Впоследние десятилетия наблюдается неуклонный рост числа пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени – гепатитами, алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени [1], конечной стадией которых считается развитие нарастающих фиброза и цирроза за счет трансформации структуры печени, перестройки сосудистой системы и формирования регенераторных узлов.
Важное значение имеет тот факт, что многие из диффузных заболеваний печени в последующем могут приводить к развитию гепатоцеллюлярного рака, который занимает первое место среди злокачественных опухолей печени и имеет быстропрогрессирующее течение [1].
Многочисленные этиологические факторы, такие как употребление алкоголя, лекарственных и токсических химических веществ, вирусные гепатиты, аутоиммунные заболевания и нарушения обмена веществ, ответственные за развитие и сохранение фиброза [2], приводят к постоянному повреждению паренхимы печени [3] с формированием рубцовой ткани, к нарушению кровоснабжения органа с последующим развитием портальной гипертензии (ПГ) и печеночной недостаточности [4, 5].
Прогрессирование цирроза печени с наличием гемодинамических изменений сопровождается артериально-портальной инверсией печеночного кровотока. ПГ является ключевым осложнением цирроза, отвечающим за развитие асцита, печеночной энцефалопатии, варикозного расширения вен пищевода, кровотечений из них, что в свою очередь ведет к высокой смертности и потребности в трансплантации печени.
Кровоснабжение печени уникально из-за двойного питания: из воротной вены и печеночной артерии. Понимание индивидуальной значимости каждого из этих источников в нормальном и патологическом состояни-ях – сложная задача и предмет текущих исследований.
Центральным механизмом, контролирующим постоянство печеночного кровотока, являются печеночный артериальный буфер или печеночно-артериальная буферная реакция (HABR – hepatic arterial buffer response) – адаптационный механизм, отвечающий за поддержание синусоидального кровотока, регулируя печеночный кровоток, который снижается в портальной вене и компенсаторно увеличивается в печеночной артерии [6].
Появляется все больше доказательств, согласно которым развитие соединительной ткани в печени служит обратимым процессом [7–9]. Наличие фиброза обычно основывается на гистологическом исследовании биоптатов печени. Однако эта процедура биопсии печени инвазивна [10], что диктует необходимость разработки неинвазивной оценки фиброза печени с возможностью целостного исследования органа. На сегодняшний день диагностика фиброза основана на мультимодальном подходе, при котором ультразвуковая диагностика, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) взаимно дополняют друг друга.
Ультразвуковая диагностика занимает первое место в диагностическом алгоритме исследования печени при очаговых и диффузных заболеваниях. В зависимости от степени выраженности цирротических изменений печени повышается эхогенность ее паренхимы и изменяются размеры (увеличение в начале заболевания и уменьшение на поздних стадиях). При циррозе печени наблюдается деформация внутрипеченочных желчных протоков, нарушение архитектоники печеночных вен, ветвей воротной системы с формированием «немых» бессосудистых зон. Ультразвуковая визуализация гипоэхогенных узлов регенерации размером более 10 мм играет важную роль в ранней диагностике гепатоцеллюлярной карциномы [1].
Наиболее распространенным методом диагностики гемодинамических изменений считается ультразвуковая допплерография [11–13]. Однако ультразвуковое исследование кровообращения не всегда возможно проводить в объеме, полностью удовлетворяющем исследователя. Это обусловлено особенностями спланхитического кровотока, наличием дополнительных вариантов кровообращения, тесным прилежанием магистральных сосудов, что служит причиной возникновения артефактов при допплерографии, а также зависимостью показателей кровообращения от калибра сосудов [14].
В последние десятилетия актуализируется применение в клинической практике эхоконтрастных препаратов (ЭКП). Чаще ЭКП используют при диффузных поражениях печени, обусловленных метаболическими нарушениями в клетках паренхимы. Ввиду того что ЭКП медленнее захватываются из кровяного русла, их основное значение состоит в оценке площади поражения паренхимы печении при циррозах, хронических гепатитах, жировой дистрофии. В этих случаях эхогенность пораженных участков паренхимы печени становится менее интенсивной по сравнению с сохраненной паренхимой. Недостатком применения ЭКП служит отсутствие способности верифицировать тип диффузного патологического процесса. Более перспективным направлением стало использование ЭКП с целью дифференциальной диагностики очаговых поражений печени – гемангиомы, узловой фибронодулярной гиперплазии печени, аденомы, гепатоцеллюлярной карциномы и метастатического поражения [15].
В течение последнего десятилетия все бόльшую популярность набирает эластография печени, данные которой позволяют неинвазивно классифицировать стадию фиброза как при первичном скрининге, так и при последующем мониторинге. С ее помощью в т.ч. изучается градиент печеночного венозного давления, помогающий оценить жесткость печени, отражающую степень фиброза и обусловленную им резистентность внутрипеченочных сосудов. Следует, однако, учитывать, что измерения жесткости печени позволяют выявлять лишь клинически значимую ПГ, что делает непригодным этот метод для оценки ее последующего прогрессирования [16]. Имеется и ряд сложностей при проведении ультразвуковой эластографии пациентам с ожирением, асцитом, наличием венозного застоя в печени. Кроме того, точность выполненного исследования зависит от квалификации и опыта выполняющего его специалиста [17].
Традиционная МРТ высокоинформативна при диагностике диффузных заболеваний печени [1]. Она позволяет оценить состояние паренхимы органа, наличие регенераторных узлов, выявить отложение жира и железа, асцит, наличие и степень выраженности спленомегалии, портосистемных анастомозов и варикозно-расширенных вен [18].
Применение методики МРТ с динамическим контрастным усилением следует считать высокоинформативным и зачастую достаточным методом для пациентов, страдающих функциональными и органическими заболеваниями билиарного тракта, с подозрением на опухоль печени, при первичном обследовании больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени, при планировании их лечения или мониторинге этих категорий пациентов [1].
К одной из динамически развивающихся модальностей МРТ относится магнитно-резонансная эластография, способная обеспечить неинвазивную, точную и количественную оценку фиброза печени. Но пока внедрение этого метода в клиническую практику остается ограниченным из-за технических сложностей и больших временных затрат [16].
Рентгеновская КТ на сегодняшний день получила широкое применение в медицинской практике и стала неотъемлемой частью диагностического исследования гепатобилиарной системы. К основным дифференциально диагностическим КТ-критериям при циррозе печени относятся изменения ее размеров, формы, денситометрических (плотностных) показателей структуры [1].
При помощи КТ с внутривенным контрастированием можно оценить состояние вен портальной системы и их проходимость, диагностировать обструкцию вены тромбом. Визуализируются порто-кавальные коллатерали, расположенные вокруг селезенки и забрюшинно, а также перивисцеральные и параэзофагеальные варикозно расширенные вены. Приблизительно у 25% пациентов с ПГ при циррозе печени можно выявить реканализированные параумбиликальные вены. При КТ можно выявить признаки артериовенозных шунтов, представляющих собой гиперденсивные зоны в артериальную фазу, «раннее» контрастирование ствола воротной вены в артериальную фазу в отсутствие контрастирования селезеночной вены. КТ позволяет оценить показания к ортотопической трансплантации печени путем оценки количества очагов гепатоцеллюлярного рака и их размеров, используется с целью визуализации анатомии сосудов, вариантов развития висцеральных ветвей брюшной аорты и нижней полой вены [1].
С учетом множества морфологических признаков цирроза, получаемых с помощью ультразвукового исследования и МРТ, данные методы, с одной стороны, уникальны, поскольку на первоначальном этапе диагностики они способны неинвазивно представлять общую морфологическую картину, но с другой – не позволяют точно дифференцировать степень диффузных изменений печени в полном объеме [19].
Таким образом, клиницистам необходим метод диагностики, способный охарактеризовать не только цирроз и его последствия, но и начальный, предшествующий циррозу процесс, – фиброз, являющийся обратимым патологическим состоянием, а также, и это самое главное, обеспечить информацию фундаментального характера о гемодинамических изменениях на клеточном уровне, при которых только начинаются процессы повышения внутрипеченочного сосудистого сопротивления, которые ведут на макроуровне к прогрессирующему снижению общей перфузии печени.
Во многих современных зарубежных публикациях приводится множество данных о применении различных модальностей КТ, одной из которых является перфузионная КТ (ПКТ), использование которой дает важную информацию о структуре и функции печени, при этом позволяя количественно оценивать паренхиматозное кровоснабжение органа.
ПКТ обладает большим потенциалом для определения печеночного и портального кровотоков; этот метод обеспечивает преимущества количественного определения нарушения гемодинамики при патологическом поражении, позволяя отличить злокачественные и доброкачественные процессы, предоставляя при этом морфологические данные.
Многие исследователи сообщали об использовании ПКТ для оценки опухолей печени, фиброза, связанного с хроническим заболеванием печени, или развивающегося в ответ на применение лучевой терапии и химиотерапии. Также печеночная перфузия изменяется после радиологического или хирургического вмешательств. Основной целью ПКТ служит повышение точности диагностики заболеваний печени [20].
S.E. Kang et al. [21] продемонстрировали, что использование количественного картирования фракции артерий улучшает диагностическую эффективность ПКТ в выявлении цирроза и прогнозировании тяжести заболевания.
По данным D. Spira (2012) и D. Sahani et al. (2010), ПКТ позволяет не только количественно оценить артериальную и портальную гемодинамику печени, но и может дать важную информацию об архитектонике и функциональном состоянии этого органа, охарактеризовать его диффузные и очаговые заболевания [22, 23]. Достоинством ПКТ по сравнению с другими методами, включая радиоизотопные, является достаточно высокая скорость получения информации и относительно высокая доступность. Появление многодетекторных компьютерных томографов способствовало активному внедрению мультиспиральной ПКТ в клиническую практику [24].
В исследовании В.Е. Van Beers et al. [14] сравнивались пациенты с циррозом и другими хроническими заболеваниями печени, у которых наблюдалось повышение среднего времени транзита крови и индекса перфузии печени (HPI), хотя общая печеночная перфузия была снижена. Эти перфузионные параметры коррелировали у пациентов с хроническими заболеваниями печени с выраженностью нарушений ее функции [25]. Таким образом, ПКТ-визуализация может использоваться для оценки гемодинамических изменений у пациентов с циррозом печени.
С помощью ПКТ целесообразно оценивать степень выраженности фиброзных изменений. В эксперименте на модели фиброза печени у 45 кроликов, вызванного с помощью внутрибрюшного введения тетрахлорметана, ПКТ проводили через 4, 8, 12 и 16 недель после инъекции токсина. Были определены основные показатели параметрической перфузии печени: объема крови, артериальной и венозной перфузии печени, индекса перфузии печени. В этом исследовании доказана целесообразность применения ПКТ при диагностике ранней стадии фиброза печени, при которой венозная перфузия является наиболее значимым параметрическим показателем перфузии [26].
Помимо этого возможности ПКТ широко используются для дифференцировки сформировавшихся артериовенозных шунтов в цирротической печени и гепатоцеллюлярной холангиокарциномы [27]. Артериовенозное шунтирование может имитировать гепатоцеллюлярную холангиокарциному, и в подобных ситуациях применение ПКТ позволяет как количественно с помощью параметров перфузии, так и качественно (визуально) оценить характер поражения печени. Комбинированная оценка конфигурации поражения печени при портальной венозной перфузии, оцененной с помощью ПКТ, позволяет отличать развитие артериовенозных шунтов от гепатоцеллюлярного рака с высокой диагностической точностью. ПКТ в последнее время активно используется в онкологии для дифференциальной диагностики новообразований и с целью оценки динамики изменений после проведенного лечения [28, 29].
Поскольку развитие цирроза – это цепочка взаимосвязанных и следующих друг за другом изменений, касающихся не только структуры печени, но и других органов, изучается корреляция между данными перфузии и развитием часто встречаемой венозной ПГ [30].
U. Motosugi et al. (2012) приводят в своей статье данные ПКТ, свидетельствующие о снижении артериальной перфузии селезенки, тела поджелудочной железы, а также перфузии печени у пациентов с циррозом [31].
Наряду с этим приводятся данные о корреляции степени выраженности фиброза печени (классификация Metavir) с размерами селезенки и величиной ее перфузии, полученные с использованием динамической КТ.
В исследовании было показано, что размеры селезенки компенсаторно увеличивались у пациентов с наиболее выраженными степенями фиброза: F3 – фиброз портальных трактов, F4 – цирроз. Также отмечено, что на поздних стадиях фиброза (F3, F4) показатель скорости перфузии крови через селезенку удлинялся. Таким образом, определение перфузии селезенки и ее размера может быть полезно при оценке фиброза печени [32].
Ранние сообщения о применении ПКТ при диффузных изменениях печени свидетельствуют о статистически значимой корреляции перфузионных параметров и нарушения функциональных возможностей печени [14, 33].
Так, В.Е. Van Beers и другие исследователи сообщили о том, что показатели перфузии у пациентов с циррозом и другими хроническими заболеваниями печени коррелируют со степенями их тяжести по Child-Pugh, где учитываются такие параметры, как степень энцефалопатии, асцит, протромбиновое время и уровень билирубина. Каждый признак в зависимости от выраженности оценивается от 1 до 3 балов. Суммы баллов 5–6, 7–9 и 10–15 классифицируются как цирроз класса A, B и C соответственно.
В зарубежных источниках приводятся данные о фиброзе печени при хронической инфекции вируса гепатита С (HCV), при которой минимальный фиброз (F1) дифференцируется с промежуточным фиброзом (F2) с помощью применения ПКТ. Пятьдесят два пациента с HCV-инфекцией подверглись ПКТ и чрескожной биопсии печени в один день. Были оценены венозная, артериальная и общая перфузии печени, среднее время транзита крови в правой и левой долях печени. Исследованы различия в количественных параметрах перфузии между пациентами с минимальным фиброзом (F1) и больными с последующими стадиями его развития (F2 или F3). Результаты этого исследования показывают, что перфузионные изменения, происходящие во время формирования фиброза при хронической инфекции HCV, могут быть обнаружены с помощью ПКТ [34].
Важна проблема отсутствия стандартов по выполнению сканирования, получения и оценки данных ПКТ, что остается значимым препятствием для более широкого использования метода в клинической практике [35]. В 2014 г. в рамках деятельности радиологического сообщества начата разработка стандартизированных протоколов для мультиспиральной КТ- и МРТ-перфузии в разных радиологических ассоциациях, таких как Quantitative Imaging Biomarkers Alliance.
В 2011 г. И.Н. Дыкан показал, что при диффузных хронических заболеваниях печени, таких как аутоиммунные гепатиты, гепатиты B и C, болезнь Вильсона–Коновалова, цирроз печени, возможно применение ПКТ, позволяющей за короткое время проводить неинвазивное исследование структурно-функциональных изменений печени с высокой степенью достоверности на основании показателей ее перфузии [33].
Встречаются единичные данные о значении и применении ПКТ для дифференциальной диагностики опухолей печени и поджелудочной железы различного генеза. Также с помощью ПКТ изучается характер изменений тканевой гемодинамики у пациентов с обструкцией желчных протоков, у которых существует необходимость использования дополнительных критериев функционального состояния печени.
Заключение
На сегодняшний день знания о динамически развивающихся патологических изменениях сосудистой сети печени при развитии цирроза остаются ограниченными, а конкретные анатомические данные в отношении формирования сосудистых адаптационных механизмов при этой болезни отсутствуют. Можно говорить о ряде преимуществ ПКТ, способной не только дать ответы на общие вопросы об изменениях структуры печени, ее функции, и нарушении кровотока ввиду цирротической трансформации с наличием последующих осложнений, но и с помощью вычисления параметрических показателей охарактеризовать функцию гепатоцитов на клеточном уровне уже при развитии начальных проявлений фиброза.
Таким образом, в связи с пока еще неполным раскрытием всех возможностей ПКТ необходимо исследовать не только корреляции между степенью выраженности фиброзных/цирротических изменений при диффузных заболеваниях печени и параметрическими показателями, но и оценить динамику начальных проявлений фиброза паренхимы печени после проведения консервативного лечения и в последующем систематизировать полученные данные для дальнейшего использования в комплексном подходе к лечению пациента.
Представляет интерес сопоставление данных о начальных проявлениях фиброзных изменений паренхимы печени, полученных с помощью ультразвуковой эластографии и ПКТ.
Вклад авторов
Разработка дизайна и интерпретация данных – Е.А. Мезикова.
Проверка критически важного интеллектуального содержания – В.Д. Завадовская, О.С. Тонких.
Окончательное утверждение рукописи для публикации – В.Д. Завадовская, Е.В. Белобородова.
