ № 52 Москвы была проведена работа, целью которой стала оценка возможности повышения уровня контроля заболевания путем добавления антилейкотриенового препарата монтелукаста натрия в дозе 10 мг к базисной терапии ИКС/ДДБА (длительно действующие β2-агонисты) при тяжелом неконтролируемом течении атопической БА.
Материал и методы
В исследование были включены 25 пациентов (12 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст – 42,2 года) с неконтролируемым тяжелым течением атопической БА (средняя продолжительность заболевания – 11,8 года). Все пациенты длительно (не менее 6 месяцев до начала исследования) получали высокие дозы ИКС (не менее 500 мкг флутиказона пропионата или эквивалента ежедневно) в составе комбинации с ДДБА. Обследования в рамках исследования проводились на 1-й, 12 и 24-й неделях терапии. Оценку проводили по дневникам самоконтроля пациентов, показателям пикфлоуметрии, потребности в скоропомощных препаратах, изменению данных спирометрии, АСТ-теста (Asthma Control Test), уровню оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOEX) и уровню сывороточного ИЛ-8 (одного из основных провоспалительных цитокинов; обладающего хемотаксическим эффектом, стимулирующего высвобождение гистамина, движение нейтрофилов через эндотелиальный монослой, а также запускающего секрецию супероксид анионов и лизосомальных ферментов, тем самым косвенно влияя на проницаемость кровяных капилляров). Безопасность терапии исследовали путем выявления нежелательных побочных эффектов с помощью свободного личного опроса пациентов.
Результаты
Была отмечена положительная динамика дневных симптомов БА, уменьшение потребности в скоропомощных препаратах. Прирост ОФВ1 составил 19,3 ± 2,6 % от исходных показателей, или 218 ± 2 мл (при средних исходных значениях 57,2 ± 3,4 %). Суточная вариабельность ПСВ снизилась на 9,5 ± 1,3 % от исходных показателей на фоне терапии комбинацией ИКС/ДДБА с добавлением монтелукаста (при средних исходных значениях 17,2 ± 2,8 %). Значимо снизился уровень NOEX, составив до лечения 66,4 ppb, после – 26,2 ppb. Показатель сывороточного ИЛ-8 был статистически значимо выше в общей группе (p = 0,04), чем в контрольной группе, 3,6 (3,2 ± 2,0) пг/мл, и составил 14,9 (6,4 ± 2,7) пг/мл. На контрольном визите через 24 недели произошло снижение уровня ИЛ-8 до 9,5 (5,8 ± 2,1). Статистически значимых (p > 0,05) изменений данного показателя на 12-й неделе терапии зафиксировано не было. По всей видимости, это может быть обусловлено относительно небольшим периодом терапии. По результатам АСТ-теста, вырос уровень контроля астмы (до лечения – 12,9 балла, после – 18,3). Клинически отчетливое облегчение дыхания отметили 86 % пациентов (ухудшения состояния отмечено не было). Все пациенты, получавшие монтелукаст, отметили хорошую его переносимость и отсутствие каких-либо побочных эффектов.
Выводы
Использование комбинированного подхода (ИКС/ДДБА + монтелукаст 10 мг) в терапии неконтролируемой атопической БА тяжелого течения в течение 24 недель позволило значительно оптимизировать клинико-функциональный контроль заболевания, а также отчасти улучшить контроль воспаления дыхательных путей.
Таким образом, внедрение современных методов лечения БА, правильный выбор противовоспалительной терапии с использованием дифференцированного подхода и с учетом всех особенностей течения заболевания является залогом успеха в достижении оптимального уровня контроля, открывая новые возможности для ведения пациентов с любой степенью тяжести БА.
