По данным разных авторов, анемия развивается у 30–90% онкологических больных [1], являясь при этом неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости [2]. В соответствии с критериями токсичности CTCAE v.4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v.4.0) существуют 4 степени снижения уровня гемоглобина (см. таблицу).
Причины развития анемии условно можно объединить в три основные группы: снижение продукции красных кровяных телец, усиление распада эритроцитов и кровопотеря. Патогенез развития анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями сложен и сопряжен с воздействием множества факторов [3]. Например, анемия может быть проявлением сопутствующих хронических или наследственных заболеваний, развиваться вследствие кровотечения, гемолиза, нарушения процессов коагуляции, почечной недостаточности, алиментарной недостаточности или комплекса причин [4]. Непосредственное влияние на развитие анемии оказывают также сами злокачественные опухоли. Поражая костный мозг, опухолевые клетки могут напрямую подавлять гемопоэз, а продуцируемые опухолью цитокины связывают железо, тем самым снижая продукцию и уменьшая продолжительность жизни красных кровяных телец. Зачастую анемия является осложнением противоопухолевого лечения. Так, лучевая терапия на кости скелета и в особенности на области головного и спинного мозга нередко осложняется гематологической токсичностью [5]. Наиболее же часто анемия является побочным эффектом цитотоксической химиотерапии [6]. Встречаемость анемии 2–3-й степеней у больных, получающих лекарственную противоопухолевую терапию, может достигать 75% [7]. К основным причинам развития анемии как нежелательного явления цитотоксической терапии относятся непосредственное подавление гемопоэза в костном мозге и нефротоксическое действие некоторых препаратов, в результате чего в почках снижается продукция эритропоэтинов [8].
В случаях развития у пациентов анемии, не связанной с дефицитом железа, существует только два способа коррекции данного состояния: гемотрансфузии и терапия стимуляторами эритропоэза. Наиболее же часто у больных с солидными опухолями отмечается возникновение анемии вследствие развития абсолютного или функционального дефицита железа. Так, в исследовании М. Ааpro было показано, что дефицит железа у больных со злокачественными опухолями составляет от 32 до 60% [9].
Возникновение абсолютного дефицита железа у больных со злокачественными новообразованиями может быть связано с недостаточным его поступлением с пищей на фоне сниженного аппетита, недостаточной его абсорбцией в кишечнике, кровотечениями, хирургическими вмешательствами. Характеристиками абсолютного дефицита железа и как следствие – железодефицитной анемии являются низкий уровень гемоглобина, низкий уровень железа в сыворотке, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, низкий уровень насыщения трансферрина железом (<15%).
Развитие функционального дефицита железа зачастую связано с повышенным образованием в печени гормона гепсидина. Этот пептид, являясь белком острой фазы воспаления, также отрицательно влияет на всасывание железа в кишечнике и блокирует высвобождение железа из макрофагов, что вызывает его дефицит в костном мозге [10]. При развитии воспаления (в т.ч. при онкологических заболеваниях) отмечается повышенная выработка интерлейкина-6, что в свою очередь приводит к увеличению синтеза гепсидина, понижению содержания железа в костном мозге, подавлению эритропоэза и развитию анемии при нормальном уровне железа в организме [11]. Следует отметить и возможность возникновения функционального дефицита железа после длительного применения эритропоэтинов. Таким образом, к характеристикам функционального дефицита железа относятся уровень ферритина <800 нг/мл, насыщение трансферрина <20%, пониженные показатели среднего объема эритроцитов, содержания гемоглобина в эритроците; увеличение количества гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов.
Современные методы коррекции анемии, связанной с функциональным или абсолютным дефицитом железа, включают гемотрансфузии, применение эритропоэтинов и препаратов железа. Показаниями к проведению гемотрансфузий при анемии в настоящее время служат такие симптомы, как тахикардия, гипотензия, выраженная слабость и т.д., наличие сопутствующей патологии (инфаркт миокарда, острое нарушение кровообращения), способной приводить к нарушению оксигенации тканей и органов, а также необходимость повышения уровня гемоглобина до 7–9 г/дл при хронической анемии. Непосредственная задача гемотрансфузии заключается в резком подъеме уровня гемоглобина и гематокрита, при этом никакими другими способами подобной цели достичь невозможно. Так, переливание одной дозы эритроцитарной массы приводит к увеличению уровня гемоглобина на 1 г/дл, что было установлено в исследовании у взрослых пациентов, перенесших кровопотерю [12].
Следует отметить значительные риски и побочные эффекты, связанные с проведением гемотрансфузий, к которым относятся острые и отсроченные инфузионные реакции, инфекции, аллоиммунизация, перенасыщение железом, острая легочная недостаточность, посттрансфузионная пурпура, реакции «трансплантат против хозяина» [11]. Также при ретроспективном анализе, проведенном Khorana и соавт. в США, у онкологических больных были выявлены увеличение риска развития венозных и артериальных тромбоэмболий и внутрибольничной смертности, ассоциированных с гемотрансфузиями [13]. Таким образом, при гемотрансфузиях отмечается быстрое повышение уровня гемоглобина, которое обычно носит кратковременный характер, т.к. не воздействует на основную причину анемии и вследствие чего не подходит для терапии хронической анемии у онкологических больных.
Основной задачей широкого применения препаратов из группы стимуляторов эритропоэза являлось снижение частоты выполнения гемотрансфузий. В исследовании Tonia и соавт. было доказано, что пациенты, получавшие терапию эритропоэтинами, достоверно реже нуждались в проведении переливаний эритроцитарных компонентов крови [14]. В то же время Ludwig и соавт. показали, что применение эритропоэтинов приводит к постепенному подъему уровня гемоглобина на 1 г/дл не у всех, а только у 65% онкологических больных [15]. Основная проблема при назначении эритропоэтинов заключается в возможном увеличении риска развития тромбоэмболических осложнений, прогрессировании основного заболевания и повышении смертности. Проведенный мета-анализ показал достоверную зависимость между увеличением риска тромбоэмболических осложнений и применением эритропоэтинов [14, 16–18]. Данные исследований возможного увеличения смертности и прогрессирования основного заболевания при использовании стимуляторов эритропоэза у онкологических больных неоднозначны. Ряд исследований показал достоверное уменьшение общей выживаемости и повышение риска прогрессирования у пациентов с солидными опухолями [19, 20]. Данное заключение было подтверждено и в 5 проведенных мета-анализах. При этом данные нескольких других мета-анализов продемонстрировали отсутствие статистически значимого влияния эритропоэтинов на смертность или прогресс опухолевого роста [16, 17]. Также недавно проведенный в Японии мета-анализ трех рандомизированных исследований не продемонстрировал увеличения смертности, ассоциированной с применением эритропоэтинов [21].
В связи с неоднозначными данными о пользе и вреде применения эритропоэтинов в настоящее время рекомендации к назначению препаратов этой группы достаточно ограничены. Так, применение эритропоэтинов одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Foods and Drugs Administration, FDA) после информирования пациентов о всех возможных рисках и получения их согласия перед назначением терапии. Не рекомендуется использование эритропоэтинов у пациентов, имеющих шанс на излечение, получающих неоадъювантное или адъювантное лечение. Также следует отметить, что продолжение терапии эритропоэтинами после 6–8 недель лечения в отсутствие значимой эффективности нецелесообразно.
Неотъемлемой составляющей лечения анемии, связанной с дефицитом железа, является непосредственное использование препаратов железа, которые подразделяются на две основные группы: средства для перорального применения и внутривенные формы.
В отсутствие дефицита железа (ферритин >800 нг/мл, насыщение трансферрина ≥20%) вводить его не рекомендуется.
В пяти опубликованных исследованиях с различными критериями включения была доказана большая польза при назначении внутривенных форм по сравнению с пероральными у пациентов с анемией [22–26].
В проспективном открытом многоцентровом исследовании 157 пациентов, получавших эпоэтин альфа, были рандомизированы в 4 группы: 1-я группа – не получавших препараты железа; 2-я группа – получающих пероральные препараты железа; 3-я группа – получавших декстран в виде периодических болюсных введений и 4-я группа – получавших декстран железа путем внутривенных инфузий с максимальными дозами препарата. В результате повышение концентрации гемоглобина было достоверно выше в группах получавших железо в лекарственной форме для внутривенного введения (3 и 4) по сравнению с группами 1 и 2 (р<0,02). При этом не было получено достоверной разницы между группой, получавшей железо перорально и не получавшей поддерживающей терапии. Также было отмечено отсутствие статистически достоверной разницы между группами 3 и 4 (p=0,53), т.е. эффективность при введении периодических небольших доз декстрана была аналогичной таковой при инфузионном введении максимальных доз препарата [22].
Интересным представляется рандомизированное исследование, в котором проведено сравнение эффективности внутривенного сахарата железа с пероральным фумаратом железа у пациентов со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы при применении с целью первичной профилактики анемии. На момент включения в исследование анемии у пациенток не отмечалось. Сахарат железа вводился в дозе 200 мг в виде однократной инфузии после каждого из шести циклов химиотерапии.
В результате в группе, получавшей железо внутривенно, потребовалось проведение гемотрансфузий в два раза меньше, чем в группе, получавшей железо перорально (28,1 и 56,3%; р=0,02). Ни в одной из групп не было отмечено выраженных побочных эффектов, в т.ч. инфузионных реакций. Отмечена лишь большая частота развития запоров в группе, получавшей железо перорально (40,6 против 3,1%; р<0,001) [27]. В следующем мета-анализе 2013 г. авторы оценивали роль поддерживающей терапии препаратами железа [28]. В 11 исследованиях анализировалась эффективность внутривенных препаратов железа против стандартной поддерживающей терапии у пациентов с химиоиндуцированной анемией. В 9 исследованиях в схему лечения были включены эритропоэтины, в 3 исследованиях сравнивались внутривенные и пероральные формы железа как стандарта поддерживающей терапии и в 6 исследованиях изучалась эффективность внутривенных препаратов по сравнению с группами, не получавшими терапию препаратами железа.
Применение пациентами, получавшими эритропоэтины, поддерживающей терапии внутривенными препаратами железа по сравнению со стандартной терапией без препаратов железа показало достоверное увеличение гемопоэтического ответа (относительный риск [ОР] – 1,28; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,125–1,45) и достоверное сокращение частоты гемотрансфузий (ОР–0,76; 95% ДИ – 0,61–0,95) в 7 исследованиях. Уменьшение количества переливаний эритроцитарных компонентов крови в группах с внутривенным введением препаратов железа было показано и в 2 исследованиях, где не применялись эритропоэтины (ОР – 0,52; 95% ДИ – 0,34–0,80). Превосходство внутривенных препаратов железа было показано в отношении как пероральных форм в 3 исследованиях (ОР –1,37; 95% ДИ – 0,92–2,05), так и терапии без любых препаратов железа в 6 исследованиях (ОР – 1,21; 95% ДИ – 1,12–1,31). Время лечебного ответа также оказалось быстрее в группах терапии внутривенными препаратами (36–54 дней против 46–94). В отличие от пероральных препаратов использование внутривенных форм ассоциировалось с улучшением гематопоэтического ответа при лечении эритропоэтинами.
Не было найдено достоверных различий в частоте нежелательных явлений в 4 исследованиях (ОР – 0,99; 95% ДИ – 0,93–1,04), в т.ч. в отношении тромбоэмболических (4 исследования, ОР – 1,03; 95% ДИ – 0,59–1,80) и кардиоваскулярных осложнений, 6 исследований (ОР – 1,08; 95% ДИ – 0,65–1,78). В 7 исследованиях, в которых приняли участие 1470 пациентов, было показано отсутствие различий при оценке смертности по любым причинам (ОР – 1,13; 95% ДИ – 1,75–1,70).
В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы к применению следующие препараты железа для внутривенного введения: декстран железа, глюконат железа, сахарат железа и карбоксимальтозат железа (Феринжект). Основой всех этих препаратов является железо-оксигидроксидное ядро, покрытое углеводной оболочкой, которая придает комплексу стабильность и замедляет выделение железа.
Глюконаты железа являются менее стабильными. Для этих препаратов риск токсических эффектов выше риска аллергических реакций [35]. Декстраны являются более стабильными комплексами, но часто дают аллергические реакции, в т.ч. анафилактические с высокой летальностью. По сравнению с ними сахараты побочные реакции вызывают значительно реже. Однако введение данных препаратов рекомендовано лишь в стационарах, где есть возможность проведения сердечно-легочной реанимации в связи с возможными кардио-васкулярными осложнениями.
Эффективным и безопасным в настоящее время признан препарат Феринжект – карбоксимальтозат железа. Небольшая токсичность Феринжекта связана с высокой стабильностью комплекса и, соответственно, медленным высвобождением железа. Эффективность препарата достигается в т.ч. за счет возможности введения высоких доз препарата. При использовании Феринжекта не требуется введения тест-дозы. Феринжект можно вводить внутривенно струйно в максимальной дозе 200 мг до трех раз в неделю или в дозе 1000 мг путем 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю. Препарат не должен применяться для внутримышечного
введения. Железо попадает в кровоток, где оно связывается с транспортным белком трансферрином и переносится к клеткам организма, где используется для синтеза гемоглобина, миоглобина или накапливается в виде ферритина, распределяется в костном мозге и депонируется в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенки. Период полувыведения составляет 7–12 часов. Показанием к проведению терапии Феринжектом является лабораторно подтвержденная железодефицитная анемия.
Феринжект прошел проверку эффективности и токсичности при лечении железодефицитной анемии у пациентов с хроническими заболеваниями почек [29], воспалительными заболеваниями кишечника [30, 31], хронической сердечной недостаточностью [32] и другими состояниями [33]. Оценку эффективности и токсичности Феринжекта при онкологических заболеваниях впервые провели в Германии Steinmetz и соавт. В исследование были включены 639 взрослых больных из 68 центров, которые получали Феринжект в дозах от 600 до 1500 мг. Побочные эффекты были отмечены у 14 (2,3%) пациентов, большинство из которых развились в результате воздействия на желудочно-кишечный тракт. Было показано, что Феринжект может применяться в тех случаях, когда введению внутривенных форм железа препятствует развитие инфузионных реакций. Показателями эффективности являлись достижение медианы повышения уровня гемоглобина на 1,4 г/дл и увеличение медианы общего уровня гемоглобина выше 11 г/дл в течение 5 недель применения Феринжекта [34].
Таким образом, к настоящему времени установлено, что развитие анемии у больных с солидными опухолями наиболее часто связано с дефицитом железа (абсолютным или функциональным). Для коррекции данного нежелательного явления используются гемотрансфузии, эритропоэтины и препараты железа. Потребность в проведении переливаний эритроцитарных компонентов крови связана прежде всего с необходимостью быстрой коррекции анемических нарушений. При этом ряд значительных побочных эффектов, связанных с проведением гемотрансфузий, в значительной мере ограничивает применение данного метода в ежедневной практике для лечения хронической анемии. Основным же методом коррекции анемии у онкологических больных является применение эритропоэтинов в комбинации с препаратами железа. Достоверно большую эффективность демонстрируют внутривенные формы препаратов железа по сравнению с пероральными. Свою эффективность внутривенные препараты железа показывают и в монотерапии, т.е. без сочетания со стимуляторами эритропоэза. Будучи недекстрановым препаратом для внутривенного введения, в научных исследованиях Феринжект показал высокую эффективность и безопасность при лечении железодефицитной анемии в сравнении с рядом традиционно применяемых препаратов железа [29, 31, 33].
