Нет границ в свободном поиске. Наука – не место для догм. Ученый имеет право и обязан задавать любые вопросы,
ставить под сомнение любые утверждения, искать любые доказательства, исправлять любые ошибки.
Роберт Оппенгеймер «Открытый разум» (The open mind. Simon and Schuster, 1955)
Введение
На острие проблемы
В новом выпуске одного из самых влиятельных журналов мира по биологии и медицине, Nature [1], была опубликована статья «Микробиом матери может влиять на скорость развития мозга новорожденного». В ней приводится обзор результатов использования вагинальной жидкости матери, нанесенной с помощью марлевого тампона на кожу ребенка сразу после кесарева сечения. Ученые делают следующий вывод: нервная система младенцев быстрее развивается при формировании здоровой микробиоты у детей. Заключения научных групп носят пока еще осторожный характер – нужны долгосрочные исследования. Вместе с тем большое значение придается роли микробиома кожи, слизистых оболочек и кишечника не только для развития нервной и иммунной систем новорожденных, но и для метаболизма в целом.
Доказательства ранней «добросовестной» передачи материнских микробов потомству встречаются и среди животных [2, 3]. Так, ранний процесс микробной колонизации экосистемы кишечника жеребенка формируется как вертикальным путем (при прохождении через половые пути), так и благодаря стратегически важному инстинкту новорожденных жеребят – копрофагии материнских фекалий. Это быстро формирует кишечный микробиом у жеребенка, сближает микробные экосистемы кобылы и жеребенка, а в долгосрочной перспективе поддерживает пищевое и иммунологическое здоровье лошади. Исследователи делают вывод: «материнская передача является универсальной в животном мире и используется для обеспечения потомства важными микробами при рождении».
Изучение микробиома влагалища в общем состоянии здоровья женщины является на сегодняшний день особо важной и приоритетной задачей. Анализ и интерпретация вагинального микробиома стали возможными благодаря крупнейшему международному проекту «Геном человека», который длился почти 10 лет. Полный список авторов насчитывает около 2800 человек, работавших почти в трех десятках центров по всему миру [4]. Проект завершен в 2022 г., когда было достигнуто полное секвенирование генома человека. Продолжением проекта «Геном человека» стала исследовательская инициатива Национальных институтов здравоохранения США «Микробиом Человека», преследующая цель лучшего понимания микробиоты человека и ее роли при норме и патологии [5].
Молекулярная биология расширила границы микробиологии. Многие бактерии трудно культивируемы, их сложно вырастить на питательных средах, нужны бескислородные условия. Геномные технологии создали уникальный инструмент для понимания, в т.ч. микробиома женской репродуктивной системы. За счет применения в последние годы молекулярно-генетических методов амплификации бактериальных генов, кодирующих 16S-субъединицу рибосомальной РНК (16S pPНK) микроогранизмов [6], наши знания о микробиоте влагалища значительно расширились.
Что известно о микробиоме влагалища?
Постоянно развивающиеся, более тонкие и чувствительные геномные протоколы позволили расшифровать эндогенную микробиоту нижних половых путей женщин и доказали уникальность человеческого влагалища.
В конце ХIХ в. благодаря новаторским работам А. Doderlein и R. Schröder [7, 8] впервые стало известно, что ключевыми составляющими здоровой вагинальной экониши являются лактобациллы. Последующие достижения в области изучения биоценоза влагалища проливают свет на состав полезной микробиоты, а также на любопытные взаимодействия микробных сообществ уникального «сада Евы» [9, 10].
Было известно о четырех наиболее распространенных видах лактобацилл, которые имеют разные характеристики: Lactobacillus crispatus (L. crispatus), L. gasseri, L. iners и L. jensenii. На сегодняшний день благодаря ДНК-гибридизации известно более 20 видов Lactobacillus, среди которых L. vaginalis, тесно связанная с L. fermentum и L. reuteri, L. plantarum, L. salivarius, L. pentosus, Weissella (Lactobacillus) viridescens [11–13].
Lactobacillus обеспечивают защитную функцию влагалища от колонизации условно-патогенными бактериями (УПБ), участвуют в профилактике инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [14]. Это самые «кислые» микроорганизмы среди ацидофильных молочнокислых бактерий. Для своего роста они предпочитают очень низкий рН (4,0 и ниже), при котором другие виды не могут выживать. Вагинальная экониша превращается во враждебную среду для многих облигатных патогенов и УПБ именно за счет монополии Lactobacillus. Лактобациллы, конкурируя за питательные вещества и сайты фиксации, способны прикрепляться к вагинальным эпителиальным клеткам, к слизи и образовывать барьер, снижающий или полностью исключающий размножение, прилипание и персистенцию различных патогенов, в т.ч. и Gardnerella vaginalis [15].
Иммунные и защитные функции влагалищной микробиоты сосредоточены на поддержании колонизационной резистентности и микробного антагонизма по отношению к патогенам и УПБ. Это обеспечивается выработкой лактобациллами перекиси водорода (H2O2), слабых органических кислот (уксусной и молочной) и противомикробных пептидов (бактериоцинов). Вагинальные эпителиальные клетки секретируют гликоген, который Lactobacillus spp. ферментируют в молочную кислоту [16]. Короткоцепочечные жирные кислоты (молочная и уксусная), относящиеся к антимикробным веществам, способны ингибировать рост микроорганизмов за счет понижения водородного показателя pH во влагалище. Неорганическое соединение H2O2 также относится к антимикробным метаболитам [14].
Вместе с тем одними из самых высокоорганизованных антимикробных веществ являются бактериоцины. Они продуцируются молочнокислыми бактериями и являются обнадеживающими кандидатами на роль антибиотиков нового поколения. Исследования показали, что эти стабильные и нетоксичные антимикробные пептиды, синтезированные на рибосомах, эффективно ингибируют патогенные бактерии, включая штаммы, устойчивые к антибиотикам [17].
В настоящее время из всех антимикробных факторов, способных в разной степени воспроизводить молочнокислые бактерии (молочная кислота, бактериоцин и H2O2), значение последнего фактора сведено к минимуму. Новые открытия подвергли сомнению тот факт, что именно H2O2 является главным антибактериальным фактором [18]. Во-первых, в анаэробных условиях, характерных для влагалищной среды, лактобациллы могут либо производить малое количество H2O2, либо не воспроизводить совсем. Во-вторых, H2O2 достаточно нестойкая и ингибируется под значительным антиоксидантным воздействием цервико-вагинальной жидкости и спермы. В-третьих, низкие физиологические концентрации эндогенной H2O2 не являются подавляющими для БВ (бактериальный вагиноз)-ассоциированных микроорганизмов (БВАМ), а экзогенное добавление H2O2 отрицательно влияет на жизнеспособность вагинальных лактобацил [19].
По результатам современного этапа изучения вагинальной микробиоты именно молочная кислота является самым главным антимикробным фактором. Причем из всех молочнокислых бактерий самой большой «фабрикой молочной кислоты» с устойчивыми концентрациями этого метаболита бактериальных органических кислот можно с уверенностью назвать L. crispatus и в меньшей степени – L. gasseri [9]. Образуемая путем фрагментации глюкозы, молочная кислота делает реакцию влагалища кислой, причем самые низкие значения рН определялись при преобладании в вагинальном микробиоме именно L. crispatus, а не L. gasseri, L. jensenii и L. iners. Антибактериальный эффект молочной кислоты реализуется через подкисление цитозоли большинства бактерий, повышение проницаемости их мембран, что в конечном счете приводит к гибели этих клеток [9, 20, 21].
Вагинальная молочная кислота может существовать в двух изомерах: L и D. D-изомер молочной кислоты эффективнее защищает от уропатогенов [22]. L. crispatus и L. gasseri продуцируют оба изомера молочной кислоты. L. iners производит только L-изомер, а L. gasseri – только D-изомер [23]. L-молочная кислота в небольшом количестве (меньше 15%) также может продуцироваться вагинальными эпителиальными клетками. Преобладание в вагинальном микробиоме высокого уровня молочной кислоты (особенно ее D-изомера) способствует снижению восприимчивости к урогенитальным патогенам. Именно продукция молочной кислоты лактобациллами Сrispatus и Gasseri, а не выработка H2O2 ингибирует in vitro Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli и G. vaginalis [24, 25]. Именно молочная кислота, а не H2O2 поддерживает вагинальный гомеостаз и защищает от бактериальных ИППП. Бактерицидные эффекты лактобацилл представляют собой комплекс различных ингибирующих механизмов, в которых H2O2 играет скорее важную, но не решающую роль [26]. Влагалищные Lactobacillus spp. оказывают противомикробное противовирусное и иммуномодулирующее действия [9].
При вагинальном эубиозе чаще всего доминируют один или два из пяти основных видов лактобацилл (L. cris-patus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii, L. vaginalis) [27].
Самым распространенным видом Lactobacillus spp. является L. iners [28, 29]. «Ленивые» L. iners в отличие от других лактобацилл – самые слабые продуценты H2O2 и молочной кислоты [30]. L. iners могут производить только менее полезную L-молочную кислоту, потому что у них отсутствует ген, кодирующий D-лактатдегидрогеназу. Следовательно, они хуже закисляют влагалище. Высокие уровни гликогена не являются оптимальной средой для L. iners [31]. Инертные лактобациллы обладают не привычными для молочнокислых бактерий профилями: им комфортно в щелочной среде, они имеют необычно малый геном, более сложные пищевые потребности, не совместимы с другими молочнокислыми бактериями. Это единственная лактобацилла, способная вырабатывать фактор вирулентности – цитотоксин (цитолизин), родственный вагинолизину G. vaginalis и повышающийся при бактериальном вагинозе (БВ). Данное свойство помогает L. iners быть частью биопленки, где доминирует G. vaginalis, усиливая адгезию гарднерелл [32, 33].
Биохимические и функциональные исследования позволяют предположить, что бактерии L. iners содержат черты как пробиотических лактобацилл, так и вагинальных патогенов [34]. L. iners может быть единственным благополучно развивающимся видом лактобацилл в вагинальной эконише у женщин Африки [35]. Этот вид лактобацилл также распространен среди женщин с бессимптомным БВ и среди женщин с нормальным вагинальным микробиомом. Есть исследования о несовместимости одновременного присутствия L. crispatus, L. gasseri и L. iners [36]. Вместе с тем L. iners легко уживается с многочисленными БВ-ассоциированными бактериями. Ее присутствие в немалом объеме наблюдали в условиях дисбиоза (при повышении рН) во время менструации, после коитуса [37]. Инертные лактобациллы имели более высокую распространенность у женщин с ожирением и ассоциировались с риском цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) [38, 39]. У этого вида лактобацилл двойная роль: они способны хорошо адаптироваться в вагинальной среде не только с низким, но и с высоким pH. Возможно, L. iners является переходным видом, который заселяет влагалище после дисбиотических нарушений [40]. С учетом перечисленных характеристик L. iners, не обладая сильными защитными факторами от ИППП и БВ, могут способствовать возникновению этих заболеваний, а также рецидиву БВ и неблагоприятному исходу беременности. Вместе с тем роль L. iners как полезного или патогенного микроорганизма для микробиома влагалища остается на сегодняшний момент спорной.
Определение здорового микробиома влагалища остается до сих пор очень важным предметом обсуждения в научном мире. Было продемонстрировано, что для влагалища человека не существует единого микробиома [41–43].
У здоровых бессимптомных женщин репродуктивного возраста выявлено пять отличных друг от друга типов вагинальной микробиоты, которые различаются видами микроорганизмов:
- I – преобладание L. crispatus;
- II – доминирование L. gasseri;
- III – превалирование L. iners;
- IV – низкая концентрация Lactobacillus spp. и высокая концентрация полимикробной смеси строгих и факультативных анаэробов, включая виды родов Gardnerella, Atopobium (Fannyhessea vaginae), Mobiluncus, Prevotella и других таксонов порядка Clostridiales;
- V – преобладание L. jensenii.
Было показано, что во II и III типах влагалищной микробиоты отмечался более высокий рН (от 4,4 до 5,0 соответственно). Возможно, в этих сообществах микроорганизмов ограничена продукция молочной кислоты [41].
IV тип микробного сообщества был более разнообразным и в нем преобладали строго анаэробные бактерии, включая Prevotella, Dialister, Fannyhessea vaginae (F. vaginaе), Gardnerella, Megasphaera, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia и Mobiluncus. Lactobacillus при этом типе либо присутствовали в незначительном количестве, либо отсутствовали совсем. Важно заметить, что F. vaginaе, Megasphaera, Leptotrichia, Streptococcus, как и Lactobacillus, синтезируют молочную кислоту, следовательно, кислая среда во влагалище может сохраняться и в отсутствие Lactobacillus. Авторы не исключают, что могут существовать еще не открытые, «редкие» и неизвестные типы влагалищной микробиоты, что безусловно требует продолжения исследований в этом направлении.
P. Gajer et al. [43] установили пять моделей изменения состава микробиома влагалища. Причем некоторые из них быстро меняются за короткие промежутки времени, другие – достаточно стабильны. С помощью статистического моделирования исследователи продемонстрировали, что на стабильность вагинальных типов влияет менструация. Авторы предположили, что в связи с временными изменениями вагинального микробиома возможны периоды увеличенной восприимчивости к заболеваниям. Женщины европеоидной расы чаще имели вагинальные сообщества I, II, III и V типов, тогда как у афроамериканок обнаруживали IV тип [41, 44]. Авторы считают, что этническими различиями в микробных пейзажах частично можно объяснить признаваемую разницу в восприимчивости афроамериканок к ИППП и БВ. С другой стороны, вагинальные типы женщин европеоидов более устойчивы к инфекциям и дисбиотическим состояниям [44].
Существует оригинальная гипотеза Уокера о сохранении экосистемы «водители и пассажиры». Для решения сложной задачи сохранения биоразнообразия и целостности экосистемы эта гипотеза достаточно правдоподобна и по отношению к доминированию лактобацилл в вагинальном сообществе [45]. Функционирование микробиома влагалища в значительной мере определяется конкретными избыточными видами лактобацилл – «водителями» или функциональными группами этих видов – «гильдиями». Остальные виды сообщества, присутствующие в небольшом количестве, являются «пассажирами», они не оказывают сильного воздействия на окружающую среду, они ведóмы. Виды «водители» чрезвычайно влиятельны. Продуцируя различные антимикробные вещества и поддерживая низкий рН влагалища, они активно воздействуют на состав и структуру экосистемы. Виды «пассажиры» менее влиятельны, их вклад в видовой состав и структуру экосистемы незначителен.
На сегодняшний день наши познания механизмов нестабильности влагалищных микробиомов, их состава у отдельных женщин, причин разнообразия, изменения на разных этапах жизни женщины, причин патологических изменений остаются фрагментарными и неполными. Будущие исследования стабильности и изменчивости вагинального микробиома будут способствовать созданию современных концепций контроля пейзажа микробиоты, рисков инфицирования и как следствие – лечения и профилактики ИППП. Эти стратегии в условиях надвигающейся тотальной антибиотикорезистентности очень важны.
Бактериальный вагиноз. Нерешенные вопросы
Важным открытием последнего времени был тот факт, что в здоровом вагинальном микробиоме также могут присутствовать в ограниченном количестве анаэробные бактерии, включая G. vaginalis, F. vaginae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Enterococcus spp., Mobiluncus spp. и другие микробы, которые при повышении концентрации могут вызывать БВ [41]. Таким образом, доминирование Lactobacillus spp. в эконише влагалища чаще всего связано со здоровым влагалищем. Но в то же время отсутствие молочнокислых бактерий – не обязательно признак инфекции.
Прошла четверть века с момента написания статьи Джейн Р. Швебке «Бактериальный вагиноз вызывает больше вопросов, чем ответов» [46], а заболевание до сих пор остается нерешенной проблемой, несмотря на то, что в последние десятилетия были открыты новые данные о состоянии микробиоты влагалища, предложены новые подходы к лечению. При этом БВ продолжает оставаться одним из самых распространенных заболеваний у женщин репродуктивного возраста во всем мире с очень высоким экономическим бременем и заметными расовыми различиями в распространенности [47, 48].
На сегодняшний день следует признать две вещи: БВ является загадочным заболеванием с мало известной этиологией и патогенезом, вследствие чего трудно поддающимся терапии, особенно при рецидивирующих формах. Разгадка тайны патогенеза БВ очень важна для управления и контроля синдрома «экологической катастрофы» влагалища.
БВ – это дезорганизация вагинального микробиома с нарушением его функций. Анаэробные бактерии (G. vaginalis, F. vaginae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Enterococcus spp., Mobiluncus spp. и другие микробы), присутствующие в незначительном количестве в здоровом влагалище, усиливают свой рост, конкурентно уменьшая, вплоть до полного исчезновения, концентрацию защитных лактобактерий (кроме L. iners).
На данном этапе выдвинута концептуальная модель патогенеза БВ, где ведущую роль играют вирулентные штаммы Gardnerella, F. vaginae, Prevotella bivia (P. bivia) [49].
Авторы изучили роль G. Vaginalis и P. bivia, назвав их «ранними колонизаторами», а F. vaginae (A. vaginae), Sneathia spp. и другие БВАМ – «вторичными колонизаторами». Исследователи предполагают четыре основных этапа развития БВ:
1) изначально высокопатогенные штаммы G. vaginalis активно способствуют образованию биопленки, закрепляясь на эпителии влагалища и вытесняя лактобациллы;
2) союзником G. vaginalis являются строгие анаэробы P. bivia. Синергизм первичных колонизаторов приводит к синтезу различных метаболитов (в основном аммиак и аминокислоты), которые в свою очередь помогают размножению микроорганизмов;
3) ранние колонизаторы синтезируют различные ферменты (ваголизин, сиалидаза, цитолизин и др.), которые приводят к эксфолиации слизистой оболочки вагинального эпителия;
4) к подготовленному «плацдарму» в виде разрушенного защитного барьера слизистой оболочки интенсивно прилипают вторичные колонизаторы, в т.ч. F. vaginae, Sneathia spp., что в конечном итоге приводит к образованию зрелой полимикробной биопленки.
Однако выводы сделаны на экспериментальной модели мышей, влагалища которых далеки от человеческого влагалища по биохимическим и физиологическим свойствам (влагалищное рН мышей нейтральное, в микробиоме не доминируют лактобактерии).
Вместе с тем остается неясным, что является первичным: снижение плотности лактобацилл или возрастание количества анаэробов? Или эти события происходят одновременно? Были предложены три концептуальные модели: «модель истощения лактобацилл», «модель первичного патогена» и «модель полимикробного патогена» [50]. Однако ни одна из теорий не может объяснить конкретный механизм начала БВ. Непонятными остаются и триггерные факторы заболевания.
Эпидемиологические данные предполагают, что БВ передается половым путем [51–58]. Однако официально БВ не считается ИППП в связи с отсутствием этиологического патогена. Ядром дискуссии является обсуждение возможного причинного фактора: либо это один возбудитель, либо это «гильдия» микроорганизмов. На современном этапе ученые обсуждают в качестве этиологического агента G. vaginalis.
Иммунологические аспекты патогенеза БВ
БВ не является бактериальным вагинитом из-за отсутствия как клинических доказательств воспаления, так и лейкоцитоза во влагалищных выделениях, вместе с тем провоспалительный иммунный ответ присутствует при этом диагнозе.
К иммунным реакциям хозяина при БВ относятся секреторный иммуноглобулин А (sIgA), защитный слизистый барьер, фагоцитоз, синтез антимикробных пептидов и др. Иммунологический ответ при БВ до сих пор остается плохо изученным [59]. БВАМ подавляют и обходят защитные реакции хозяина, а также выживают и доминируют без явного воспаления. За отсутствие явного воспаления отвечают иммуномодулирующие свойства метаболитов БВАМ – ацетата и сукцината. Повышенные уровни данных метаболитов способны блокировать противовоспалительный хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и других иммунных клеток. Такой механизм, возможно, и приводит к отсутствию лейкоцитоза в вагинальных выделениях при БВ, а также помогает избегать фагоцитоза облигатным и факультативным анаэробным условно-патогенным микроорганизмам.
К вероятным механизмам «ускользания» от иммунной системы хозяина, подавления иммунного ответа относятся продуцирование БВАМ различных вирулентных факторов, таких как муколитические ферменты, цитолитические токсины, короткоцепочечные жирные кислоты. G. vaginalis секретирует вагинальный гемолизин (ваголизин), против повышенной активности которого ответ sIgA оказывается неэффективным. G. vaginalis и P. bivia продуцируют ферменты, в т.ч. сиалидазу, которые способствуют деградации слизи и разрушению защитного барьера слизистой оболочки влагалища.
Во влагалище женщин с БВ обнаружено 20-кратное увеличение провоспалительного цитокина интерлейкина 1β (ИЛ-1β), который индуцирует повышенный синтез ИЛ-8, ответственного за миграцию нейтрофилов [60]. Однако увеличения концентрации ИЛ-8 не отмечается: высокие уровни гидролитических ферментов (сиалидаза и пролидаза) ингибируют его активность. Вместе с тем в других исследованиях отмечались повышенные уровни цитокинов и хемокинов (например, ИЛ-1β, фактора некроза опухоли α – ФНО-α, ИЛ-6 и -8) [61].
Прекращение последующего провоспалительного пути скорее всего связано и с повышенными уровнями короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) – ацетата, бутирата, изобутирата, пропионата, формиата, сукцината, продуцируемых анаэробами.
Ранние колонизаторы уклоняются от иммунной системы хозяина с помощью биопленки. Вторичные колонизаторы, в т.ч. F. vaginae, Sneathia spp., являются более сильными стимуляторами иммунного ответа хозяина при БВ. F. vaginae индуцирует широкий спектр провоспалительных цитокинов, хемокинов и противомикробных пептидов (ИЛ-1β, -6, -8, macrophage inflammatory protein-3α – MIP-3α, ФНО-α и Human beta-defensin-2 – hBD-2), тогда как P. bivia значительно индуцировала только ИЛ-1β и MIP-3α [59, 62, 63].
Ингибирование клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета у женщин с БВ требует дальнейшего изучения, механизмы ускользания от иммунного ответа пока до конца не известны.
Гарднереллы
Изучение G. vaginalis имеет продолжительную полемику, относящуюся не только к ее классификации и систематизации, но и к прогностической ценности в качестве маркера при БВ. Окончательной ясности до сих пор нет, тема все еще открыта для обсуждения.
Роль гарднерелл в этиологии БВ, сделав поворот в 360 градусов, вновь вернулась в точку отсчета. В 1955 г. H.L. Gardner и C.D. Dukes [64] представили свою оригинальную работу о неспецифическом вагините и предположили, что в большинстве случаев заболевание вызвано одними G. vaginalis.
В настоящее время исследователи снова приходят к этому выводу, но уже на основе новых знаний [50]. Подчеркивая бóльшую значимость этих бактерий в патогенезе БВ, некоторые ученые даже предлагают возвратить прежний термин «гарднереллез» [54].
Несмотря на большое количество микроорганизмов, G. vaginalis является «королевой» анаэробного дисбиоза: она была выделена из вагинального секрета почти у 100% женщин с верифицированным БВ [65]. Выявление из урогенитального тракта мужчин – половых партнеров женщин с БВ микроорганизмов, ассоциированных с БВ (в т.ч. и G. vaginalis), демонстрирует соответствие микробиомов полового члена и влагалища у половых партнеров и вносит определенный вклад в развитие теории передачи заболевания половым путем [66].
Методом на основе секвенирования вариабельных зон высококонсервативного бактериального гена 16S pPНK были определены 13 видов гарднерелл [67, 68].
Существует две гипотезы о роли гарднерелл в патогенезе БВ. Первая основана на возможной патогенности любого из видов гарднерелл. Вторая гипотеза предполагает, что только определенные изоляты Gardnerella могут вызывать заболевание [49].
Известно, что патогенная роль Gardnerella заключается в выработке цитолизина и ваголизина, которые вызывают эксфолиацию вагинального эпителия, а также в продукции сиалидазы и гемолизина, разлагающих слизь. Кроме факторов вирулентности Gardnerella инициирует создание плотной полимикробной пленки и облегчает прикрепление других микроорганизмов, при этом являясь одним из главных участников процесса. На созданном гарднереллами матриксе биопленки активно размножаются участники патологического процесса F. vaginae, Veillonella spp., Bacteroides spp., Streptococcus spp. и др. [69]. Кроме первичных и вторичных колонизаторов в биопленке обнаруживаются грибы и грамположительные бактерии у трети пациенток, при этом гард-нереллы находятся преимущественно в нижних слоях биопленки, что затрудняет действие на них антибиотиков и создает условия для их персистенции и в дальнейшем – рецидивов БВ. Существуют доказательные исследования о половой передаче БВ с помощью биопленочной («сплоченной») формы Gardnerella [54]. Биопленочные процессы очень трудно лечить. Именно с ними связывают рецидивы БВ. Биопленки, сформированные Gardnerella, имеют повышенную толерантность к метронидазолу, H2O2 и молочной кислоте [70, 71].
На современном этапе формирование биопленки играет ключевую роль в патогенезе БВ.
Перспективные направления лечения
Прежде чем мы не ответим на важные вопросы этиопатогенеза БВ, мы не сможем добиться терапевтических успехов. На данном этапе в лечении БВ много разумных и логичных направлений:
- использование антибактериальных средств (в основном клиндамицина и метронидазола) для борьбы с анаэробами. Вместе с тем с учетом возрастающей антибиотикорезистентности необходимы разработки альтернативных вариантов лечения;
- снижение влагалищного рН (аскорбиновая и молочная кислоты);
- применение пробиотиков (per os и per vaginae) для увеличения лактобиоты;
- применение фаготерапии (бактериальных вирусов) для сохранения нормальных компонентов микробиоты;
- применение антисептиков, способных разрушать биопленки, не оказывая подавляющего действия на лактобактерии.
Однако результаты терапевтических стратегий не всегда достигают целей.
Для применения пробиотиков при лечении БВ необходимы четкие знания об изменчивости вагинального микробиома с учетом влияния генетических, иммунных механизмов, а также индивидуальный, персонифицированный подход. С учетом частых рецидивов при БВ, обмен микробиотой, ассоциированной с БВ, назначение лечения партнера в таких случаях может быть оправданным. Биопленочная форма Gardnerella, скорее всего, одна из самых значимых проблем репродуктивного здоровья. Необходимы новые разработки для ее ликвидации.
Заключение
Микробиом влагалища определяет долговременное здоровье женщины и ее будущего потомства. Наши знания о микробных взаимодействиях во влагалищном микробиоме пока еще ограниченны. Вместе с тем нам известно, что не все молочнокислые лактобациллы определяют здоровую вагинальную эконишу: L. iners может быть патогенной. Строгие анаэробы в небольшом количестве могут определяться в здоровом микробиоме. Роль Gardnerella в репродуктивном здоровье еще до конца не изучена. С одной стороны, Gardnerella является главным компонентом биопленок при БВ, с другой – она обнаружена у здоровых людей. Доказано, что это разные геномные виды Gardnerella, обладающие различными потенциалами вирулентности. Частые рецидивы БВ могут объясняться существованием плотной биопленки, преимущественно состоящей из «сплоченной» формы Gardnerella и других БВАМ. Данная биопленка, возможно, может передаваться половым путем.
Лечение БВ представляет единый универсальный подход, который на сегодняшний день малоэффективен: требуется комбинация стратегий. Восстановление микробиома имеет большое значение как для профилактики, так и для лечения БВ, особенно его рецидивирующих форм.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Современные проблемы бактериального вагиноза и возможности их решения».
