Первичные головные боли считаются одними из самых распространенных болевых синдромов во всем мире как у взрослых, так и у детей. Наибольшее влияние на качество жизни среди первичных головных болей у детей оказывает мигрень. Распространенность мигрени у них находится в зависимости от возраста ребенка. Так, среди детей младшего школьного возраста частота мигрени составляет около 3%, в то время как у подростков эта цифра уже достигает 20% [1, 2]. В дошкольном и младшем школьном возрасте мигрень чаще встречается среди мальчиков, чем среди девочек. Дебют мигрени у мальчиков отмечается в среднем в 7 лет, у девочек – в 11 [3]. При приближении к пубертату наблюдается стремительное возрастание частоты встречаемости мигрени у девочек [4]. По данным исследования М. Aydin и соавт., у 57,1% детей, обратившихся за медицинской помощью в детскую неврологическую клинику с жалобами на головные боли, был установлен диагноз мигрени [5].
Мигрень оказывает отрицательное влияние на разные стороны жизни ребенка. Доказано, что качество жизни детей, страдающих мигренью, достоверно ниже по сравнению с их здоровыми сверстниками и имеет существенное влияние на жизнь их семей в целом [6]. Мигрень влияет на школьную посещаемость, взаимоотношение со сверстниками и на социальную активность ребенка. Популяционное исследование, проведенное в США, показало, что каждые две недели приступы мигрени служат причиной пропуска школы более чем в 130 тыс. случаев [7]. По данным исследований, отрицательное влияние мигрени на общее качество жизни ребенка сопоставимо с влиянием онкологических заболеваний, болезней сердца и ревматизма [8].
Так как мигрень часто манифестирует в детском возрасте, ранняя диагностика, выбор лечебной тактики и своевременная коррекция образа жизни могут изменить характер течения заболевания, предотвратить прогрессирование мигрени и в конечном итоге улучшить качество жизни ребенка [9]. Несмотря на то что мигренозные приступы могут отмечаться достаточно часто, многие пациенты при посещении врача не получают назначений профилактической терапии и лечение ограничивается только купированием самого приступа. Как показали исследования, треть подростков с мигренью имеют показания к проведению профилактической терапии, но только 10–19% из них ее получают [10].
Назначение профилактической терапии показано детям и подросткам, у которых мигренозные приступы возникают достаточно часто или головная боль имеет высокую интенсивность.
В таких случаях тяжесть течения мигрени оправдывает ежедневный прием лекарственных препаратов. Целью профилактической терапии должно быть уменьшение частоты появлений головной боли, предупреждение трансформации в хроническую ежедневную головную боль и уменьшение сопутствующих мигренозному приступу симптомов. Большинство специалистов считают, что для назначения профилактической терапии ребенок должен испытывать как минимум 1 приступ головной боли в неделю или 3–4 приступа в месяц, а также при наличии интенсивной головной боли продолжительностью больше 48 часов, даже если такие приступы редки [10]. К дополнительным критериям назначения профилактической терапии относятся неэффективность препаратов для купирования мигренозного приступа, наличие противопоказаний, а также плохая переносимость препаратов, наличие побочных эффектов или случаев злоупотребления такими лекарственными средствами.
Все пациенты и их родители должны быть ознакомлены с их диагнозом и возможными особенностями течения заболевания, провоцирующими приступы, факторами и планом лечебных мероприятий. Это позволяет улучшать взаимодействие врача и пациента и тем самым обеспечивать оптимальный контроль за болезнью со стороны как врача, родителей, так и самого пациента. Врач должен предупреждать пациента и его семью о том, что профилактическое лечение может быть достаточно длительным и положительный эффект наступит не сразу. На достижение положительного эффекта от лечения может уходить до 2–3 месяцев, а продолжительность терапии составлять 4–6 месяцев. В конце курса проводится постепенная отмена препарата.
Для профилактической терапии мигрени применяются различные группы лекарственных средств: антидепрессанты, противосудорожные препараты, антигистаминные и антигипертензивные. Большинство из этих препаратов широко применяются в лечении других заболеваний, включая депрессию, расстройства настроения, эпилепсию, другие патологические состояния, что делает их хорошо изученными и позволяет надежно предусмотреть возможные побочные эффекты. При выборе препарата важно также учитывать наличие у пациента сопутствующих заболеваний, которые могут иметь в данном случае решающее значение. Семье пациента необходимо объяснить схему приема препарата, механизм его действия, возможные побочные эффекты и важность сохранения приверженности выбранной лечебной тактике.
В начале лечения для минимизации возможных побочных эффектов доза препарата должна медленно титроваться. Время титрования может занять до 4–12 недель и необходимо для того, чтобы убедиться в отсутствии нежелательных побочных эффектов. В отсутствие терапевтического эффекта необходима коррекция дозы в сторону увеличения (с учетом максимально допустимых значений) и удлинения продолжительности курса, которая должна составлять минимум 6–8 недель. Только после этого может ставиться вопрос о переходе на другой препарат. В целом же на достижение хорошего устойчивого терапевтического эффекта уходит от 4 до 6 месяцев, а затем можно постепенно отменить терапию [11].
Для взрослых пациентов основу профилактической терапии мигрени составляют антидепрессанты.
Амитриптилин – трициклический антидепрессант группы неизбирательных ингибиторов нейронального захвата моноаминов, обладает выраженным тимоаналептическим и седативным действиями. Применение амитриптилина в качестве высокоэффективного противомигренозного препарата подтверждено еще в 1976 г. [12]. Амитриптилин и сейчас остается одним из самых широко используемых профилактических лекарственных средств при мигрени как среди взрослых, так и среди детей. Для взрослых пациентов его эффективная доза варьируется в широком диапазоне – от 10 до 150 мг. Для детей начальная доза обычно составляет 5–12,5 мг однократно в сутки [13]. С учетом основного побочного эффекта амитриптилина в виде сонливости рекомендуется медленное титрование в течение 8–12 недель с увеличением на 0,25 мг/кг/сут каждые 2 недели до достижения дозы 1 мг/кг/сут [14]. При приеме амитриптилина возможны увеличение массы тела, ортостатическая гипотензия, тремор, ажитация, перепады настроения. За счет антихолинергического действия также могут отмечаться побочные эффекты в виде сухости глаз и слизистой рта, задержки мочеиспускания или уменьшения моторики желудочно-кишечного тракта.
Эффективность амитриптилина для профилактической терапии мигрени была доказана в исследовании, включившем 192 пациента в возрасте 9–15 лет. Доза амитриптилина медленно титровалась до 1 мг/кг. При данной дозировке частота и выраженность приступов мигрени снизились среди 89% больных [14]. В сравнительном исследовании эффективности минимальных доз пропранолола (0,4±0,17 мг/кг/день) и амитриптилина (средняя начальная доза – 0,26±0,1 мг/кг/день) в двух группах пациентов в сочетании с немедикаментозными методами лечения детей с мигренью, в обеих группах в 80% случаев отмечено уменьшение частоты приступов мигрени на 50%. Однако у детей, получавших амитриптилин, несколько лучше была переносимость лечения [15].
В качестве альтернативы амитриптилину с меньшим седативным эффектом был предложен другой трициклический антидепрессант – нортриптилин, являющийся активным метаболитом амитриптилина. Но у данного препарата также отмечаются побочные эффекты в виде повышения возбудимости, возможного возникновения аритмии, что служит показанием к динамическому проведению электрокардиограммы и ограничивает применение в детском возрасте [14].
Противоэпилептические препараты довольно широко применяются в профилактике мигрени как у взрослых, так и у детей. Наиболее изучены в этом отношении топирамат, вальпроевая кислота, леветирацетам, зонисамид и габапентин. Если эффективность топирамата и вальпроевой кислоты у взрослых пациентов была доказана достаточно давно, то по рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA,) в 2014 г. топирамат стал первым препаратом, одобренным для профилактики мигрени у детей 12 лет и старше. Объяснением эффективности противоэпилептических препаратов при мигрени является факт подавления данными лекарственными средствами механизма локального возбуждения и последующей распространяющейся корковой нейрональной депрессии, лежащей в основе мигренозного приступа [10]. Эффективная доза топирамата в детском возрасте составляет 2–4 мг/кг/сут, в то время как при эпилепсии рекомендованные дозы выше 5–9 мг/кг/сут. Доза препарата должна увеличиваться постепенно. Наиболее часто отмечаются побочные эффекты в виде сонливости, парестезий, снижения памяти, аппетита, анорексии, метаболического ацидоза, гипертермии, головокружения и боли в животе [9, 10].
В исследовании у подростков 12–17 лет с мигренью топирамат в дозе 100 мг/сут показал отчетливое превосходство над плацебо. Так, урежение приступов мигрени на 50% от исходного уровня отмечено у 83% больных, принимавших топирамат, и у 45% пациентов в группе плацебо. В дозе 50 мг/сут отчетливого превосходства над группой плацебо достигнуто не было. Наиболее частыми побочными эффектами в приведенном исследовании были инфекции верхних дыхательных путей, парестезии и головокружение [16].
В другом исследовании оценивали эффективность топирамата в дозе 50, 100 и 200 мг/сут в отношении пациентов с мигренью в течение 26 недель. Отмечено снижение частоты ежемесячных приступов от исходного уровня соответственно на 46% (р=0.07), 63 (р=0,02) и 65% (р=0,04), тогда как в группе плацебо оно достигло только 16%. При этом отчетливой разницы в эффективности доз топирамата 200 и 100 мг/сут выявлено не было. Имела место хорошая переносимость препарата, но частота побочных эффектов дозы 200 мг/сут была выше [17].
Выявление эффективности вальпроевой кислоты у взрослых пациентов с мигренью позволило провести ряд аналогичных исследований в детской популяции. Дозы 15–20 мг/кг/сут эффективны в профилактике мигрени у детей. Необходимо медленное титрование дозы в течение 8–12 недель во избежание неблагоприятных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты – головокружение, сонливость, алопеция, повышение массы тела, тромбоцитопения, лимфопения, гипераммониемия, повышение ферментов печени и поджелудочной железы. При приеме препаратов необходим контроль лабораторных показателей каждые 3–6 месяцев. Не рекомендуется применять вальпроаты пациенткам с мигренью детородного возраста в связи с возможным влиянием на фертильность и тератогенность в отношении плода [18].
В исследованиях по сравнению эффективности вальпроевой кислоты и топирамата у подростков с мигренью отмечена высокая эффективность обоих препаратов. При приеме вальпроевой кислоты среднемесячная частота головной боли уменьшилась с 20,1±10,2 до 6,6±8,6, интенсивность по визуально-аналоговой шкале – с 7,1±1 до 3,4±2,1 балла, продолжительность приступов – с 7±12 до 1,4±2,5 часов, а оценка влияния мигрени на качество жизни по PedMIDAS – с 20,5±16,1 до 5,5±9,2 балла [19]. В другом исследовании, включившем 112 пациентов с мигренью в возрасте 12–17 лет, также было показано уменьшение частоты головных болей на 75% при применении вальпроевой кислоты в дозе 250–1000 мг/сут. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечались увеличение массы тела (15%), тошнота (14%), сонливость (12%), инфекции верхних дыхательных путей (11%), гипераммониемия (8%) [20]. При сравнении эффективности и переносимости вальпроата натрия (30 мг/кг/сут) и пропранолола (3 мг/кг/сут) у пациентов с мигренью в возрасте 5–15 лет на протяжении 6 месяцев приема было установлено снижение частоты головных болей более чем на 50% в группе вальпроевой кислоты у 63% больных и у 83% в группе пропранолола. Отмечается, что переносимость лечения была лучше в группе вальпроатов [21].
Леветирацетам применяется в лечении эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией. В составе комплексной терапии леветирацетам назначается при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет, страдающих эпилепсией (для таблеток), и парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца (для раствора). В литературе представлено несколько публикаций по исследованию эффективности профилактической терапии леветирацетама у детей с мигренью. Средняя доза леветирацетама при этом составила 20–40 мг/кг/сут. В одном исследовании, включившем 19 пациентов, отмечено уменьшение частоты головных болей с 6,3 до 1,7 в месяц [22], в другом исследовании (20 пациентов) снижение частоты головных болей на 50% отмечено у 90% больных [23]. В обоих исследованиях была отмечена хорошая переносимость препарата. Среди побочных эффектов встречаются повышенная раздражительность, агрессивность, снижение памяти.
Имеются единичные публикации по применению зонисамида в профилактической терапии мигрени у детей и подростков. Так, группе пациентов с мигренью в возрасте 10–17 лет зонисамид назначался в дозе от 4 до 11,8 мг/кг/день [24]. В результате лечения семь из восьми пациентов отмечали уменьшение частоты приступов на 50% и более. В ходе исследования была отмечена хорошая переносимость препарата. Два пациента предъявили жалобы на потерю массы тела и изменения в поведении [24].
Габапентин часто применяется взрослыми пациентами для лечения различных болевых синдромов, в т.ч. нейропатической боли, фибромиалгии и послеоперационной боли. Публикации, посвященные его профилактическому применению при мигрени у взрослых, немногочисленны [25] и единичны у детей. Так, в группе из 18 детей с мигренью габапентин применяли в дозе 15 мг/кг/день с целью профилактической терапии. Было выявлено уменьшение частоты приступов головной боли на 50% у 80% больных. Следует отметить небольшое количество побочных эффектов при приеме габапентина с преобладанием седативного эффекта [26].
Антигистаминные препараты также достаточно часто применяются в профилактической терапии мигрени у детей младшего возраста. Основным препаратом этой группы, применяемым главным образом в Северной Америке и редко в Великобритании и Европе, является ципрогептадин – антигистаминный препарат с антисеротонинэргическим действием [27]. Ципрогептадин назначают в дозировке 0,2–0,4 мг/кг/сут (2–8 мг/день). Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты включают сонливость, повышение аппетита и массы тела. К сожалению, исследования, подтверждающие эффективность данного препарата у детей, немногочисленны [28], а в отношении взрослых он не обладает достаточной эффективностью. Другой препарат со схожим действи-ем – пизотифен. Его эффективность объясняется тем, что он обладает свойством антагониста к серотониновым (5-HT1) рецепторам. Он широко применяется в Европе и практически не используется в США. Обычно доза составляет 0,5–1,5 мг/сут, а при лечении абдоминальной формы мигрени доза может быть повышена до 3,5 мг/сут [29]. Обычно препарат хорошо переносится, а основные побочные эффекты схожи с таковыми от ципрогептатина. Назначение однократно на ночь позволяет уменьшать выраженность седативного эффекта.
Среди гипотензивных средств с целью профилактической терапии мигрени у детей и взрослых часто применяются неселективные бета-блокаторы, в частности пропранолол. В исследовании 1974 г. была продемонстрирована высокая эффективность у детей пропранолола в дозе 60–120 мг/сут (0,5–1,0 мг/кг/сут, разделенной на три раза в день) по сравнению с плацебо [30]. Однако в последующих работах доказанного преимущества пропраналола над плацебо установлено не было [31, 32]. Несмотря на неоднозначную эффективность, пропранолол может применяться в профилактической терапии мигрени у детей с определенным положительным эффектом для части больных, особенно в случаях сочетания с повышением артериального давления. Оптимальная доза пропранолола – 1–3 мг/кг/сут, продолжительность курса должна составлять не менее 3 месяцев, а необходимость продолжения терапии должна определяться каждые 6 месяцев. Противопоказанием к назначению пропранолола служит наличие бронхиальной астмы, т.к. этот препарат может провоцировать приступы. Среди побочных эффектов – увеличение массы тела, расстройства настроения (депрессия), нарушения ритма сна, появление устрашающих сновидений. В связи с влиянием на сердечную деятельность во время лечения необходим мониторинг артериального давления.
Группа блокаторов кальциевых каналов широко изучалась для профилактики мигрени у взрослых пациентов, но доказательная эффективность была подтверждена только в отношении флунаризина [33]. В отношении детей также подтверждена эффективность флунаризина в профилактической терапии мигрени [34], особенно при гемиплегической форме мигрени [35]. Флунаризин – блокатор кальциевых каналов с селективным влиянием на цереброваскулярную систему. Он применяется при нарушениях периферического кровоснабжения, головокружениях центрального и периферического генеза. Эффективность при мигрени может объясняться как сосудистым (расслабление гладкой мускулатуры), так и нейрональным механизмами (антагонист серотониновых рецепторов). Препарат широко применяется в Европе, но не имеет лицензии в Великобритании и США [31]. Обычно флунаризин назначается в дозе 5–10 мг/сут однократно на ночь для уменьшения дневной сонливости. Оценить эффективность препарата можно через 2–3 месяца от начала терапии. При достигнутой эффективности курс терапии может продолжаться до 6–12 месяцев или дольше, если это необходимо. Побочные эффекты встречаются редко, среди них: депрессия, экстрапирамидные нарушения, сонливость, излишняя прибавка массы тела.
Онаботулотоксин типа А для применения при хронической мигрени у взрослых пациентов получил одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Aministration, FDA) в 2010 г. У детей хроническая мигрень встречается редко (не более 2–3% случаев) и число исследований по применению онаботулотоксина типа А у детей ограниченно. В доступных публикациях отмечается высокая эффективность проведенных инъекций. Так, в исследовании М.К. Bernhard и соавт. (2014) 10 пациентам в возрасте 13–17 лет проведена инъекция 150 международных единиц онаботулотоксина типа А по установленному протоколу, применяемому для взрослых пациентов с хронической мигренью. Отмечено, что у 7 из 10 пациентов наблюдалось снижение на 50% количества дней с головной болью в месяц. Через 3 месяца после инъекций среднее количество дней с головной болью в месяц снизилось с 19,2 до 10,1 дня в месяц. В качестве побочного эффекта все больные отмечали кратковременное покраснение и болезненность в местах инъекций [36].
В другом исследовании после введения онаботулотоксина типа А у 4 из 10 пациентов имело место уменьшение интенсивности, у 2 – снижение частоты головной боли. Также 4 пациента отметили улучшение качества жизни [37].
Нутрицевтики являются альтернативным вариантом профилактического лечения мигрени у детей и могут быть предложены родителям, которые не соглашаются на прием традиционных лекарственных препаратов. Существует концепция, согласно которой развитие мигрени связано с дефицитом энергетического субстрата и ухудшением функций митохондрий [38]. Коэнзим Q10 (убихинон) – это жирорастворимое вещество, представленное преимущественно в митохондриях. Оно принимает активное участие в переносе электронов и освобождает протоны, вследствие чего убихинон нейтрализует свободные радикалы. Таким образом, коэнзим Q10 способствует выработке энергии организмом и переносу кислорода, а также принимает участие в синтезе аденозинтрифосфорной кислоты. Следовательно, если мигрень, возможно, связана с недостатком функции митохондрий, то назначение коэнзима Q10 для профилактики мигрени может быть вполне оправданным [39]. Есть опубликованные данные о том, что у детей с головными болями часто отмечается дефицит коэнзима Q10 и его коррекция приводит к уменьшению частоты головных болей [40]. Рекомендованные дозы коэнзима Q10 – 1–3 мг/кг/сут. Ожидаемый эффект наступает через месяц и максимально выражен после 3 месяцев приема [40, 41].
Рибофлавин – витамин В2, поступающий в организм человека с пищей.
В организме рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавин-мононуклеотид и флавинадениннуклеотид. Последние являются простетической группой (коферментами) флавинпротеинов и участвуют в переносе водорода и регулировании окислительно-восстановительных процессов. Рибофлавин принимает участие в процессах углеводного, белкового и жирового обменов, играет также важную роль в поддержании нормальной зрительной функции глаза и в синтезе гемоглобина. В литературе можно встретить публикации об эффективности препаратов рибофлавина в профилактике мигрени у взрослых пациентов. Публикации о применении рибофлавина детьми единичны. Так, в исследовании M. Condo и соавт. [42] проведена оценка эффективности приема рибофлавина в дозе 200–400 мг/сут в течение 3–4 месяцев в отношении 41 пациента с мигренью в возрасте 8–18 лет. Достигнуто достоверное снижение интенсивности и частоты приступов мигрени у пациентов.
Имеются публикации, посвященные эффективности препаратов магния для профилактики мигрени у взрослых пациентов [43, 44]. По результатам исследований у детей с мигренью также был выявлен дефицит магния [45]. В одном из них была доказана эффективность приема оксида магния в дозе 9 мг/кг/сут детьми с мигренью в возрасте 3–17 лет в виде урежения и уменьшения интенсивности приступов головной боли по сравнению с группой плацебо [46].
Помимо медикаментозной терапии исключительно важны и методы немедикаментозной терапии. К ним относятся методы биологической обратной связи, мышечной релаксации и дыхательной гимнастики [47, 48]. Важным считается поддержание правильного образа жизни с соблюдением гигиены сна, сбалансированной диеты с ограничением потребления напитков, содержащих кофеин. Необходимы потребление достаточного количества жидкости, регулярное питание и умеренные физические нагрузки [49–51].
Подводя итог, следует отметить, что мигрень у детей и подростков – достаточно распространенная проблема, влияющая на качество жизни не только ребенка, но и его семьи в целом. Выбор лечебной тактики должен носить индивидуальный характер и учитывать возраст пациента, особенности течения заболевания, сопутствующие заболевания и сочетать как лекарственные, так и немедикаментозные методы терапии. Все это приводит к улучшению результатов лечения и позволяет избегать или уменьшать прогрессирование болезни в более зрелом возрасте. Необходимо продолжать научно-обоснованные поиски новых эффективных лекарственных средств, опираясь на данные доказательной медицины.
