Введение
В последние годы причиной инфекций различных локализаций все чаще становятся условно-патогенные возбудители [1]. Частота инфекций зависит от состояния иммунного статуса, возраста, пола и тяжести сопутствующих заболеваний [1, 2]. В этиологической структуре инфекций возрастает роль грибковых возбудителей [3, 4].
Грибы Candida занимают 3-е место в мире по частоте выявлений среди инфекций различных локализаций, связанных с оказанием медицинской помощи [5]. Пять представителей: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei и Candida glabrata вызывают 95–97% инвазивных грибковых инфекций всех локализаций [6].
Инфекция мочевых путей (ИМП) – наиболее частый вариант нозокомиальной инфекции [6, 7]. Исследования, проведенные за последние годы, выявили увеличение частоты грибковой ИМП. В масштабном европейском исследовании с 2008 по 2017 г. продемонстрировано увеличение доли грибковых возбудителей при микробиологическом исследовании мочи с 0,11 до 0,75% у амбулаторных и с 5,01 до 10,63% у госпитализированных пациентов [8].
Наиболее часто появление грибов в моче связано с контаминацией, колонизацией или ИМП, однако в части случаев эти микроорганизмы могут вызывать и диссеминированный грибковый процесс [8, 9]. Наличие Candida в моче (кандидурия) не всегда сопровождается клиническими проявлениями ИМП и может быть связано с колонизацией мочевых путей по дренажу [10–13]. В этиологической структуре катетер-ассоциированной ИМП у пациентов отделений интенсивной терапии грибы Candida составляют 27–40% и занимают одно из ведущих мест среди всех возбудителей, а у амбулаторных пациентов их доля достигает 5% [10, 13, 14].
Противогрибковая терапия показана при выявлении грибов в моче пациентов: с симптомами ИМП, у иммунокомпрометированных больных, новорожденных с низкой массой тела, а также перед урологическими оперативными вмешательствами [8, 15–17]. Проведение противогрибковой терапии при фунгурии перед урологическими вмешательствами позволяет снижать риск развития инвазивной грибковой инфекции, ассоциированной с высокой летальностью и длительными сроками стационарного лечения [8].
Лечение грибковой ИМП
Обнаружение грибов в моче не всегда требует назначения противогрибковых препаратов. При бессимптомной кандидурии противогрибковая терапия должна проводиться при ее сохранении после удаления или замены мочевого дренажа и наличия предрасполагающих факторов развития инвазивного кандидоза [4, 6, 10, 12, 16, 18–21]. Противогрибковая терапия бессимптомной кандидурии в отсутствие факторов риска инвазивного кандидоза имеет кратковременный эффект и способствует селекции резистентных штаммов Candida spp. [18, 19].
У пациентов с симптомами ИМП и кандидурией на фоне антибактериальной терапии без мочевого дренажа прекращение такого лечения часто не приводит к самопроизвольному исчезновению кандидурии и определяет необходимость назначения противогрибковой терапии [4, 18].
Проведение противогрибковой терапии показано пациентам с бессимптомной кандидурией и с риском развития инвазивного кандидоза: после абдоминальных хирургических вмешательств или трансплантации почки, при нейтропении, тяжелом течении сахарного диабета, при распространенных глубоких ожогах, тяжелой травме, до и после урологических операций и у новорожденных с низкой массой тела [6, 12, 19, 20]. Кроме того, длительная бессимптомная кандидурия определяет необходимость исключения гематогенного почечного кандидоза и дальнейшего обследования пациентов с нейтропенией [4, 12, 18].
Для лечения кандидоза мочевых путей или диссеминированного кандидоза рекомендуется применение препаратов группы триазолов, амфотерицина B и флуцитозина [21]. Многие штаммы грибов обладают природной или приобретенной устойчивостью к противогрибковым препаратам. Например, для штамма Candida tropicalis, выделенного из мочевых путей, уровень резистентности к флуконазолу достигает 50% [22]. В настоящее время считается, что резистентность к азольным препаратам может быть результатом изменений в целевом энзиме – стерол 14α-деметилазе либо сверхэкспрессии, либо в точечных мутациях гена ERG11 [23].
Некоторые представители Aspergillus и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В, а большинство представителей зигомицет устойчивы к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу [19]. Проведение точной идентификации грибкового возбудителя ИМП необходимо для успешной терапии грибковой ИМП [4, 19].
Флуконазол – препарат выбора в лечении кандидоза мочевых путей [3, 19, 24, 25]. В отличие от других азолов флуконазол растворим в воде, до 80% препарата выводится почками в неизменном виде, создавая эффективную концентрацию в моче [26]. Флуконазол не активен в отношении Aspergillus spp., однако обладает широким спектром активности и эффективен в отношении наиболее частых возбудителей кандидоза [4, 6, 12, 18, 19]. Известно, что C. albicans и более 55% других представителей этого рода обладают чувствительностью к флуконазолу [19, 23, 25, 27]. У C. glabrata часто определяется дозозависимый эффект при его применении, а C. krusei резистентна к флуконазолу [4, 18, 19, 28].
Чувствительность штаммов Candida к флуконазолу показана в табл. 1, 2 соответственно.
Приведенные данные отражают снижение числа штаммов Candida, отличных от С. albicans, чувствительных к флуконазолу. Это может быть связано с широким и нерациональным применением данного препарата в медицинской практике [28, 31].
Флуконазол обладает длительным периодом полувыведения (более 24 часов) и высокой биодоступностью при приеме внутрь (>90%). Препарат увеличивает проницаемость клеточной мембраны и нарушает ее рост. Это происходит в результате блокировки превращения ланостерола клеток грибов в эргостерол. Флуконазол обладает низкой гепатотоксичностью, т.к. высокоспецифичен для изоферментов цитохрома P-450 грибов и в меньшей степени угнетает их в организме человека. Флуконазол увеличивает период полувыведения пероральных гипогликемических препаратов. Также флуконазол не обладает антиандрогенной активностью [26]. При условии коррекции дозы применение флуконазола возможно больными почечной недостаточностью [26].
В России Национальные рекомендации по диагностике и лечению грибковых инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, опубликованные в 2015 г., определяют длительность терапии флуконазолом при грибковой ИМП в течение 7–14 дней в дозе 3 мг/кг/сут. [18]. При диссеминированном кандидозе и кандидозе верхних мочевых путей доза препарата должна составлять 5–10 мг/кг/сут. При системном кандидозе показана длительная терапия продолжительностью до 4–6 недель [4, 6, 18].
Согласно практическим рекомендациям общества инфекционных болезней США (IDSA) по лечению кандидоза мочевых путей от 2016 г., терапию кандидозного цистита препаратом флуконазол рекомендовано проводить в течение 14 дней [17]. Масштабное исследование эффективности флуконазола при бессимптомной кандидурии в течение 14 дней показало его почти 100%-ную эффективность в краткосрочной перспективе [24]. При этом целесообразность назначения флуконазола при бессимптомной кандидурии остается сомнительной [12, 16, 19].
Флуцитозин (не зарегистрирован в РФ) – пероральный противогрибковый препарат, нарушающий синтез ДНК грибов путем взаимодействия с м-РНК. Препарат хорошо растворим в воде и создает высокие концентрации в моче, однако отличается ограниченным спектром активности, включающим Candida и Criptococcus spp. Флуцитозин – эффективный противогрибковый препарат для лечения кандидоза мочевых путей, вызванного грибами, отличными от C. albicans [3, 19, 32]. Применение флуцитозина ограничено в связи с высокой частотой выраженных побочных эффектов, таких как нейрои миелотоксичность. Препарат флуцитозин при грибковой ИМП рекомендуется принимать в дозе 25 мг/кг 4 раза в сутки, однако при его применении часто происходит формирование резистентных штаммов у Candida. Применение флуцитозина противопоказано при почечной недостаточности [18, 19]. В большинстве случаев грибковой инфекции рекомендуется использование флуцитозина не в качестве монотерапии, а в комбинации с других противогрибковым препаратом, например с амфотерицином В [32].
Амфотерицин В – противогрибковый препарат группы полиеновых антибиотиков. Амфотерицин В связывается с эргостеролом клеточной стенки грибов, что приводит к их гибели. К амфотерицину В чувствительно большинство возбудителей микозов, в т.ч. Candida spp., Aspergillus spp., Candida neoformans и др. Чувствительность штаммов Candida к амфотерицину В достигает 100% [28, 33, 34]. К амфотерицину В устойчивы Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans и Aspergillus conicus, Trichosporon spp. Применение данного препарата ограничено в связи с его высокой токсичностью, отсутствием пероральной формы и низкой концентрацией в моче при внутривенном введении [11, 19].
При почечной недостаточности эффективная концентрация амфотерицина В в моче снижается. Из-за высокой токсичности и парентерального способа введения системная терапия амфотерицином В показана только при тяжелых инфекциях, вызванных резистентными к флуконазолу возбудителями (например, C. krusei), у пациентов без почечной недостаточности [19].
Амфотерицин B применяют в течение 1–7 дней в виде внутривенных инфузий в дозе от 0,3 до 1,0 мг/кг/сут [18, 19, 32]. Существуют липосомальные формы амфотерицина В, которые используют при тяжелых инфекциях, обусловленных резистентными к флуконазолу возбудителями и при наличии почечной недостаточности или других противопоказаний к амфотерицину В, однако эффективность данной формы при лечении ИМП очень низкая [18, 19].
Амфотерицин В может быть введен внутрипузырно при кандидозном цистите [3, 19]. Однако результаты сравнительного исследования пероральной терапии флуконазолом и внутрипузырного введения амфотерицина B выявили равнозначную их эффективность [35]. Рекомендации по тактике лечения различных форм кандидоза мочевых путей представлены в табл. 3. К альтернативным препаратам при лечении грибковой ИМП можно отнести вориконазол группы триазолов и каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин группы эхинокандинов, нитроксолин – производное 8-оксихинолина.
Вориконазол – противогрибковый препарат второго поколения триазолов, в отличие от флуконазола он обладает более широким спектром противогрибковой активности. Существуют внутривенные и пероральные формы вориконазола. В отношении большей части плесневых грибов вориконазол действует фунгицидно, а против дрожжевых – фунгистатически [37].
Вориконазол отличается высокой активностью в отношении Candida spp., в т.ч. резистентных к флуконазолу C. krusei и C. glabrata [19]. In vitro вориконазол обладает высокой активностью и в отношении других возбудителей микозов, например Cryptococcus neoformans и Trichosporon asahii. Вориконазол проявляет высокую активность в отношении Aspergillus spp., в т.ч. резистентных к амфотерицину В A. terreus и A. nidulans. В отношении ряда представителей Aspergillus, в т.ч. A. fumigatus и A. flavus, вориконазол действует фунгицидно. При этом препарат активен в отношении штаммов A. fumigatus, резистентных к итраконазолу [19, 37]. Метаболизируется данный препарат в печени, менее 2% препарата выводится с мочой в неизменном виде. Низкая концентрация препарата в моче не позволяет использовать его в качестве средства лечения грибковой ИМП, однако применение вориконазола оправданно в случаях грибкового поражения почек и при диссеминированном кандидозе [19, 37].
Каспофунгин – препарат, относящийся к группе эхинокандинов. Механизм действия заключается в блокаде синтеза 1,3-β-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. Так как 1,3-β-D-глюкан отсутствует в организме человека, прием эхинокандинов сопровождается минимальным числом побочных эффектов. Спектр активности эхинокандинов включает Aspergillus spp. (в т.ч. резистентных к амфотерицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу и итраконазолу) [6, 19].
В отношении всех представителей рода Candida, в т.ч. резистентных (C. krusei) и со сниженной чувствительностью (C. glabrata) к азолам или резистентных к амфотерицину В (C. lusitaniae), каспофунгин проявляет высокую фунгицидную активность [6, 19].
Каспофунгин применяется только в виде внутривенных инфузий. Препарат растворим в воде. Отличается высокой (97%) связью с белками. Создает высокие концентрации в почках, печени, селезенке и легких. Каспофунгин метаболизируется в печени, метаболизм неокислительный, не связанный с изоферментами цитохрома Р-450, модификации дозы при почечной недостаточности не требуется. Время полувыведения – 9–11 часов [6, 19]. Отличительной особенностью каспофунгина является его безопасность даже при продолжительном применении. Исследования показали, что побочные эффекты (лихорадка, тошнота, рвота, флебит) отмечают у менее 3% больных, что в большинстве случаев не требует снижения дозы или отмены препарата [6, 19].
Основные показания к применению каспофунгина: инвазивный аспергиллез у пациентов, резистентных к стандартной терапии или не переносящих ее, и инвазивный кандидоз (включая кандидемию) у пациентов с нейтропенией и без нее [6, 19]. Сравнение эффективности и безопасности каспофунгина и флуконазола при лечении кандидемии не выявило преимуществ одного препарата перед другим [38].
Микафунгин – еще один представитель эхинокандинов. Препарат вводится в/в в дозе 100 мг/сут. в течение 10 дней, и хотя лишь 11% выводится в неизменном виде с мочой, по данным S. Gabardi et al., микафунгин показал эффективность более 75% у пациентов с кандидозом мочевых путей [39].
Препараты вориконазол, каспофунгин и микафунгин обладают широким спектром действия и относительно низким уровнем возникновения побочных эффектов. Они с успехом применяются в терапии инвазивного кандидоза и аспергиллеза или как альтернативные препараты в терапии почечного кандидоза. Однако они не создают высоких концентраций в моче, что ограничивает их применение при грибковой ИМП [3, 6, 19, 40]. Проблема увеличения частоты резистентных к флуконазолу штаммов грибов Candida может быть решена с помощью комбинированной терапии с другими противомикробными препаратами. Так, исследование E. Edward et al. выявило преодоление резистентности штаммов Candida к флуконазолу при одновременном применении данного препарата с амикацином пациентами с кандидозом мочевых путей [41]. Каспофунгин может быть эффективным в виде инстилляций мочевых путей в сочетании с пероральной терапией флуцитозином пациентов с кандидозом почки и резистентностью возбудителя к флуконазолу [40].
Нитроксолин – производное 8-оксихинолина, селективно ингибирует синтез микробной ДНК, образует комплексы с металлосодержащими ферментами микробной клетки, вызывает бактериостатический эффект. В 2017 г. H. Hof предоставил данные исследования, показавшего высокую in vitro эффективность нитроксолина в отношении различных штаммов грибов Candida. Высокая антимикотическая активность нитроксолина была продемонстрирована в т.ч. в отношении грибковых биопленок [42].
Во всех случаях абсцесса простаты, вызванного грибковой флорой, необходимо проводить этиотропную противогрибковую терапию длительностью не менее 14 дней в сочетании c трансуретральной резекцией предстательной железы [9]. Чрескожная пункция и дренирование абсцесса неэффективны [9].
Лечение криптококкурии независимо от наличия или отсутствия симптомов требует системной противогрибковой терапии в виде флуконазола в дозе 5–10 мг/кг/сут или внутривенного амфотерицина В в дозе 0,7 мг/ кг/сут. При обнаружении криптококков в крови пациентов без поражения центральной нервной системы или положительного титра криптококкового антигена >1:8, или при симптомах поражения мочевых путей длительность терапии флуконазолом должна составлять 3–6 месяцев. При признаках мочевой инфекции и криптококкурии у ВИЧ-инфицированных пациентов флуконазол назначают в дозе 200–400 мг/сут. При этом всем ВИЧинфицированным больным рекомендуется пожизненная антифунгальная терапия [19, 43].
При аспергиллезе с внелегочными поражениями необходима специфическая противогрибковая терапия. При папиллярном некрозе и пиелонефрите, вызванном аспергиллами, может формироваться участок очаговой инфекции с распадом ткани – аспергиллема. При обнаружении аспергиллемы показано хирургическое лечение в сочетании с системной противогрибковой терапией [44]. Оправданно назначение амфотерицина В в дозе 1,0–1,5 мг/кг/сут, также возможно применение назначения липосомальных форм амфотерицина В в дозе 3–5 мг/кг/сут с повышением дозы до 6 мг/кг/сут. Возможно назначение итраконазола 400–600 мг/сут, 4 дня, затем 200 мг дважды в сутки. Длительность курса терапии окончательно не определена и зависит от времени исчезновения признаков инфекции Aspergillus spp. [44].
В настоящее время ведутся перспективные разработки новых противогрибковых препаратов с новыми белковыми мишенями у Candida, однако арсенал антимикотиков все еще остается ограниченным.
Профилактика грибковой ИМП
В основу профилактики грибковой ИМП входит соблюдение мер асептики и антисептики пациентами с мочевым дренажем. Внедрение рекомендаций по ведению пациентов с мочевым дренажем в отделениях интенсивной терапии позволяет снижать риск грибковой ИМП на 22–83%. К профилактическим мероприятиям относят антисептическую обработку рук медицинских работников, туалет наружных половых органов и промежности перед установкой дренажа, антисептическое соединение дренажа и мочеприемника, соблюдение правил фиксации мочевого мешка ниже уровня мочевого пузыря, недопущение переполнения мочеприемника более чем на 80%, по возможности раннее удаление мочевого дренажа [31]. Следует отметить, что обработка катетера и промежности антисептиком перед установкой не приводит к снижению частоты возникновения грибковой инфекции, при этом достаточно только соблюдения стерильных условий установки дренажа [45].
Масштабное исследование, проведенное в 43 госпиталях США, показало высокую эффективность универсальной деколонизации для предотвращения ИМП, вызванной бактериями и грибами кандида у пациентов мужского пола в блоках интенсивной терапии [46]. Проведение ежедневной обработки наружных половых органов и проксимального участка мочевого катетера (24 см) 2%-ным раствором хлоргексидина совместно с коротким курсом мупироцина интраназально позволило значимо снижать риск нозокомиальной бактериальной и грибковой ИМП [46].
Для предотвращения образования биопленки многие годы изучается возможность покрытия мочевых катетеров ионами серебра, антисептиками и антимикробными препаратами, однако в большинстве случаев это приводит к токсическому повреждению клеток мочевых путей или селекции резистентных штаммов грибов [7]. Существуют перспективные разработки включения на поверхность мочевых дренажей β-пептида, естественного, не токсичного агента, препятствующего образованию биопленок C. albicans [7]. Также получены данные о высокой эффективности фитохимических препаратов, таких как Plumbago, при нанесении их на поверхность дренажа для предотвращения инфицирования C. albicans и образования биопленок [47]. Исследование in vitro эффективности экстракта клюквы для предотвращения формирования биопленок на поверхности мочевого катетера определило достоверное изменение в адгезии и метаболизме железа у штаммов C. albicans [48]. Применение оксида цинка также продемонстрировало снижение адгезивной способности грибов Candida и уменьшение образования биопленок [49]. С 2016 г. проходят исследования мочевых катетеров, позволяющих по требованию менять геометрию поверхности с механическим разрушением биопленок, что повышает эффективность противогрибковых препаратов in vitro на 90% [29].
Оправдано профилактическое назначение противогрибковых препаратов больным, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии 6 и более суток [31].
Таким образом, профилактика грибковой ИМП в большинстве случаев не требует назначения лекарственной терапии. В основе мероприятий по предотвращению развития грибковой ИМП лежит коррекция факторов риска развития данного заболевания: своевременное удаление или замена мочевого дренажа, прекращение антибактериальной терапии и восстановление пассажа мочи по мочевым путям [31].
Заключение
В настоящее время вопросы оптимизации лечения и профилактики грибковой ИМП становятся более актуальными. Это связано с повышением частоты выявления данного заболевания и ростом резистентности возбудителей грибковой ИМП к флуконазолу. Назначение противогрибковой терапии показано во всех случаях обнаружения в моче грибковых возбудителей, отличных от Candida, перед урологическими инструментальными вмешательствами, а также при кандидурии, сопровождающейся симптомами ИМП или при наличии нескольких факторов риска развития инвазивного кандидоза. Флуконазол – препарат выбора для лечения грибковой ИМП.
Своевременное удаление или замена мочевого дренажа, прекращение антибактериальной терапии, восстановление оттока мочи по мочевым путям служат основными мероприятиями для профилактики грибковой ИМП.
