Среди всех известных факторов агрессии для слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) особое место занимает соляная кислота – химически активный агент, нарушающий целостность эпителия и подлежащих тканей, инициирующий механизмы деструкции посредством активации других патогенов и массированно подавляющий действие факторов защиты.
Осознание ведущей роли соляной кислоты в развитии т.н. кислотозависимых заболеваний (КЗЗ; гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – ГЭРБ, язвенной болезни желудка и ДПК и др.) привело к необходимости, а затем и прогрессивному развитию возможностей хирургического и фармакологического подавления желудочной кислотопродукции (ЖКП; см. рисунок).
Традиционно назначаемая диета направлена на полноценное снабжение организма питательными веществами при минимальном механическом раздражении и химическом стимулировании ЖКП. К настоящему моменту позитивное влияние лечебного питания при КЗЗ никем не оспаривалось, хотя использование в диете только инертных для секреторного аппарата желудка веществ стало не таким принципиальным, т.к. ни один из известных компонентов пищи не преодолевает современную фармакологическую блокаду кислотообразования.
Хирургические методы в ряде случаев могут быть применены в лечении неосложненной язвенной болезни (резекция желудка, органосохраняющие операции с различными вариантами ваготомии), однако появление высокоэффективных фармакопрепаратов, подавляющих секрецию HCl и уничтожающих инфекцию Helicobacter pylori, привело к превалированию консервативных методов лечения. Хирургические вмешательства чаще проводятся при возникновении осложнений [2].
Антациды, в основном алюминий- и магнийсодержащие, в настоящее время чаще используются как препараты, быстро купирующие симптомы ГЭРБ за счет нейтрализации соляной кислоты. Кроме того, они способствуют снижению активности пепсина, для активации которого необходима среда с pH < 4. Антациды вследствие непродолжительного эффекта не способны контролировать ЖКП, не предотвращают развития дефектов эпителия и осложнений [3]. Они не предназначены для длительного применения. Гидрокарбонат натрия вызывает развитие феномена рикошета и системный алкалоз, карбонат кальция – гиперкальциемию, алюминийсодержащие препараты снижают всасывание фосфатов в кишечнике, а при абсорбции, хоть и незначительной, могут влиять на функциональную активность остеобластов, вызывать нефропатию, энцефалопатию и т.д.
Применение солей альгиновой кислоты стало достаточно распространенным при лечении неэрозивной формы ГЭРБ. Формирующийся из альгинатов в кислой среде вязкий гель всплывает на поверхность содержимого желудка под действием углекислого газа (образуется из включенного в препарат бикарбоната натрия или калия). Таким образом, альгинатно-рафтовый барьер уменьшает высоту волны желудочного содержимого в пищеводе во время гастроэзофагеального рефлюкса и препятствует контакту рефлюксата с пищеводным эпителием. Альгинаты не всасываются в пищеварительном тракте, следовательно, безопасны для разных категорий пациентов [4].
При лечении ГЭРБ применяют прокинетики, адсорбенты (с целью связывания детергентных для слизистых оболочек компонентов желчи, панкреатических ферментов). Для снижения частоты транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера перспективно использование агонистов GABAB-рецепторов и антагонистов mGluR5-рецепторов [5].
В качестве гастропротекторов наиболее часто используют висмутсодержащие препараты. Известно, что в верхних отделах пищеварительного тракта соли висмута при pH < 4 вступают во взаимодействие с гликопротеинами некротизированных тканей, образуя из преципитата прочную, непроницаемую для соляной кислоты пленку на поврежденной слизистой оболочке желудка. Следовательно, если рассчитывать на образование защитной пленки в области дефектов эпителия, не следует подавлять кислотопродукцию!
Неучитываемое на практике условие необходимости сохранения низких значений рН часто приводит к следующим традиционным ошибкам при назначении препаратов рассматриваемой фармакологической группы:
Применение висмутсодержащих препаратов при язвенной болезни ДПК и ГЭРБ (среднесуточные значения рН в пищеводе и ДПК выше 4 даже при наличии кислотозависимой патологии).
Совместное применение висмутсодержащих препаратов с блокаторами кислотопродукции.
Примером последней ошибки является совместное использование висмутсодержащих препаратов и ингибиторов протонной помпы (ИПП) в схемах квадротерапии инфекции H. pylori. Однако целью эрадикационных схем является синергичная бактерицидная активность комплекса входящих в них препаратов. Это другой фармакодинамический эффект, не связанный с пленкообразованием! И что на практике? Современные данные говорят об отсутствии влияния висмутсодержащих препаратов на процессы заживления слизистых оболочек пищевода и ДПК [6].
В рамках обзора тенденций в лечении КЗЗ мы не можем подробно рассматривать эрадикационные схемы терапии инфекции H. pylori, т.к. современные данные в этой области представляют собой отдельный пласт знаний и требуют специального разбора. Основная же масса препаратов, используемых при лечении данной группы заболеваний, – средства, подавляющие ЖКП: блокаторы м-холинорецепторов, гистаминовых Н2-рецепторов и ИПП.
К настоящему моменту известно пять подтипов ацетилхолиновых мускаринчувствительных рецепторов (М-холинорецепторов): М1-, М2-, М3-, М4- и М5-холинорецепторы; локализация и эффекты при стимуляции двух последних выяснены не полностью. Фармакологическая блокада М3-холинорецепторов, расположенных на апикальной мембране париетальных клеток, и М1-холинорецепторов ECL-клеток, секретирующих гистамин, приводит к снижению ЖКП у недопустимо малого числа пациентов (не более 15 %) [7]. Установлено, что ацетилхолин может стимулировать секрецию соляной кислоты при стимуляции М2- и М4-холинорецепторов на D-клетках, что тормозит высвобождение соматостатина. Практическое значение данного механизма неизвестно [8].
Среди блокаторов рецепторов, находящихся на апикальной мембране париетальной клетки, наибольшей подавляющей активностью в отношении секреции HCl обладают блокаторы гистаминовых H2-рецепторов. Полный спектр эффектов гистамина при его взаимодействии со всеми выявленными на сегодняшний день подтипами рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4) до конца не определен. Н2-рецепторы кроме обкладочных клеток обнаруживаются в тканях головного мозга и сердца. Их стимуляция оказывает положительное инотропное и хронотропное действие на миокард, в центральной нервной системе снижает активность нейронов, блокирует фазу продолжительной постгиперполяризации, улучшая рабочую память. Основной же эффект стимуляции Н2-рецепторов заключается в повышении интенсивности секреции HCl обкладочными клетками желудка [9]. Н3-рецепторы обнаружены на поверхности ECL-клеток, секретирующих гистамин, однако их участие в регуляции ЖКП и перспективы применения соответствующих блокаторов не ясны [8]. Несмотря на сравнительно высокую антисекреторную активность блокаторов Н2-рецепторов, эта фармакологическая группа имеет свои недостатки в виде низкой эффективности при ГЭРБ и НПВС-гастропатии, примерно 50 %-ной частоты тахифилаксии, развивающейся в течение нескольких суток,18 %-ной резистентности, антиандрогенного эффекта, феномена рикошета при отмене и т.д. [10].
На париетальных и ECL-клетках обнаружены гастриновые рецепторы (CCKB- и CCK2-типов). Для них синтезированы блокаторы проглумид, S-0509, Z-360, YM-022, L-365260, RP-73870, спироглумид (CR-2194) и итриглумид, но по разным причинам эти препараты пока не внедрены в клиническую практику (из-за низкой биодоступности, короткого периода полувыведения или недостаточности сведений относительно тахифилаксии) [8]. Тем не менее перспективы применения блокаторов гастриновых рецепторов оцениваются как высокие.
Наиболее универсальным способом медикаментозной коррекции гиперсекреции HCl сегодня считается блокада конечного звена кислотопродукции, Н+/K+-АТФазы, – фермента, переносящего протоны из цитозоля в секреторные канальцы париетальных клеток в обмен на ионы калия. Необратимой (или длительной) блокадой данного энзима объясняется большая продолжительность основного фармакодинамического эффекта ИПП, значительно превышающая время их нахождения в крови. ИПП являются производными бензимидазола и представляют собой пролекарства, т.е. в идеале они образуют активную форму только в секреторных канальцах париетальных клеток вблизи молекул Н+/К+-АТФазы [11].
ИПП не устойчивы в кислой среде, поэтому обычно их заключают в кишечнорастворимые оболочки. Активация молекул ИПП протекает с последовательным протонированием пиридинового и бензимидазольного колец, причем присоединение атома водорода к последнему возможно только в сильнокислой среде. При рассмотрении различий интенсивности основного фармакодинамического эффекта различных ИПП уделяют внимание значениям рКа (константа диссоциации) их пиридиновых и бензимидазольных колец (соответственно рКа1 и рКа2). Эта константа определяется значениями рН, при которых протонируется половина молекул препарата: Н+ присоединяется к атому азота пиридинового (рКа1) и бензимидазольного (рКа2) колец. Процессы протонирования с незначительной скоростью идут и при рH > pKa, при его снижении до уровня рКа протонируется половина молекул с последующим снижением рН-скорость присоединения ионов водорода лавинообразно увеличивается. Величина рКа1 колеблется от 3,83 (лансопразол и пантопразол) до 4,53 (рабепразол). Омепразол и эзомепазол имеют рКа1 = 4,06. Таким образом, находясь в цитозоле париетальной клетки с рН = 7,4, ИПП существуют в неионизированной форме, поэтому свободно проникают через биологические мембраны, в т.ч. мембраны секреторных канальцев париетальных клеток. Оказавшись в просвете канальцев, ИПП подвергаются воздействию сильнокислой среды с рН = 1,2–1,3 и ионизируются (протонируются), теряя способность обратного прохождения через мембрану, т.е. создается своеобразная «ловушка» для ИПП с повышением их концентрации в просвете канальцев в 1000 раз по сравнению с концентрацией в крови и цитозоле париетальной клетки [11].
Следует упомянуть, что сейчас в производстве ИПП активно используется разделение рацемических смесей на стереоизомеры. Производные бензимидазола метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов с помощью в основном CYP2C19, а также CYP3A4. Рабепразол может метаболизироваться без участия энзимов. Метаболизм большинства ИПП стереоселективен. Таким образом, если не включать в препарат изомер, образующий большее количество неактивного метаболита, биодоступность повышается. Сейчас в клинической практике активно применяется S-изомер омепразола (эзомепразол), R-изомер лансопразола (декслансопразол; в Российской Федерации пока не зарегистрирован), внедряются R-изомер рабепразола и S-изомер пантопразола.
Интересным методом повышения скорости развития антисекреторного эффекта ИПП является производство лекарственных форм немедленного высвобождения. Незащищенный кишечнорастворимыми оболочками блокатор Н+/K+-АТФазы (омепразол) комбинируют с бикарбонатом натрия в количестве, достаточном для быстрого всасывания некислотоустойчивого ИПП до восстановления в желудке гиперацидности [5].
Применяются также методики замедления высвобождения ИПП с целью пролонгирования поступления препарата в системный кровоток. Так, одним из производителей создана сложная лекарственная форма рабепразола (незарегистрированная в Российской Федерации), включающая традиционные таблетки в кишечнорастворимых оболочках и таблетки с пульсирующим высвобождением, что обеспечивает раздельную абсорбцию препарата в тонкой и толстой кишке [5].
Несмотря на те или иные преимущества фармакокинетики и фармакодинамики существующих ИПП, результаты опубликованных исследований по их сравнительной эффективности в качестве антисекреторных средств или как препаратов, применяемых для эрадикации H. pylori, различаются, часто не позволяя сделать выводы о преимуществах того или иного препарата в разных клинических ситуациях. Это обосновывает необходимость продолжения исследований [12].
В группу ИПП входит также тенатопразол, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо[4,5-b]пиридин. Этот препарат характеризуется высокой продолжительностью действия по сравнению с другими представителями фармакологической группы вследствие возросшего в 7 раз периода полувыведения [13]. В России препарат пока не зарегистрирован.
Длительное применение ИПП ассоциировано со снижением абсорбции кальция, магния, витамина В12 и железа, с повышенным риском переломов, кишечных инфекций, пневмонии. Следует отметить, что эти риски неспецифичны для данной фармакологической группы, а характерны для любых блокаторов ЖКП [5].
Одним из самых обсуждаемых фармакодинамических эффектов ИПП является блокада изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9. Среди различных вариантов лекарственного взаимодействия на уровне CYP2C19 наибольшего внимания заслуживает замедление активации клопидогрела под влиянием ИПП. Пантопразол, являясь наиболее слабым ингибитором CYP2C19 в исследованиях in vitro [14], иногда рассматривается как оптимальный препарат при совместном назначении с клопидогрелом для коррекции кислотозависимых повреждений слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта при двойной антиагрегантной терапии. В тех же исследованиях in vitro, однако, продемонстрирована наивысшая ингибиторная активность пантопразола в отношении CYP2C9, субстратами которого являются, например, непрямые антикоагулянты, и CYP3A4, имеющего наибольшее количество субстратов среди всех изоферментов цитохрома Р450. Доказано, что CYP3A4 также участвует в образовании активного метаболита клопидогрела. В 2009 г. были опубликованы рекомендации FDA воздерживаться от применения омепразола больными, принимающими клопидогрел.
Там же есть указание на недостаток клинических данных о взаимодействии этих препаратов и анонсирована их актуализация по мере поступления новых сведений [15, 16]. За весь период наблюдений результаты проведенных клинических исследований, в т.ч. тех, которые легли в основу рекомендаций FDA, так и не признаны достоверными [17–20]. В 2010 г.
Американской кардиологической ассоциацией был опубликован согласительный документ, в котором говорилось, что в случае с клопидогрелом и ИПП нельзя судить о влиянии их взаимодействия на клинические исходы по результатам исследований, в которых использовались суррогатные конечные точки. При этом отмечено, что ни для одного ИПП не доказано отсутствия взаимодействия с клопидогрелом, при этом наиболее клинически значимые исходы могут зависеть от генетических особенностей пациента, в частности медленного метаболизма с помощью CYP2C19 [21].
Несмотря на то что блокада Н+/K+-АТФазы с помощью ИПП является наиболее эффективным и безопасным способом снижения гиперацидности, намечены пути оптимизации и для такого, казалось бы, универсального фармакодинамического эффекта. Так, известно, что скорость связывания Н+/K+-АТФазы ИПП находится в прямой зависимости от концентрации протонов в секреторных канальцах париетальных клеток во время наиболее интенсивного поступления в них препарата (время достижения максимальной концентрации – Tmax). Поэтому на скорость активации ИПП влияют:
- Прием пищи.
- Активность других механизмов стимуляции ЖКП.
- Циркадный ритм интенсивности ЖКП (максимальная базальная секреция HCl наблюдается в утренние часы и превышает ночную на 70 %), следовательно,
- Время назначения препарата.
С учетом вышесказанного для развития максимальной интенсивности основного фармакодинамического эффекта ИПП необходимо не менее 3 суток [22].
Одним из способов сделать доступными блокаде и неактивные протонные помпы является комбинация ИПП с янтарной кислотой, являющейся активатором данного фермента [5]. Также ведется поиск некислотозависимых механизмов ингибирования Н+/K+-АТФазы.
Поскольку дефосфорилирование молекул протонной помпы зависит от присутствия калия, альтернативным способом ингибирования фермента может быть конкурентное или неконкурентное взаимодействие с участком связывания калия на молекуле энзима. Было установлено, что некоторые имидазопиридины и их производные могут быть конкурентными ИПП с подобным механизмом действия.
Были созданы К+-конкурентные блокаторы ЖКП (potassium-competitive acid blocker; P-CAB), – обратимые ингибиторы Н+/K+-АТФазы с более высокой скоростью наступления эффекта по сравнению с традиционными ИПП [22]. Прототипом класса был SCH28080, но он оказался гепатотоксичным; CS-526, сорапразан и ревапразан проходят различные стадии клинических исследований.
Существует группа обратимых ингибиторов Н+/K+-АТФазы (acid pump antagonists; APAs), преимущества которых перед необратимыми ИПП пока представляются спорными. Однако не все препараты этой группы имеют К+-конкурентный механизм действия. Дискуссии по поводу классификации уже созданных ИПП продолжаются.
Для представителей группы К+-конкурентных блокаторов ЖКП, таких как сорапразан (в Российской Федерации не зарегистрирован), доказана высокая селективность в отношении Н+/K+-АТФазы: его способность связываться с этим ферментом в 2000 раз превышает таковую в отношении Na+/K+-АТФазы и кальциевых АТФаз.
Известно, что ИПП могут модулировать активность V-типа H+-АТФазы, который широко распространен в остеокластах, лейкоцитах и других клетках. Следовательно, К+-конкурентные блокаторы ЖКП должны обладать большей безопасностью по сравне-нию с ИПП, но это должно быть подтверждено клиническими исследованиями.
Мы рассмотрели способы, реалии и перспективы фармакологической коррекции гиперсекреции HCl при КЗЗ. Применение современных препаратов обеспечивает высокий уровень контроля ЖКП, возможность проведения лечения в амбулаторных условиях и высокое качество жизни пациентов. Тем не менее уточнение физиологических механизмов регуляции ЖКП открывает новые возможности для повышения эффективности и безопасности препаратов – блокаторов кислотообразования.
