Введение
Цирроз печени (ЦП) представляет собой прогрессирующее заболевание, проявляющееся диффузным склерозированием, перестройкой нормальной архитектоники с узелковой трансформацией и изменением сосудистой системы печени с образованием внутрипеченочных сосудистых анастомозов [1]. Фактически ЦП является конечной стадией хронического гепатита, сопровождающегося фиброзом печени (ФП). Формирование ФП происходит вследствие нарушения баланса между процессами распада и синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) с преобладанием последнего. Важнейшим участником фиброгенеза являются звездчатые клетки печени (ЗКП), которые располагаются в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращенной к синусоиду.
В здоровой печени основные функции неактивированных ЗКП заключаются в накоплении запасов витамина А.
Однако под воздействием различных повреждающих агентов (вирусы, алкоголь, аутоиммунные состояния, холестаз, нарушения обмена веществ) ЗКП активируются, на их поверхности увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез. Активация ЗКП осуществляется путем воздействия на них различных медиаторов, таких как активные формы кислорода, ацетальдегид, инсулиноподобный фактор роста-1, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактора роста-β1 (ТФР-β1), фактор некроза опухолей α, интерлейкин-1, оксид азота, эндотелин-1, интерферон-γ [2, 3]. Факторы активации ЗКП могут выделяться гепато-, тромбо- и лимфоцитами, клетками Купфера и синусоидальными эндотелиоцитами. Активированные ЗКП служат главными продуцентами внеклеточных матричных компонентов, таких как коллагены I, III и IV типов, фибронектин и ламинин. Кроме этого ЗКП способны синтезировать матриксные металлопротеиназы (ММП), которые относятся к цинкзависимым эндопептидазам и обладают антифибротическим действием. Протеолитическая активность ММП может быть блокирована их тканевыми ингибиторами – группой белков, также секретируемых ЗКП. Поэтому ЗКП играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в ее разрушении [3]. Интенсивность и направленность каскада молекулярных реакций с участием этих соединений определяют состав и особенности накопления элементов ЭЦМ. При прогрессировании патологического процесса в пространстве Диссе образуется патологический коллагеновый матрикс (феномен «капилляризации синусоидов»), препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами, что ведет к усугублению фибротических изменений в печени вплоть до развития ЦП.
В педиатрической практике своевременному установлению стадии ФП придается большое значение, поскольку от этого зависит терапевтическая тактика. В настоящее время разработаны различные способы диагностики ФП и ЦП, которые с той или иной степенью полноты позволяют оценивать выраженность патологических изменений в печени при хронических формах ее патологии у детей.
Биопсия печени
На сегодняшний день биопсия печени продолжает оставаться основным методом диагностики степени воспалительной активности и стадии ФП. Наиболее широкое распространение в клинической практике получила пункционная биопсия печени (ПБП), выполняемая с помощью игл различного типа. Значительно реже детям во время лапаротомии проводят краевые резекционные биопсии. Для повышения качества проведения процедуры целесообразно осуществлять прицельную ПБП под контролем визуализационных методов, например ультразвукового исследования (УЗИ). Это делает биопсию более безопасной и позволяет учитывать анатомические особенности пациента, тем самым избегать повреждения располагающихся рядом органов и крупных сосудов, а также получать более качественный гистологический материал [3, 4].
После получения гепатопунктата проводится его гистологическое исследование с помощью анализа серийных ультратонких срезов методом световой микроскопии [4]. Для адекватной оценки степени выраженности ФП необходимы специальные окраски препаратов, позволяющие определять разные типы соединительной ткани в биоптате. Так, например, коллагеновые волокна окрашиваются пикрофуксином по методу Ван-Гизона и трихромовым способом Маллори в различных модификациях; эластические волокна – фуксилином по Харту или орсеином по Унна–Тенцеру; ретикулярные (аргирофильные) волокна – путем импрегнации серебром по Футу [5, 6]. Качество диагностики ФП может быть повышено при сочетании гистологического, гистохимического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического и морфометрического методов исследования [6]. При этом результаты микроскопического анализа пунктата печени должны сопоставляться с клинико-лабораторными данными, поскольку без такой связи объективная оценка морфологических изменений практически невозможна [7].
Степень выраженности гистологической активности и стадию ФП принято определять в цифровом эквиваленте в соответствии со специальными полуколичественными шкалами (Knodell, Ishak, METAVIR, Desmet) [8–11]. Однако морфологическая оценка всегда субъективна, зависит от опыта и квалификации патоморфолога, что может приводить к разночтениям в трактовке выраженности изменений при оценке одного биоптата разными морфологами или при повторном исследовании образца ткани тем же специалистом [12, 13]. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что результат морфологического исследования представляет собой лишь статичные данные и не отражает баланса между синтезом и разрушением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а следовательно, не несет информации о степени прогрессирования ФП [14]. Важно знать, что, когда поражение печени неоднородно, при проведении ПБП возможны т.н. ошибки попадания, связанные с прохождением биопсийной иглы через участки, не отражающие общую морфологическую картину печени [2]. Кроме того, при некачественном заборе материала в пунктате могут быть обнаружены лишь единичные скопления из гепатоцитов без компонентов матрикса или вовсе отсутствовать элементы печеночной ткани, что делает микропрепарат не пригодным для исследования. По разным данным, биоптат считается информативным, если он имеет длину не менее 15–25 мм и содержит от 3 до 11 портальных трактов [15]. Доказано, что одномоментный забор нескольких образцов ткани печени при проведении биопсии значительно повышает информативность и точность морфологического исследования. Качество диагностики возрастает до 80–100% при исследовании сразу трех биоптатов, полученных одновременно из разных участков печени [16, 17]. В то же время повторные пассажи иглы через паренхиму увеличивают степень травматизации органа и тем самым приводят к возрастанию риска геморрагических осложнений [4, 18]. К наиболее частым осложнениям биопсии относятся болевые ощущения в месте прокола, реже – в эпигастральной или околопупочной областях. Выраженный алгический синдром, требующий введения анальгетиков, наблюдается в 1,5–3,0% случаев. Эпизоды рефлекторной гипотензии, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, вызванной сосудисто-вагусными рефлексами, отмечаются у 3% пациентов [18]. Массивные кровотечения с угрозой для жизни пациента встречаются в 0,35–0,5% биопсий. Образование подкапсульных гематом печени составляет 23% и более [19]. Повреждения рядом расположенных органов (легкого, толстой кишки, почек, желчного пузыря) наблюдаются в 0,01–0,10% случаев [20]. Имеют место случаи поломок биопсийных игл во время манипуляций, а также образование внутрипеченочных артериовенозных свищей [21]. У детей общее число осложнений несколько больше, чем у взрослых, и достигает 4% [22].
Таким образом, в условиях практической педиатрии ПБП рекомендуется выполнять только в том случае, если иные неинвазивные методы исследования не позволяют устанавливать точный диагноз и выраженность структурных изменений печени. В связи с этим в настоящее время наметилась тенденция к сужению показаний к ПБП при хронических болезнях печени (ХБП) у детей, а если она и проводится, то, как правило, однократно – с целью первичной диагностики заболевания. В такой ситуации оценка динамики фиброзирования и эффективности проводимой терапии вызывает затруднения.
Методы визуализации печени
Широко распространенными методами диагностики патологии печени у детей служат различные способы визуализации (УЗИ, компьютерная томография – КТ, магнитно-резонансная томография – МРТ и др.). Однако с помощью визуализации практически невозможно различить промежуточные стадии формирования ФП и не всегда удается выявить ранние признаки ЦП.
Одним из самых распространенных и наиболее чувствительных методов визуализации печени является УЗИ в режиме серой шкалы [23]. Отсутствие противопоказаний к применению, безболезненность, относительно высокая информативность, доступность, сравнительно низкая стоимость исследования позволяют считать УЗИ основным методом визуализации при обследовании детей с патологией печени [24]. Применение современных УЗ-методов: цветового допплеровского картирования, импульсно-волнового и энергетического допплера, трехмерной реконструкции сосудов, а также ряда сложных методик, использующих принцип гармоники и контрастного усиления эхосигнала, позволяет значительно повышать информативность метода [23]. Общими УЗ-признаками ЦП являются уменьшение или небольшое увеличение размера обеих долей, неровный контур печени, гиперэхогенность паренхимы с выраженной неоднородностью за счет гипо- или изоэхогенных крупно- и среднеочаговых участков, снижение визуализации, искажение направления и сужение печеночных вен, расширение диаметров стволов воротной и селезеночной вен, спленомегалия и др. [24]. Однако специфичность УЗИ остается невысокой: большая группа заболеваний печени сопровождается сходной УЗ-картиной, что часто не позволяет устанавливать точный клинический диагноз и степень фиброзирования печени непосредственно при проведении исследования.
За последние годы с целью диагностики фиброза при ХБП у детей активно используются КТ и МРТ, которые позволяют получать изображение органа в виде последовательных горизонтальных срезов. Важным достоинством КТ и МРТ является высокая степень стандартизации методов, способствующая стереотипно интерпретировать томограммы, полученные в разных лечебных учреждениях. Данные методики значительно менее, чем УЗИ, зависимы от оператора, где качество диагностики определяется в значительной степени опытом исследователя [23]. Основные диагностические КТ-признаки цирроза: уменьшение печени в размерах, узловатый или неровный ее край, неоднородность паренхимы, увеличение селезенки, расширение диаметров воротной и селезеночной вен, появление сосудистых коллатералей. Однако вопрос об изменении размеров печени при ХБП остается спорным, т.к. в педиатрии отсутствуют их четкие общепринятые нормы в зависимости от возраста, существуют индивидуальные размеры и особенности строения внутренних органов у человека, поэтому КТ-картина печени имеет различные варианты не только при патологии, но и в норме за счет изменения формы и объема ее долей и сегментов [25]. Внедрение в клиническую практику спиральных компьютерных томографов (СКТ), с помощью которых можно проводить исследование с внутривенным введением контрастного вещества, позволяет оценивать томограммы в артериальной, портальной, а также отсроченной фазах контрастирования. С помощью имеющейся сейчас современной техники СКТ удается фиксировать снижение перфузии контрастного вещества в фибротически измененном органе. Однако, несмотря на высокую информативность данного метода, большую сложность представляет идентификация регенераторных узлов в цирротической печени, которые достаточно сложно отличить от других очаговых образований печени с помощью СКТ. Улучшение визуализации структуры печени возможно при наложении молекулярного формата изображения на анатомический с использованием специальных молекулярных зондов и соответствующего оборудования [25]. К недостаткам КТ и МРТ можно отнести их относительно высокую стоимость, лучевую нагрузку (в случае КТ) и стационарность аппаратуры, что не позволяет проводить исследование пациенту в условиях операционной или в палате.
В связи с изменением физических свойств печени при ее фиброзе перспективными для клинического применения представляются методы определения плотности (или эластичности) ее паренхимы, которые условно подразделяют на косвенные и прямые.
К первым относится, например, определение скорости кровотока в сосудах портальной системы, меняющейся в зависимости от физических свойств печени. При допплерографическом исследовании достаточно информативными в плане определения выраженности ФП являются пульсативный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока по воротной вене [26].
Среди прямых методов определения плотности печени хорошо зарекомендовала себя магнитно-резонансная эластография (МРЭ), при которой генерируется прерывистая или постоянная волна сдвига, распространяющаяся в паренхиме печени. Визуализация волны осуществляется с помощью модифицированного фазоконтрастного МР-метода, после чего изображения обрабатываются с помощью алгоритма инверсии для получения количественной оценки плотности органа (эластограммы). Не только установлена высокая чувствительность (98%) и специфичность (99%) МРЭ по сравнению с биопсией печени в диагностике фиброза, но и выявлены различия в плотности печени пациентов с минимальным фиброзом по сравнению со здоровыми добровольцами, что до настоящего времени не удавалось продемонстрировать с помощью других методов оценки степени фиброзирования печени [27, 28]. При этом доказано, что выраженность стеатоза не влияет на плотность печени, в связи с чем его ценность при сочетании цирроза и жировой дистрофии не снижается [27]. На сегодняшний день МРЭ – единственный метод, который оценивает плотность печени в целом как органа и может определять топографию распределения соединительной ткани, а также ее процент относительно массы всего органа, что исключительно важно для прогноза болезни [28].
За последние годы для диагностики стадийности фиброза стала активно применяться транзиентная эластография печени (ТЭП), основанная на свойстве механического колебания, распространяющегося с различной скоростью в средах с разной плотностью. Это позволяет со значительной объективностью характеризовать выраженность фибротического процесса в печени, при котором увеличивается плотность органа и уменьшается его эластичность. Метод эластографии прост в выполнении, не ограничивает трудоспособность пациентов, не требует значительных временных и материальных затрат [29]. Качество диагностики стадии фиброза печени с помощью эластографии еще более повышается при применении принципа мультизональности и предварительного ультразвукового позиционирования (в случае очагового поражения органа) [30]. Применение ТЭП хорошо зарекомендовало себя для оценки стадии фиброза в динамике. Противопоказанием к проведению данного метода служит асцит, а ограничениями – избыточное развитие подкожной жировой клетчатки, стеатоз [31]. Метод не применяют в отношении беременных. Следует учитывать, что для использования эластографии в педиатрии вместо стандартного датчика необходим специально разработанный детский. Кроме того, могут использоваться различные датчики в зависимости от окружности грудной клетки. Для повышения качества диагностики каждой стадии ФП при помощи ТЭП необходима разработка общепринятых пороговых значений.
Косвенные биохимические показатели ФП
В настоящее время не существует специальных лабораторных сывороточных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза. Доказано, что широкодоступные для определения в клинической практике аминотрансферазы (аланинаминотрансфераза – АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ) не отражают тяжести гистопатологических изменений в печени [22].
Альтернативой могут служить различные диагностические шкалы, особенности которых заключаются в комплексной оценке некоторых параметров, косвенно свидетельствующих об интенсивности фиброобразования в печени. Широкое распространение получила классификационная (дискриминантная) счетная шкала Bonachini (1997), учитывающая число тромбоцитов, протромбиновое время в виде Международного нормализованного отношения (МНО) и соотношение уровней АЛТ/АСТ. Диапазон оценки колеблется от 0 до 11 баллов. Было показано, что у больных с числом баллов 7 и более можно с большой вероятностью предполагать выраженный фиброз или цирроз печени, а у пациентов с числом баллов 5 и менее – минимальный фиброз или его отсутствие без проведения ПБП. Тем не менее нужно отметить, что данная шкала позволяет оценивать выраженность фиброза ткани печени лишь весьма ориентировочно; специфичность метода составляет 98% при чувствительности 46% [30].
В современной научной литературе появились сведения о возможности неинвазивной оценки коллагенообразования в печени с помощью белковосвязанного и свободного гидроксипролина. Первый отражает процесс синтеза коллагена, увеличение его в крови свидетельствует об усилении коллагенообразования. Второй образуется при распаде коллагена, и таким образом увеличение его в крови отражает активность разрушения коллагена [31].
Перспективным направлением в неинвазивном определении функции печени, косвенно свидетельствующим о выраженности фибротических изменений, считаются дыхательные тесты с различными субстратами, меченными 13С. Описана достаточно высокая диагностическая ценность экспираторных проб с 13С-галактозой и 13С-аминопирином при выявлении компенсированного ЦП. Суть метода заключается в определении с помощью масс-спектрометра в выдыхаемом воздухе доли 13С, принятого за 1 час (13С-ч), и кумулятивную долю принятого 13С (13С-к). По данным научных исследований, у больных компенсированным ЦП отмечается значительное снижение 13С-ч и 13С-к как после экспираторной пробы с 13С-галактозой, так и с 13С-аминопирином. Также показано, что сочетание двух проб повышает диагностическую точность, чувствительность и специфичность этой неинвазивной методики [32].
Имеются данные об информативности определения количества пиридинолина в моче как маркера фиброзирования печени. Пиридинолин – один из продуктов синтеза коллагена в печени, и его уровень в ткани органа отражает распространенность фибротических изменений, указывая также на возможность обратного развития ФП. Пиридинолин выделяется с мочой как продукт деградации коллагена, а его концентрация в моче исследуется хроматографическим или иммунологическим методом [33]. Обсуждается роль изоферментов глутатион-S-трансферазы, а также антитромбина III и D-димера в диагностике фиброза печени [34–36]. Высказываются предположения о возможности определения электрических характеристик эритроцитов и структуры их мембран для оценки тяжести ХБП и оценки эффективности терапии [37]. Сообщается об информативности сывороточной концентрации меди как о прогностическом показателе прогрессирования склеротических процессов в печени [38]. Появилась также информация об определенной роли эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании хронической патологии печени. В частности, современные исследования посвящены исследованию содержания тромбомодулина, оксида азота, эндотелина-1, васкулоэндотелиального фактора роста в плазме, которые являются показателями выраженности функциональных нарушений печени и косвенно могут свидетельствовать о степени ее фиброза [39, 40].
За последние годы с целью определения активности фиброгенеза в печени был предложен ряд диагностических панелей, включающих некоторые биохимические показатели и острофазовые белки (ФиброТест и АктиТест). Дискриминантные функции, выведенные на основе изменений уровней этих маркеров, отражают активность воспалительного процесса в печени и нарушение ее синтетической функции, что также позволяет косвенно судить о стадии ФП [41]. ФиброТест предназначен для диагностики стадии ФП у больных хроническими вирусными гепатитами и включает 5 биохимических показателей (β2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу, общий билирубин), связанных в дискриминантную функцию. АктиТест оценивает степень некровоспалительной реакции в печени, включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ, связанных в дискриминантную функцию. Из представленных биохимических показателей с помощью унифицированного калькулятора проводится расчет стадии фиброза и степени активности. В современных исследованиях было показано, что результаты ФиброТеста и АктиТеста высокоинформативны на всех стадиях ФП у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С, что позволяет сопоставлять их диагностическую точность с данными морфологического исследования ткани печени. Однако существенным ограничением их использования служит наличие синдрома холестаза у пациентов с ХБП. Дальнейшее расширение показаний к применению этих тестов возможно только после проведения их сравнительных исследований с данными биопсии у пациентов с хроническими формами патологии печени различной этиологии [42].
Прямые серологические маркеры фиброзирования печени
За последние годы было предложено использование в практической медицине истинных маркеров фиброзирования, изменение содержания которых в сыворотке крови позволяет судить об интенсивности процессов фиброгенеза и фибролиза. К ним относятся т.н. регуляторы соединительнотканного гомеостаза печеночной паренхимы: коллагеназы и их ингибиторы, продукты синтеза коллагена, гликопротеиды и полисахариды, а также цитокины. Применение этих маркеров в качестве одиночных тестов ограниченно, поскольку, отражая метаболизм компонентов внеклеточного матрикса, они могут давать ложноположительный результат в диагностике ФП при наличии активного воспалительного процесса в ткани печени. Кроме того, они неспецифичны для печеночной ткани и могут отражать патологические процессы, происходящие в других органах. В связи с этим были предложены комбинированные системы оценки фиброза, основанные на сочетанном определении перечисленных выше истинных и суррогатных маркеров фиброза (Fibrospect II, Hepascore, Fibrometer и ряд других) [43]. За счет увеличения специфичности они представляются более информативными в определении выраженного ФП или ЦП. Их диагностическая точность составляет в среднем 80% для выявления выраженного фиброза и 92% в отношении наличия ЦП [44].
Значительное число исследований посвящено изменениям концентраций ТФР-β, коллагена IV типа, аминотерминального пропептида коллагена III типа, гиалуроновой кислоты, ММП и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови [45]. Особенно активно обсуждается значимость повышенных концентраций гиалуроновой кислоты в диагностике ФП. Гиалуроновая кислота является полисахаридом с большой молекулярной массой и широко представлена в ЭЦМ. В печени гиалуроновая кислота синтезируется активированными ЗКП и считается фактором, содействующим фиброгенезу. Часть продуцируемой гиалуроновой кислоты поставляется лимфатической системой в венозную кровь и может определяться иммуноферментным методом.
Не меньшее значение в диагностике ФП и ЦП имеет исследование сывороточного содержания коллагена IV типа. Этот предшественник коллагена, подвергаясь посттрансляционным изменениям, образует молекулы коллагена, а затем фибриллы в ЭЦМ. Образование ковалентных межмолекулярных поперечных связей обеспечивает дополнительную механическую прочность коллагеновых волокон. Содержание этих зрелых связей при ЦП значительно выше, чем в нормальной ткани печени [46].
С учетом вышеизложенного сывороточные маркеры фиброзирования могут быть полезными неинвазивными показателями ФП и ЦП, но в настоящее время они отражают лишь тенденцию к углубленному изучению данной проблемы. В связи с этим они не могут пока заменить результаты морфологического исследования биоптата печени, которое остается основным методом оценки выраженности поражения печени. Одномоментное определение уровней маркеров фиброзирования в сыворотке крови и проведение эластографии печени представляются одними из наиболее перспективных направлений в совершенствовании неинвазивной диагностики интенсивности склерозирования и стадийности печеночного фиброза при ХБП у детей.
ЦП может быть этиологически ассоциирован с хроническим инфицированием вирусами гепатитов В и С, болезнями обмена веществ (болезнь Вильсона, гликогеновая болезнь), аутоиммунным поражением печени и др. Ниже рассмотрены некоторые ХБП, при которых риск развития ЦП наиболее вероятен.
Хронический вирусный гепатит В (ХГВ) – инфекционное заболевание печени, обусловленное персистенцией ДНК-содержащего вируса, относящегося к семейству Hepadnaviridae [47, 48]. Основной путь передачи вируса – парентеральный. Также характерны половой и перинатальный пути заражения. Клинические симптомы при ХГВ неспецифичны, но наиболее частые из них астения, диспепсия, увеличение и уплотнение печени, определяемые при пальпации. В случае тяжелого течения процесса с развитием ФП может отмечаться незначительная спленомегалия. С помощью УЗИ удается выявлять неспецифические эхопризнаки диффузного паренхиматозного процесса в печени и изменения гемодинамических показателей различной степени выраженности в зависимости от стадии заболевания [47, 49]. Стандартом лабораторной диагностики гепатита В является определение серологических маркеров вируса: HBsAg, HBeAg, anti-HBc класса иммуноглобулинов класса М (IgM) и IgG, anti-HBe, anti-HBs и ДНК HBV [50]. Выделяют две формы ХГВ: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный. Первая характеризуется высокой вирусной нагрузкой и достаточно активным прогрессированием в ЦП, если не происходит сероконверсии HBeAg, что обычно сопровождается значительным снижением степени репликации вируса, уменьшением выраженности гистологической активности и регрессом фиброза в ткани печени [47–49]. При второй форме ХГВ отмечаются невысокая вирусная нагрузка, умеренное повышение сывороточного уровня АЛТ и медленное прогрессирование в ЦП [47, 49].
Стандартная схема лечения детей с ХГВ включает препараты интерферона-α внутримышечно или подкожно в течение 6 месяцев либо аналоги нуклеозидов на 12–24 месяца. В качестве профилактики гепатита В активно применяют различные вакцины, обладающие высокой иммуногенностью и вызывающие продолжительный иммунитет [49].
Хронический вирусный гепатит С – инфекционное заболевание печени, обусловленное персистенцией РНК-содержащего вируса, относящегося к семейству Flaviviridae. Основной путь передачи вируса – парентеральный. Клинические симптомы ХГС в целом сходны с таковыми при ХВГ, однако их выраженность обычно меньше. Диагностика ХГС основывается на выявлении в крови пациентов положительных антител к вирусу – anti-HCV, а также обнаружение генетического материала вируса – РНК HCV. В лечении ХГС у детей могут использоваться короткоживущие интерфероны альфа-2а, но наибольшим эффектом обладает комбинированная терапия пегилированными интерферонами альфа-2b и рибавирином, которая разрешена с 3 лет [1, 51].
Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным воспалением, значительной гипергаммаглобулинемией, появлением в сыворотке крови печеночно-специфических аутоантител и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию. Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции. Под воздействием триггерных факторов, среди которых наибольшее значение придается вирусам и токсинам, у заболевшего появляются клоны Т-лимфоцитов, имеющие патологическую активность в отношении аутоантигенов печени, и повреждающие гепатоциты. У детей АИГ обычно манифестирует в возрасте 6–10 лет. В настоящее время в зависимости от спектра выявляемых аутоантител в сыворотке крови выделяют АИГ 1-го, 2-го и иногда 3-го типов [1].
При АИГ 1-го типа определяются положительные титры антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных аутоантител (ASMA), при 2-м типе — антитела к микросомам печени и почек (anti-LKM1). В случае АИГ 3-го типа выявляют антитела к растворимому антигену печени (anti-SLA), однако очень часто одновременно обнаруживают ANA и ASMA, что ставит под сомнение существование этого типа как отдельной формы АИГ. Независимо от типа болезни клинические симптомы характеризуются внезапным началом, характерным для острого гепатита. К основным признакам относят резкую слабость, лихорадку, анорексию, желтуху, а при значительном нарушении функции печени возникают повышенная склонность к кровотечениям, петехиальная сыпь и экхимозы на коже, асцит и периферические отеки. Среди внепеченочных проявлений АИГ могут иметь место артралгии и артриты, геморрагический васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, нарушение менструального цикла и др. При исследовании крови кроме аутоантител выявляют значительное увеличение СОЭ, выраженное повышение уровней АЛТ и АСТ, гипергаммаглобулинемию, увеличение содержания IgG. Для окончательной диагностики АИГ необходимо морфологическое исследование биоптата печени. Существует балльная система диагностики АИГ, учитывающая следующие показатели: пол, указанные выше биохимические показатели, титры аутоантител, наличие или отсутствие маркеров вирусных гепатитов, применение в анамнезе гепатотоксичных лекарственных средств, гистопатологические изменения ткани печени, ответ на иммуносупресивную терапию и др. [1, 29].
Основным методом лечения при АИГ является иммуносупрессивная терапия, включающая глюкокортикостероиды с целью нарушения выработки цитокинов, принимающих участие во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Для повышения эффективности лечения одновременно может назначаться азатиоприн (производное 6-меркаптопурина), имеющий антипролиферативное действие. Имеются немногочисленные данные о применении циклоспорина, будесонида, такролимуса, циклофосфамида в лечении больных АИГ [29].
Болезнь Вильсона (БВ) – генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена меди с избыточным накоплением ее преимущественно в печени и центральной нервной системе, а также вовлечением в патологический процесс органа зрения и почек [52]. Причиной развития заболевания являются мутации в гене ATP7B. Продукт этого гена принадлежит к группе ATP-аз P-типа, играющих значимую роль в транспорте меди и гомеостазе организма. Белок ATP7B определяет транспорт меди в аппарате Гольджи и последующее ее выделение лизосомами в желчь [53]. Ген локализован на длинном плече 13-й хромосомы – на участке 13q14.3-q21.1 [54, 55]. Тип наследования БВ — аутосомно-рецессивный [56]. Гепатоциты являются основным местом захвата, накопления и экскреции меди. После рождения у ребенка с БВ вследствие генетического дефекта происходит снижение выведения меди с желчью, что приводит к ее накоплению в токсических концентрациях в клетках печени, вызывая их цитолиз. При этом высвобождающаяся медь поступает в кровь, в сыворотке повышается уровень ее прямой (не связанной с церулоплазмином) фракции, что в свою очередь приводит к отложению и накоплению меди в ткани головного мозга, роговице, увеличению экскреции меди с мочой, отложению ее в почечных канальцах, сердце, костно-суставной системе, коже, вызывая токсическое поражение и нарушение функций вовлеченных в процесс органов. Повреждение медью мембран и ферментных систем эритроцитов обусловливает развитие эпизодов внутрисосудистого гемолиза.
В крови часто отмечается резкое снижение уровня церулоплазмина, что является важным диагностическим критерием как характерный признак заболевания, однако нормальный уровень церулоплазмина не исключает диагноза. Базальная экскреция меди при исследовании суточной мочи обычно повышена, а при проведении пробы с Д-пеницилламином ее выделение еще более возрастает [47].
В сыворотке крови отмечается умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ [56].
Спектр поражения печени при БВ весьма разнообразен – начиная от бессимптомных биохимических отклонений и заканчивая фульминантной печеночной недостаточностью. Важно отметить, что у детей дошкольного и младшего школьного возраста симптоматика может полностью отсутствовать. Гепато- и спленомегалия или повышение уровней сывороточных трансаминаз могут выявляться случайно. Некоторые пациенты переносят эпизод кратковременного заболевания, сходного с острым вирусным гепатитом, у других симптомы не отличимы от таковых при АИГ. На БВ также может указывать слабовыраженный гемолиз в отсутствие клинических признаков заболевания печени. Описаны больные, у которых БВ дебютировала фульминантной печеночной недостаточностью, развившейся после грипопподобного эпизода или периода диспепсических нарушений [47]. Неврологические симптомы при БВ обычно появляются позже, чем поражение печени. Чаще всего это происходит на третьем десятилетии жизни, но может возникнуть и в детском возрасте. Ранними неврологическими признаками БВ у детей являются изменения поведения, отставание в учебе, неспособность выполнять координированные действия, изменение почерка по типу микрографии. Нередко возникают тремор, слюнотечение, дизартрия, дистония и спастичность. К психиатрическим симптомам кроме поведенческих изменений относятся депрессия, тревожность, психоз.
У пациентов с преобладанием неврологической или психиатрической симптоматики поражения печени обычно не отмечается, хотя известны случаи формирования ЦП [57, 58]. Наиболее ранними гистологическими изменениями в печени являются стеатоз, гликогеновая дегенерация ядер гепатоцитов и фокальный гепатоцеллюлярный некроз. При прогрессировании болезни развивается ФП, иногда с переходом в макронодуллярный цирроз [59]. Основным диагностическим критерием БВ является повышение содержания меди в ткани печени более 250 мкг/г сухого веса (нормальное содержание меди в печени редко превышает 50 мкг/г). Применение МРТ головного мозга для выявления структурной патологии базальных ганглиев может помочь в диагностике неврологической формы БВ [58].
В настоящее время основным методом лечения пациентов с БВ служит пожизненная фармакологическая терапия хелатирующими препаратами. Наиболее часто применяется Д-пеницилламин, способствующий увеличению выделения меди с мочой. За последние годы появились сообщения о возможности применения триентина в качестве первичной терапии, а также при непереносимости Д-пеницилламина, который также усиливает выделение меди почками. В качестве альтернативной и поддерживающей терапии используют препараты цинка (оксид, ацетат, сульфат). При БВ необходимо соблюдение диеты с исключением продуктов с повышенным содержанием меди: мясные субпродукты (печень, почки), желатин, морепродукты, орехи, грибы, шоколад, кофе, какао, луковый суп, сухофрукты [29, 61].
Гликогеновая болезнь (ГБ) – обобщающее название группы редких наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением синтеза или расщепления гликогена с накоплением последнего в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах. В зависимости от энзимного дефекта в настоящее время выделяют до 15 типов заболевания [62]. Наиболее тяжело протекает ГБ IV типа (болезнь Андерсен или амилопектиноз), в основе которого лежат мутации гена GBE1 для микросомной амило-1,4:1,6-глюкантрансферазы, приводящие к ее недостаточности в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах и фибробластах. Ген картирован в локусе 3р12, тип наследования – аутосомно-рецессивный. При дефиците этого фермента образуется аномальный гликоген, который воспринимается организмом как инородное тело, что приводит к повреждению клеток и реактивному разрастанию соединительной ткани. Удельная активность фермента в печени выше, чем в скелетных и сердечной мышцах, поэтому при его недостаточности превалирует симптоматика повреждения именно гепатоцитов с быстрым развитием ЦП [56, 62]. Классическая форма ГБ-IV обычно дебютирует на 1-м году жизни (чаще в возрасте 4–8 месяцев) в виде неспецифичных гастроинтестинальных симптомов: рвоты, диареи, задержки физического развития. Течение заболевания хроническое, со временем развивается прогрессирующая гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность с исходом в ЦП и клиникой портальной гипертензии, спленомегалией, асцитом, варикозным расширением вен пищевода. Присоединяется снижение двигательной активности, мышечная слабость, диффузная мышечная гипотония, мышечная атрофия, гипо/арефлексия, тяжелая кардиомиопатия. В отличие от других печеночных форм гликогенозов у пациентов с ГБ-IV, как правило, не наблюдается гипогликемии, хотя в некоторых случаях содержание глюкозы может быть низким. Сывороточные уровни АЛТ и АСТ повышены умеренно [56]. Характерным морфологическим признаком ГБ-IV является наличие в цитоплазме гепатоцитов светло-эозинофильных включений округлой, овальной и бобовидной формы с «оптически пустым» ободком по периферии, ШИК-позитивных, устойчивых к амилазе (т.н. гликогеновые тельца) [59, 63, 64]. Прогноз неблагоприятный, хроническая печеночная недостаточность обычно приводит к смерти больных к 3–5 годам, реже отмечается летальный исход у детей до 8 лет [62].
В настоящее время единственным методом лечения остается трансплантация печени, после проведения которой депозиты патологического гликогена в тканях существенно уменьшаются. Пятилетняя выживаемость детей с ГБ-IV после трансплантации печени составляет около 70% [65].
При компенсированном ЦП необходимо своевременно проводить верификацию диагноза и как можно раньше начинать этиотропную терапию, если таковая имеется. Существуют и общие принципы терапии ЦП у детей. Пациентам с наличием асцита показано уменьшение в рационе соли до 2 г в сутки и назначение диуретиков, а в случае отсутствия положительной динамики проводят внутривенное введение альбумина. С целью профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода применяют пропранолол, а в случаях острого кровотечения проводят бандажирование, эндоскопическую склеротерапию или лигирование варикозных вен.
Для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии в рационе снижают долю белка до 1,0–1,5 г/кг массы тела в сутки, а также используют препараты лактулозы. При декомпенсации ЦП детям проводится трансплантация печени [29].
Таким образом, терапия ХБП, особенно на стадии ЦП, представляет собой сложную, но выполнимую задачу, поэтому практикующим врачам необходимо регулярно совершенствовать свои знания в плане диагностики и лечения различных форм патологии печени.
