Современные подходы к лечению крапивницы
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК, также известная как хроническая идиопатическая крапивница) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. ХСК относится к группе самых дорогостоящих заболеваний и представляет большую проблему как для системы здравоохранения в целом, так и для пациентов и их семей. Медико-социальное значение ХСК обусловлено широкой распространенностью, достигающей в популяции 0,1–1,0%, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, неопределенным прогнозом и выраженным снижением качества жизни пациентов.
В среднем продолжительность ХСК составляет от года до 5 лет, однако около 14% пациентов страдают в течение более длительного периода. Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы, длительное упорное течение приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных.
В течение последних 4 лет были разработаны и опубликованы европейские и американские клинические рекомендации по диагностике и терапии ХСК. Оба документа предлагают ступенчатый подход к лечению заболевания [1, 2]. Документ Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Глобальной европейской сети по аллергии и астме, Европейского дерматологического форума и Всемирной организации по аллергии (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) состоит из трех ступеней [1] (рис. 1). Лечение начинается с первой (верхней) ступени и включает назначение антигистаминных препаратов 2-го поколения (препараты выбора) в стандартных суточных дозах (как правило, 1 таблетка в сутки). При неэффективности в течение 2 недель рекомендуется перейти на 2-ю ступень: увеличить суточную дозу антигистаминного препарата (АГП) 2-го поколения в 2–4 раза. Если симптомы ХСК будут сохраняться еще 1–4 недели, следует использовать 3-ю ступень: добавить к АГП один из трех препаратов: монтелукаст, циклоспорин А или омализумаб. Обновленные рекомендации Американской Академии аллергологии и клинической иммунологии (AAAAI) [2] включают четыре ступени (снизу вверх, рис. 2). Терапия начинается со ступени, соответствующей тяжести течения заболевания. При этом необходимо учитывать предшествующее лечение. При достижении контроля заболевания допускается снижение на ступень вниз. На каждом шаге оценивается переносимость и эффективность лечения. Первая ступень, как и в европейском документе, предполагает назначение АГП 2-го поколения в качестве монотерапии и исключение триггеров (например, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, НПВП) и физических факторов. На второй ступени необходимо выбирать один или более вариантов лечения: увеличение дозы АГП 2-го поколения, добавление другого АГП 2-го поколения, или антагониста Н2-рецепторов гистамина, или антилейкотриенового препарата, или АГП 1-го поколения на ночь. Третья ступень предусматривает назначение гидроксизина или доксепина при неэффективности АГП 2-го поколения в высоких дозах. Четвертая ступень позволяет добавлять один из альтернативных препаратов: омализумаб, циклоспорин или другие противовоспалительные, иммуносупрессивные или биологические агенты.
Результаты многих клинических исследований показали эффективность и безопасность применения АГП 2-го поколения в стандартной суточной дозе [2–4]. Эти лекарства являются активными метаболитами или энантиомерами соединений АГП 1-го поколения и рассматриваются как обратные агонисты Н1-рецепторов, т.е. обладают подавляющей и стабилизирующей активностью в отношении этих рецепторов [5]. Их применение в дневное время больными ХСК, особенно при тяжелом течении, позволяет значительно повышать качество жизни пациентов [6–8]. Они, как правило, не вызывают каких-либо значимых побочных эффектов даже при длительном применении [2].
При неэффективности АГП 2-го поколения в стандартных суточных дозах следует увеличивать дозу того же препарата. Результаты научных исследований показали, что использование АГП 2-го поколения в дозах в 2–4 раза выше стандартных суточных позволяет контролировать симптомы у 38–55% больных ХСК, но вызывает седативный эффект у 10–15% пациентов [9–13]. Повышение дозы этих лекарств в условиях российской клинической практики возможно только «off-label».
При неэффективности АГП можно рассматривать вопрос о добавлении к ним лекарственных средств третьей-четвертой линий. Наиболее изученные и рекомендуемые среди них – циклоспорин, монтелукаст и омализумаб. Монтелукаст особенно эффективен при ХСК, связанной с применением НПВП, и назначается в дозе 10 мг/сут. Эффект при лечении антагонистами лейкотриеновых рецепторов обычно наступает в течение недели и нарастает в течение 6 недель. К возможным побочным эффектам относятся боль в животе, сухость во рту, жажда, астения, лихорадка, миалгия, головная боль, повышение уровня аминотрансфераз и др. [14, 15]. Ограничения по применению: препарат официально не зарегистрирован в России для лечения ХСК; малая доказательная база.
Выявление и изучение аутоиммунной/аутореактивной формы ХСК [16] привело к обоснованному назначению иммунотерапии пациентов с устойчивыми к обычному лечению, тяжелыми и обездвиживающими формами ХСК. Циклоспорин А – наиболее изученный к настоящему времени иммунодепрессант для лечения ХСК, оказывающий выраженное ингибирующее действие как на клеточный, так и на гуморальный иммунный ответ. Иммуносупрессивный эффект избирателен и связан с подавлением выделения интерлейкина-2, фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов из активированных Th1-лимфоцитов, а также гистамина из базофилов и тучных клеток. Циклоспорин А – единственный из всех препаратов для лечения крапивницы, обладает болезнь-модифицирующими свойствами и способен вызывать ремиссию у больных ХСК [17–22]. Клиническая эффективность циклоспорина была продемонстрирована на 2/3 пациентов с тяжелой аутоиммунной и идиопатической крапивницей и с отсутствием ответа на АГП [23–25], в т.ч. в российском исследовании [22]. У четверти пациентов в течение 6 месяцев после отмены циклоспорина и последующего назначения антигистаминных препаратов симптомы крапивницы пропадали или существенно уменьшались [23]. Назначение циклоспорина показано пациентам с тяжелым течением крапивницы (в дозе 2–5 мг/кг/сут), устойчивой к лечению препаратами первого и второго выбора, а также при необходимости в длительном лечении высокими дозами ГКС. Возможно назначение более 1 курса лечения циклоспорином, хотя при необходимости в этом лучше рассмотреть другие терапевтические варианты. Длительная (более года) терапия циклоспорином может проводиться только в отсутствие другой альтернативы, т.к. связана с увеличением риска нарушения функции почек, развития рака кожи и лимфомы. Одновременный с циклоспорином прием некоторых препаратов может приводить к повышению его уровня в крови (анаболические стероиды, аллопуринол, макролиды, антиаритмики, противогрибковые препараты, хлорокин, блокаторы кальциевых каналов и грейпфрутовый сок), других – к уменьшению (антиконвульсанты – фенитоин, карбамазепин). С другой стороны, на фоне циклоспорина может увеличиваться уровень НПВП и преднизолона в крови. Кроме того, при одновременном приеме с НПВП, аминогликозидами, хинолонами повышается риск нефротоксичности. Абсолютные противопоказания: нарушение функции почек, неконтролируемая гипертензия, активные серьезные инфекционные заболевания и рак в течение 5 лет после начала лечения. Частые побочные эффекты: тремор, жжение в области кистей и стоп, отек десен, тошнота, мышечная слабость и усиление роста волос на лице. Эти симптомы обычно исчезают после прекращения лечения. При назначении циклоспорина нужно регулярно измерять АД, креатинин и липиды в крови [1, 2, 22, 23].
Американский согласительный документ допускает добавление к лечению АГП блокаторов Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидин, циметидин, фамотидин). Это обосновано наличием Н2-рецепторов в кровеносных сосудах кожи. Кроме того, при сочетанном применении их с АГП 1-го поколения показано снижение выраженности побочных эффектов последних [26]. В настоящее время применение блокаторов Н2-рецепторов рекомендуется в сочетании с АГП 2-го поколения, согласно американским клиническим рекомендациям [2], и как альтернативное лечение, согласно европейскому документу [1].
Использование системных кортикостероидов (ГКС) рекомендуется только коротким курсом в течение 1–3 недель при обострении или тяжелом течении крапивницы с последующим подбором другого лечения, как указано в обоих согласительных документах [1, 2]. Длительное применение ГКС может приводить к значимым побочным эффектам: остеопорозу, гипергликемии, увеличению массы тела, глаукоме и др. Преднизолон назначают перорально в дозе 30–40 мг/сут и выше обычно в течение 1–3 дней со снижением до 5 мг/сут и дальнейшей отменой, в редких случаях – в качестве базисной терапии ХСК, 20–30 мг/сут. Рекомендуется принимать большую (или всю) дозу препарата утром (до 6.00–8.00, учитывается суточный циркадный ритм эндогенной секреции ГКС) во время еды с постепенным снижением дозы к концу лечения.
В качестве альтернативного средства американский согласительный документ предлагает доксепин. Он более известен как трициклический антидепрессант, хотя обладает выраженными антигистаминными свойствами. Препарат может быть особенно эффективным при сочетании крапивницы с сопутствующей депрессией. Показанием к назначению доксепина служит отсутствие эффекта от АГП 2-го поколения. Стандартная доза доксепина – 25 мг/сут, возможно ее увеличение до 50–75 мг/сут при хорошей переносимости. Препарат можно применять в виде одной дозы на ночь или разделять на 2 или 3 малые дозы в течение дня. Наиболее частые побочные эффекты – седативный, сухость во рту, нечеткое зрение, увеличение аппетита [27, 28].
Омализумаб – новый биологический агент для лечения хронической крапивницы
Омализумаб (моноклональные анти-IgE-антитела) является биологическим агентом, изначально применявшимся для лечения бронхиальной астмы [29]. Одобрен FDA в дозе 150 и 300 мг для лечения рефрактерной хронической идиопатической крапивницы у больных старше 12 лет при неэффективности АГП. В России официально зарегистрирован для лечения хронической идиопатической крапивницы в 2014 г.
Механизм действия препарата основан на его связывании со свободными молекулами IgE и блокаде взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [30]. Кроме того, омализумаб снижает количество FcεRI-рецепторов на поверхности этих клеток. Препарат не обладает болезньмодифицирующим действием и показан в качестве симптоматической терапии. У большинства пациентов после отмены омализумаба симптомы крапивницы возвращаются. При назначении препарата нет потребности измерять уровень общего IgE в сыворотке крови и массу тела больного, как при лечении астмы [2].
По данным двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований была отмечена высокая эффективность препарата (до 90%) при низкой частоте клинически значимых побочных эффектов [31–34]. Например, в одном исследовании у 90 больных с плохо контролируемой на АГП ХСК эффективность омализумаба в дозах 300 и 600 мг оказалась значительно выше по сравнению с группой плацебо. Эффективность лечения отмечали в течение 1–2 недель [35].
В другом исследовании у 59% больных наблюдали выраженное улучшение симптомов крапивницы по сравнению с группой контроля (14%) [36].
Рекомендуемая начальная доза – 150 или 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Эффект на терапию быстрый и дозозависимый (оптимальная доза – 300 мг/мес) [2]. Применение препарата ограничено высокой ценой, постоянным применением 1 раз в месяц, проведением инъекций только в лечебном учреждении под контролем врача по причине развития возможной анафилактической реакции (возникала у 0,09% пациентов с астмой при введении препарата) [37] и неизвестным риском побочных эффектов в отдаленном будущем.
В 2015 г. были опубликованы результаты систематического анализа 5 рандомизированных исследований, включивших 1116 участников. Было обнаружено статистически значимое уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни после лечения омализумабом по сравнению с плацебо (среднее различие [MD] – 11,58; 95% ДИ – от 13,39 до 9,77 и MD – 13,12; 95% ДИ – от 16,30 до 9,95 соответственно). Полная и частичная медикаментозные ремиссии чаще наблюдались после лечения омализумабом (относительный риск [ОР] – 6,44, 95% ДИ – от 3,95 до 10,49 и ОР – 4,08, 95% ДИ – от 2,98 до 5,60 соответственно). Не было отмечено различий в частоте развития побочных эффектов в группах больных, получавших омализумаб или плацебо (ОР – 1,05, 95% ДИ – 0,96 до 1,16). Были получены убедительные доказательства в отношении высокой клинической эффективности и безопасности омализумаба в дозе 300 мг/мес для лечения ХСК сроком до 6 месяцев [38].
Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова находились 9 больных, получавших омализумаб по поводу ХСК, рефрактерной к антигистаминным препаратам второго поколения, в т.ч. в повышенных дозах. Препарат назначали в дозе 300 мг п/к каждые 4 недели на курс 4 инъекции. Каких-либо побочных эффектов в процессе терапии мы не отметили. Общая эффективность лечения препаратом была выявлена у всех наблюдавшихся больных. Выраженный клинический эффект в виде полного прекращения появления волдырей к 12-й неделе терапии имел место у 4 пациентов. У других больных регресс клинической симптоматики ХСК (частота и интенсивность высыпаний, выраженность зуда) к 12-й неделе наблюдения составил 50–80%.
Заключение
Таким образом, следование Меж-дународным клиническим рекомендациям позволяет оптимизировать лечение больных ХСК, что приводит к повышению эффективности терапии и ее безопасности. Согласно международным согласительным документам, АГП 2-го поколения остаются препаратом выбора для лечения заболевания. Тем не менее они оказываются ими лишь для 50% больных [10], что во многих случаях, особенно при тяжелом течении ХСК, требует присоединения к терапии иммуносупрессантов или биологических агентов, таких как омализумаб. Результаты проведенных исследований и наш собственный опыт убедительно показали, что омализумаб – высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения ХСК. Согласно мнению экспертов, требуется проведение дальнейших исследований для определения оптимальной дозы, частоты введения омализумаба и длительности лечения. В настоящее время лечение омализумабом показано правильно отобранным больным ХСК, у которых отсутствует эффект при назначении других видов терапии, а применение других иммуносупрессивных и/или противовоспалительных агентов может быть связано с высоким риском для здоровья, отсутствием эффективности и/или непереносимостью [1, 2].
