Введение
В последние годы отмечен значительный рост заболеваемости псориатическим артритом (ПсА), увеличение числа случаев тяжелого течения заболевания, ведущих к значительному снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации [1]. Заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к развитию эрозирования суставных поверхностей, множественному внутрисуставному остеолизу, анкилозированию суставов, сакроилииту и спондилиту, а также сопровождается высоким уровнем разнообразной коморбидности [2]. Поэтому крайне актуальным при данном заболевании представляется своевременное назначение патогенетически обоснованной терапии – лекарственных средств, снижающих вероятность необратимого повреждения суставов, позвоночника и внутренних органов. Цель статьи – проведение анализа современных патогенетически обоснованных подходов к терапии ПсА.
Современные принципы лечения ПсА
Основная цель фармакотерапии ПсА – достижение ремиссии или минимальной активности заболевания: артрита, спондилита, энтезита, дактилита, псориаза, замедление или предупреждение рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов, а также снижение риска коморбидных заболеваний [3].
Оценка эффекта терапии должна основываться на стандартизованных индексах оценки эффективности терапии – PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria), BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), PASI (Psoriasis Area Severity Index) и индексах оценки качества жизни больных – HAQ (Health Assessment Questionnaire), которые учитывают степень выраженности клинико-лабораторных признаков воспаления периферических суставов, позвоночника, энтезисов, дактилит, псориаза кожи, а также функциональное состояние пациентов [1, 4].
Для лечения ПсА применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, главным образом внутрисуставные (ВСГК), базисные противовоспалительные (БПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
Нестероидные противовоспалительные препараты – препараты первой линии терапии, которые назначают больным активным ПсА без факторов неблагоприятного прогноза в сочетании или без ВСГК. Эффективность лечения оценивают каждые 3–6 месяцев. Прием НПВП способствует уменьшению выраженности симптомов артрита, но не влияет на прогрессирование деструкции суставов, прогноз заболевания и может сопровождаться тяжелыми нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. В связи с этим при назначении НПВП необходимо учитывать наличие коморбидных заболеваний. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) не показано преимуществ какой-либо одной группы НПВП или случаев усиления псориаза [5, 6].
Доказательств эффективности системных глюкокортикоидов и ВСГК при ПсА, основанных на данных РКИ, нет. Системное лечение глюкокортикоидами обычно не проводится в связи с риском обострения псориаза кожи, однако в некоторых случаях возможно кратковременное их применение в максимально возможно низких дозах. При моноолигоартрите, контролируемом полиартрите, дактилите, теносиновите, энтезите различной локализации (пяточной, локтевой области) проводят локальное введение глюкокортикоидов в суставы, места прикрепления сухожилий к костям, а также по ходу сухожилий [7]. Локальная инъекционная терапия сочетается с НПВП и/или БПВП. Для инъекций используют бетаметазон (Дипроспан) из расчета 1 ампула на 2 крупных или средних сустава (коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые).
Оценка эффективности ВСГК была выполнена в рамках проспективного наблюдательного исследования 220 больных ПсА, положительный эффект (отсутствие боли и припухлости суставов) наблюдали среди 41 % больных через 3 месяца терапии [8, 9].
Больным активным ПсА и факторами неблагоприятного прогноза БПВП (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин или циклоспорин) рекомендуется назначать на как можно более ранней стадии (длительность ПсА от нескольких недель до года). Среди перечисленных БПВП метотрексат – препарат первой линии, а при наличии противопоказаний к его назначению используют лефлуномид, сульфасалазин или циклоспорин.
Метотрексат отличает наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости при использовании в лечении псориатического артрита по сравнению с другими цитотоксическими препаратами. Несмотря на то что прямого сравнения эффективности БПВП в РКИ не проводилось, экспертами EULAR препаратом первой линии определен метотрексат [10]. Это обусловлено широким использованием метотрексата большинством пациентов, возможностью изменения дозы в пошаговом режиме (по 2,5 мг), применения препарата в различных формах (per os или парентерально – подкожно/внутримышечно, что обеспечивает лучшую биодоступность, как, например это показано в случае подкожной формы метотрексата – препарата методжект), а также доказанной эффективностью метотрексата не только при ПсА, но и при псориазе и других воспалительных заболеваниях суставов [11]. Метотрексат используется и в составе разных комбинированных схем, в т. ч. с другими БПВП (такими как сульфасалазин) и ГИБП.
По данным мета-анализа, из зарегистрированных в Российской Федерации БПВП лучшее соотношение эффективность/токсичность отмечено у лефлуномида, далее следует сульфасалазин [12]. В РКИ не доказана способность БПВП влиять на дактилит, энтезит, а также задерживать рентгенологическое прогрессирование. Влияние БПВП на спондилит в РКИ при ПсА не изучалось [13].
При выборе терапии БПВП и ГИБП необходимо учитывать, что доминирует в клинической картине больного: периферический артрит, дактилит, энтезит, спондилит, псориаз кожи и ногтей, а также наличие факторов неблагоприятного прогноза, активность артрита и псориаза, предпочтение пациента, коморбидность и безопасность.
Клинические факторы неблагоприятного прогноза включают полиартрит (вовлечение более 5 суставов); эрозии суставов; потребность в активном лечении при первом визите к врачу; начало заболевания в пожилом возрасте (старше 60 лет). К лабораторным факторам неблагоприятного прогноза относится увеличение СОЭ и С-реактивного белка [14, 15].
Метотрексат является препаратом «первой линии» лечения ПсА с доказанной эффективностью и безопасностью. Метотрексат в низких дозах (до 15 мг в неделю) уменьшает симптомы артрита, выраженность псориаза, снижает активность лабораторных факторов неблагоприятного прогноза, но не задерживает рентгенологического прогрессирования как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированной терапии метотрексат + циклоспорин [15, 16]. Эффективность метотрексата повышается при увеличении дозы до 20–25 мг/нед [17], особенно при парентеральном введении (подкожно или внутримышечно) и в комбинации с ГИБП [18].
Активность метотрексата в отношении основных проявлений ПсА продемонстрирована в ряде РКИ в широком диапазоне доз: от низких (7,5–15,0 мг/нед) до высоких – 1–3 мг/кг веса. Показано снижение выраженности симптомов артрита (боли, утренней скованности), суставного счета и СОЭ. Токсический профиль метотрексата – низкий, наиболее частыми нежелательными явлениями при его применении являются лейкопения, тромбопения, гепатотоксичность, тошнота, рвота, афтозный стоматит [19].
При наличии противопоказаний (или плохой переносимости) к лечению метотрексатом следует назначать лефлуномид, сульфасалазин или циклоспорин А. Циклоспорин А не рекомендуется к длительному применению из-за нефротоксичности.
Данные препараты влияют на симптомы артрита, но не задерживают рентгенологическое прогрессирование заболевания (нет РКИ). Так, умеренное положительное влияние сульфасалазина в дозе 2 г/сут на активность периферического артрита у больных спондилоартритами, включая ПсА, подтверждена рядом РКИ [20]. В сравнительном исследовании не отмечено преимуществ сульфасалазина перед циклоспорином и стандартной терапией ПсА (НПВП, анальгетики и/или глюкокортикоиды (преднизолон < или = 5 мг/сут) по степени влияния на основные проявления активности (боль, число болезненных и припухших суставов, оценка активности ПсА больным и врачом) [21]. Токсический профиль сульфасалазина – низкий, наиболее частые нежелательные явления: повышение активности трансаминаз крови (аспартатаминотрансферазы – АСТ, аланинаминотрансферазы – АЛТ), креатинина; лейкопения, гастралгии.
Лефлуномид обычно используется в дозе 20 мг в сутки с предшествующей нагрузочной дозой 100 мг/сут в течение трех дней. В РКИ TOPAS (2004) (188 больных) показано положительное влияние лефлуномида на симптомы как артрита, так и псориаза [22]. В одном клиническом наблюдении отмечена способность лефлуномида задерживать рентгенологическое прогрессирование после года терапии [23]. Токсический профиль лефлуномида – низкий. Из нежелательных явлений наиболее часто встречаются гепатотоксичность (повышение АЛТ и/или АСТ), повышение артериального давления. Реже – диарея, тошнота, нейтропения, агранулоцитоз [24].
Циклоспорин применяют в дозе 3–5 мг/кг веса, РКИ не проводилось. Результаты сравнительных исследований циклоспорина, других БПВП (метотрексат, сульфасалазин) и стандартной терапии (НПВП, анальгетики, глюкокортикоиды – преднизолон менее 5 мг/сут) показали, что циклоспорин в дозе 3–5 мг/кг веса действует эффективнее не только метотрексата (по влиянию на число болезненных суставов, число припухших суставов, оценке индекса Ричи, утренней скованности, активности ПсА по визуально-аналоговой шкале) [15], но и стандартной терапии [25].
При длительном лечении (2 года) циклоспорин в дозе 3 мг/кг веса оказывает слабое воздействие на рентгенологическое прогрессирование [25]. Токсический профиль циклоспорина – высокий. Нежелательные явления наблюдают у 58 % больных. Часто – повышение креатинина крови и артериального давления, дисфункция почек, что требует уменьшения дозы циклоспорина на 25 %.
Применение ГИБП в лечении ПсА
В настоящее время в РФ среди ГИБП для лечения ПсА зарегистрированы ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб – ИНФ, адалимумаб – АДА, этанерцепт – ЭТЦ, голимумаб – ГЛМ) [26, 27] и устекинумаб (УСТ) – моноклональные антитела к интерлейкину (ИЛ) 12/23 [28–30].
Следует отметить, что УСТ зарегистрирован в РФ для лечения как псориаза средней или тяжелой степени, так и активного ПсА с предшествующей неэффективностью небиологических БПВП. Эффективность УСТ в лечении псориаза и ПсА показана в ряде РКИ [28–30].
По данным мета-анализов, ингибиторы ФНО-α высокоэффективны в отношении таких проявлений заболевания, как артрит, дактилит, энтезит, псориаз, улучшают функциональные индексы качества жизни, задерживают рентгенологическое прогрессирование эрозий суставов, не различаются между собой как по клинической эффективности, так и по переносимости [31–33].
Применение ингибиторов ФНО-α рекомендуется больным активным ПсА, не достигшим ремиссии или минимальной активности заболевания на фоне лечения метотрексатом (или при невозможности его использования – другим БПВП) в максимально допустимых (адекватных) дозах в течение ≥ 3–6 месяцев, а также при наличии эрозий суставов, несмотря на прием БПВП [34]. Больным с активным энтезитом и/или дактилитом и недостаточным ответом на фоне приема НПВП и ВСГК следует назначать ингибиторы ФНО-α.
Эффективность влияния ИНФ, АДА, ЭТЦ на энтезит и дактилит продемонстрирована в субанализе данных соответствующих РКИ. Только в РКИ GO-REVAL (2009) (ГЛМ) это стало непосредственной задачей исследования. Доказано положительное влияние ГЛМ на изменение числа пальцев с дактилитом у больных и тяжесть дактилита, а также на энтезит [35].
Больным с активным псориатическим спондилитом, функциональными нарушениями, отсутствием эффекта от НПВП в течение более чем четырех недель следует назначать ингибиторы ФНО-α. Однако не проведено ни одного РКИ по оценке влияния ингибиторов ФНО-α на псориатический спондилит. Данные экстраполированы из результатов исследования эффективности этой группы лекарственных средств при анкилозируюшем спондилите [26, 36].
При неэффективности одного ингибитора ФНО-α можно использовать другой ингибитор ФНО-α [37], при этом влияние лечения этими препаратами на симптомы артрита оценивается каждые 3 месяца по критерию PsARC; влияние на псориаз кожи: ИНФ – через 10 недель терапии, ЭТЦ – через 12, АДА – через 16, УСТ – через 16 недель терапии.
Прямого сравнения эффективности ингибиторов ФНО-α в лечении ПсА в рамках РКИ не проведено.
При непрямом сравнении трех ингибиторов ФНО-α (ИНФ, ЭТЦ, АДА) было показано, что они не различаются, однако ЭТЦ продемонстрировал лучший ответ по ACR20 по сравнению с плацебо через 3 и 6 месяцев терапии. В то же время выявлено, что при длительном применении этих препаратов (5 лет) ответ на терапию по основным критериям (PsARC, PASI) значимо не различался [32, 38]. В недавнем мета-анализе выполнено непрямое сравнение четырех ингибиторов ФНО-α, показана их одинаковая эффективность как на периферический артрит, так и на псориаз и функциональные индексы качества жизни [39].
В настоящее время интенсивно ведутся научная разработка, клинические исследования и регистрация новых лекарственных средств для лечения ПсА как из группы вышеупомянутых ингибиторов ФНО-α, так и новых биологических препаратов иных иммунологических механизмов действия: апремиласт, тофацитиниб; ингибиторов интерлейкина-17 – секукинумаб и иксекизумаб [40].
Заключение
Псориатический артрит – гетерогенное и потенциально тяжелое заболевание, которое нуждается в мультидисциплинарном подходе к терапии. Лечение пациентов с ПсА с преимущественным поражением суставов, позвоночника, энтезов осуществляет врач-ревматолог (в виде исключения – врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога); больные ПсА с клинически значимым псориазом кожи и ногтей наблюдаются двумя специалистами – врачом-ревматологом и врачом-дерматологом. Выбор терапии должен основываться на тесном взаимодействии врача и пациента [26]. При наличии коморбидных заболеваний к лечению больных ПсА привлекаются врачи других медицинских специальностей: кардио-логи, эндокринологи, психологи, ортопеды, физиотерапевты и др.
Исследования последних лет обусловили появление новых высокоэффективных таргетных средств и методов лечения псориаза и ПсА, при этом основными направлениями стали анти-Т-клеточная и антицитокиновая стратегии. Признание важной роли ФНО-α в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина, что дало начало широкому применению биологических агентов или ГИБП в терапии хронических воспалительных заболеваний суставов, в т. ч. и ПсА. Их характеризуют высокая специфичность, обеспечивающая селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний, и в минимальной степени – воздействие на физиологические механизмы функционирования иммунной системы.
