По данным Росстата, за последние 10 лет заболеваемость нефропатиями среди детей до 14 лет возросла в 1,6, у подростков – в 2,0 раза [1]. Ежегодные исследования свидетельствуют о неуклонном нарастании частоты инфекции мочевой системы (ИМС) в детском возрасте. Среди детей раннего возраста (первых трех лет жизни) эта патология встречается чаще, чем острая респираторная инфекция [2–4]. Развитие заболевания возможно у новорожденных. По данным R. Beetz, среди доношенных новорожденных с лихорадкой и нарушениями общего состояния ИМС встречается в 1,1–7,0 % случаев [5]. Более чем у трети (36,4 %) детей первого года жизни выявляются признаки нефросклероза после первого эпизода ИМС [6, 7].
Известно, что ИМС является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза [8, 9]. Каждое новое обострение воспалительного процесса расширяет зону поражения органа и активизирует процессы склерозирования Большое значение при этом имеет влияние традиционных методов терапии ИМС на состояние паренхимы почек.
Одной из самых сложных и неоднозначных проблем педиатрической нефрологии является выбор тактики лечения и профилактики обострений ИМС у детей.
Лечение ИМС проводится по нескольким направлениям: общие принципы (режим, диета, ЛФК, массаж, гигиенические мероприятия), антибактериальная терапия и дополнительные методы лечения.
В качестве этиотропной терапии в настоящее время предпочтение отдается антибактериальным препаратам из группы “защищенных” пенициллинов, цефалоспоринам II–III поколений, в меньшей степени – аминогликозидам.
В эксперименте на крысах N. Stojiljkovic и соавт. показали морфологическое и структурное повреждение клубочков (утолщение базальной мембраны с неравномерной инфильтрацией нейтрофилами) и канальцев у животных, получавших высокие дозы гентамицина [10]. Назначение амикацина приводит к грануловакуольной дегенерации канальцев по данным световой микроскопии, набуханию митохондрий эпителия проксимальных канальцев при электронной микроскопии [11].
Результаты исследований М. El Mouedden и соавт. свидетельствуют, что кроме непосредственного нефротоксичного эффекта аминогликозиды, часто используемые в качестве лечения воспаления в органах мочевой системы, даже в малых дозах обладают выраженным проапоптозным действием, осложняя процесс репарации почечной ткани и увеличивая вероятность развития нефросклероза [12]. Авторы установили, что наиболее сильными побочными явлениями характеризуется гентамицин. В меньшей степени на апоптоз влиял нетромицин. С другой стороны, М. Bando и соавт. обнаружили, что пенициллиновая кислота ингибирует Fas-индуцированный апоптоз, блокируя самоактивацию (самозапуск) смерть-индуцирующего сигнального комплекса каспазы-8 [13].
В настоящее время препаратами выбора лечения тяжелых форм ИМС считаются цефалоспорины последних поколений [14, 15]. Однако в литературе присутствуют сведения об их каменобразующей способности. Так, в проспективном исследовании, включившем 284 ребенка, М. Mohkam и соавт. после курса антибактериальной терапии выявили у 4 (1,4 %) детей развитие цефтриаксон-ассоциированного нефролитиаза, самостоятельно разрешившегося через 3 месяца. В связи с этим авторы рекомендуют тщательное ультразвуковое наблюдение за больными, получающими курс цефтриаксона [16].
Кроме нефролитиаза цефтриаксон может вызывать образование конкрементов в желчном пузыре. В. Biner и соавт. обследовали 156 детей, получивших курс лечения цефтриаксоном. У 16 (10 %) больных авторы обнаружили камни в желчном пузыре, у 11 (7 %) – билиарный сладж. У пяти пациентов отмечен болевой синдром. Следует отметить, что выявленные изменения билиарного тракта у больных оказались обратимыми и исчезли в среднем через 16 (10–30) дней после окончания лечения [17].
Таким образом, при выборе антибактериального препарата лечения дебюта и обострений ИМС следует учитывать не только чувствительность к нему микрофлоры, но и возможность усиления под его влиянием альтернативных изменений в почечном интерстиции и других органах.
Назначение широко распространенных жаропонижающих средств также оказывает влияние на состояние почечного интерстиция. С. Lorz и соавт. (2004) в эксперименте выявили гибель клеток эпителия проксимальных канальцев, похожую на апоптоз, под воздействием парацетамола. По мнению авторов, стрессовая реакция в эндоплазматическом ретикулуме способствует запуску не митохондриального, а каспазозависимого пути стимуляции клеточной гибели [18].
Таким образом, назначение жаропонижающих препаратов должно производиться по показаниям и с учетом их возможного отрицательного влияния на тубулярный аппарат почки. Вероятно, в ряде случаев целесообразно использование физических методов охлаждения больного с целью ограничения приема парацетамолсодержащих жаропонижающих препаратов.
Важным и неоднозначным является вопрос о способах введения и схемах антибактериальной терапии ИМС. Анализ данных 23 исследований, доступных в Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE и полученных при обследовании 3295 детей, не выявил достоверных различий в эффективности перорального введения антибиотиков (амоксициллина/клавуланата, цефиксима) в течение 10–14 дней и ступенчатой схемы (внутривенное применение антибиотика в течение 3 дней с последующим переходом на 10-дневный пероральный прием препарата той же фармгруппы). Не было также различий в эффективности однократного и трехкратного введения гентамицина. Таким образом, по заключению экспертов, все предложенные схемы были эффективными. В случае необходимости внутривен- ного назначения аминогликозидов целесообразно применять однократное введение гентамицина как наиболее безопасное и эффективное [19].
G. Shah и J. Upadhayay (2005) определили особенности антибактериального лечения детей в зависимости от тяжести течения болезни и возраста пациентов. По мнению авторов, дети с тяжелым течением ИМС нуждались в более длительном (10–14 дней) лечении антибиотиками. Что касается детей раннего возраста, то пероральный прием такого рода препаратов из-за вызываемой ими тошноты и рвоты не рекомендовался пациентам этой возрастной группы [20].
Противоположные результаты были получены N. Bocquet и соавт. (2012) при обследовании 171 ребенка в возрасте от 1 месяца до 3 лет с ИМС, подтвержденной прокальцитониновым тестом и значимой бактериурией. Одна группа детей получала перорально цефиксим в течение 10 дней, другая – ступенчатую схему (внутривенно цефтриаксон 4 дня с последующим переходом на цефиксим в течение 6 дней). Через 6–8 месяцев после лечения пациентам проведена нефросцинтиграфия. Достоверных различий в частоте формирования очагов нефросклероза у больных обеих групп не выявлено (30,8 и 27,3 % соответственно). Таким образом, современные данные подтверждают вывод о возможности и целесообразности неинвазивого метода лечения детей с микробно-воспалительным заболеванием органов мочевой системы [21].
Для сравнения эффективности короткого курса антибиотиков (2–4 дня) и стандартного курса (7–14 дней) был проведен мета-анализ 10 крупных исследований. В общей сложности были обследованы 652 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 18 лет с ИМС и значимой бактериурией, получавших короткий и стандартный курсы антибактериальной терапии (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, нитрофураны). Авторы не выявили достоверных различий в степени и частоте бактериурии, формировании резистентной флоры и частоте рецидивов ИМС после лечения различными курсами антибиотиков [22].
Важным представляется вопрос о целесообразности антибактериальной профилактики обострений ИМС. Десять лет назад считалось необходимым назначение длительной (до 2 лет при наличии пузырномочеточникового рефлюкса) поддерживающей дозы антибиотиков, нитрофуранов или сульфаниламидов (триметоприм) для предупреждения рецидивирующего течения болезни [23, 24]. Однако данные последних лет ставят под сомнение эффективность профилактических курсов антибактериальной терапии. М. Pennesi и соавт. (2008) обследовали 100 детей раннего возраста (до 3 лет) с пузырно-мочеточниковым рефлюксом 2-й степени, получавших противорецидивное лечение триметопримом в течение 2 лет. Последующее наблюдение за больными в течение 4 лет не выявило явного положительного эффекта от профилактического назначения препарата. Обострения ИМС и формирование очагов нефро-склероза встречались с одинаковой частотой у детей на фоне лечения триметопримом и без него [25].
Группа специалистов из Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence), обобщив данные 10 рандомизированых контролируемых исследований по изучению эффективности антибактериальной профилактики рецидивов ИМС и прогрессирования нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, представленных в базах Medline, EMBASE, CINAHL и Cochrane Library, пришла к заключению об отсутствии достоверных данных об эффективности профилактического лечения ИМС с точки зрения доказательной медицины [26].
Антибактериальная терапия и профилактика обострений ИМС подразумевают использование препаратов различных фармакологических групп. Наиболее распространенными препаратами из категории уросептиков являются производные 5-нитрофурана (Фурагин, Фурамаг).
В последние годы предпочтение отдается Фурамагу (комбинации калиевой соли фуразидина с магния карбонатом). Химическая структура препарата обеспечивает более полное всасывание лекарства в тонкой кишке в виде хорошо растворимой калиевой соли, что ведет к в 2,5 раза большей биодоступности, чем у Фурагина [27].
Эффективность, хорошая комплаентность, безопасность Фурамага были доказаны рядом отечественных исследований, проведенных у взрослых пациентов и детей. Все больные (71 ребенок с ИМС в 2 исследованиях и 76 взрослых) отметили значительное улучшение общего состояния, исчезновение мочевого синдрома, достоверное снижение количества рецидивов ИМС, увеличение длительности межрецидивных периодов [28–30].
Кроме традиционной длительной лекарственной антибактериальной терапии ряд исследователей рекомендуют применение природных бактерицидных соединений. Существуют сведения об эффективности при лечении ИМС клюквенного сока. D. Zafriri и соавт. (1989) обнаружили, что клюквенный сок препятствует адгезии Escherichiacoli(штаммы P-fimbriaeи 1-fimbriae) к уроэпителию [31]. Похожим действием обладают апельсиновый и ананасовый соки. Однако они не столь эффективны по отношению к P-fimbriaeсеро-типам. Исследования Y. Liu и соавт. (2006) обнаружили, что менее чем за 3 часа клюквенный сок повреждает Р-fimbriae-полимер на оболочке E. сoliи приводит к уменьшению его длины в 3 раза (со 148 до 48 нм). В результате этого значительно снижается адгезивная способность микроорганизма [32]. Преимуществами такого лечения и профилактики обострений ИМС являются хорошая переносимость и отсутствие побочных действий. Проантоцианидины клюквы избирательно действуют на микрофлору мочевых путей, не оказывая влияния на биоценоз ротоглотки и кишечника. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного в 7 педиатрических клиниках Финляндии (263 ребенка), подтвердили эффективность клюквенного сока при лечении обострений ИМС. Дети, получавшие клюквенный сок на протяжении 6 месяцев, затем в течение года в 2 раза реже болели ИМС, чем сверстники из группы плацебо. Кроме этого им требовался более короткий курс антибактериальной терапии обострения болезни [33].
Среди альтернативных способов лечения и профилактики ИМС ряд авторов предлагают использование экстрактов настурции и хрена – антагонистов Н-fimbriae[34–36].
В аключение следует отметить, что, несмотря на массу исследований, посвященных оценке эффективности, способов введения и продолжительности курсов антибактериальной терапии ИМС у детей, единого решения этой проблемы с точки зрения доказательной медицины не найдено. Организация качественного многоцентрового исследования с учетом демографических, эпидемиологических, микробиологических особенностей позволит обосновать новые подходы к разработке оптимальной терапевтической тактики при ИМС у детей, позволяющей предупреждать прогрессирование нефросклероза.
