ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные возможности лекарственного лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком мочевого пузыря

К.А. Воронцова, Л.Г. Жукова

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва
Возможности эффективного лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака мочевого пузыря (мРМП) на сегодняшний день достаточно ограничены. Основным препаратом терапии 1-й линии остается цисплатин, применение которого затруднительно для половины больных по причине его нефротоксичности. Особую значимость имеет вопрос выбора эффективного лечения после прогрессирования на 1-й линии. В настоящее время винфлюнин – единственный препарат, доказавший свою эффективность в отношении больных мРМП после прогрессирования на цисплатин-содержащих режимах химиотерапии и рекомендованный к применению в Европе и России. Особый профиль безопасности винфлунина позволяет рассматривать препарат в комбинации с гемцитабином как достойную альтернативу цисплатин-содержащим режимам в 1-й линии терапии.

Ключевые слова

рак мочевого пузыря
уротелиальная карцинома
1-я линия терапии
2-я линия терапии
винфлунин

До появления эффективных химиотерапевтических препаратов медиана общей выживаемости больных метастатической уротелиальной карциномой составляла 3–6 месяцев. Разработка новых лекарственных препаратов и в особенности введение в режимы лечения цисплатина позволило увеличить продолжительность жизни пациентов до 9–14 месяцев. В случаях отсутствия у больных неблагоприятных факторов прогноза данный показатель может достигать 33 месяцев. Однако у подавляющего большинства пациентов с метастазами рака мочевого пузыря присутствуют независимые факторы, отрицательно влияющие на общую выживаемость, такие как неудовлетворительное общее состояние, наличие висцеральных метастазов, высокий уровень щелочной фосфатазы и низкий уровень гемоглобина, а также значимая сопутствующая патология, препятствующая проведению химио-терапии в максимально адекватном объеме. Таким образом, отдаленные результаты терапевтического лечения больных метастатическим раком мочевого пузыря (мРМП) на сегодняшний день представляются неудовлетворительными.

Длительное время стандартом в лечении местно-распространенного и мРМП в 1-й линии являлась комбинация MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин), применение которой позволяло добиваться 45,7% объективных эффектов (ОЭ), достигать медианы времени без прогрессирования (ВБП) 7,4, медианы общей выживаемости (ОВ) 14,8 месяца [1].

В настоящий момент в соответствии с рекомендациями NCCN (National Comprehensive Cancer Network) и ESMO (European Society for Medical Oncology) для лечения метастатической уротелиальной карциномы остаются предпочтительными цисплатин-содержащие схемы химиотерапии, к которым относятся комбинация цисплатина с гемцитабином и дозоинтенсивный режим MVAC с введением препаратов каждые 14 дней на фоне поддерживающей терапии колониестимулирующими факторами (Г-КСФ) [2, 3]. Так, режим цисплатин+гемцитабин при применении ранее нелеченными больными мРМП обладает сравнимой с MVAC эффективностью: частота ОЭ составляет 49,4%, медиана ВБП – 7,4, медиана ОВ – 13,8 месяца. При этом при применении схемы цисплатин с гемцитабином отмечается меньший процент развития значимых побочных эффектов [1]. В свою очередь дозоинтенсивный режим MVAC в комбинации с препаратами Г-КСФ по сравнению со стандартной схемой MVAC на фоне лучшей переносимости демонстрирует и более высокую эффективность: частота ОЭ составляет 64 против 50% в соответствующих группах (р=0,06), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 9,5 против 8,1 месяца, медиана ОВ – 15,1 против 14,9 месяца [4, 5].

Следует отметить, что возможность применения рекомендованных цисплатин-содержащих режимов ограничена более чем для 50% пациентов с местно-распространенным и мРМП в связи с тяжелым общим состоянием (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group>2), наличием почечной недостаточности или других значимых сопутствующих патологий. Для этой группы больных возможными вариантами терапевтического лечения являются использование карбоплатин- или таксан-содержащих комбинированных режимов, проведение монотерапии такими препаратами, как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, доксорубицин, метотрексат, ифосфамид, циклофосфан, 5-фторурацил, а также применение только симптоматической терапии [6, 7].

При этом эффективность карбоплатин- и таксан-содержащих режимов значительно ниже стандартной терапии на основе цисплатина. Общая выживаемость в основном не превышает 8–9 месяцев. В свою очередь монотерапия, бесспорно, уступает по своей эффективности комбинированным режимам и применяется преимущественно в отношении больных, находящихся в неудовлетворительном общем состоянии [3, 6–8].

Следует отметить, что долгие годы сохраняет свою важность вопрос в отношении последующего лечения пациентов. Длительное время результаты многочисленных исследований, посвященных поиску эффективных препаратов и комбинированных режимов после прогрессирования на 1-й линии лечения, были необнадеживающими, а 2-й линии терапии мРМП просто не существовало. Основной возможной опцией для данной группы пациентов оказалось проведение симптоматического лечения [12].

По результатам ряда исследований 2-й фазы проведение монохимиотерапии больным мРМП после прогрессирования на 1-й линии лечения позволяет добиваться очень скромных результатов: частота ОЭ в основном не превышает 30%, медиана общей выживаемости – 6–7 месяцев.

Так, монотерапия таксанами во 2-й линии позволяет достигать ОЭ в среднем лишь 10% больных. При этом отмечается высокая частота значимой гематологической токсичности, 3–4-я степени которой достигают 54%. Метрономная терапия обладает лучшей переносимостью, но не оказывает влияния на улучшение показателей эффективности [13–15]. Находящиеся на стадии изучения в рамках исследований 2-й фазы новые молекулы паклитаксела – Nab-паклитаксел и Glenexol-PM, по предварительным данным, демонстрируют несколько бóльшую эффективность для больных после прогрессирования на цисплатин-содержащих режимах химиотерапии: частота объективного эффекта достигает 21–27% [16, 17]. Гемцитабин в монотерапии пациентов, не получавших данный препарат в 1-й линии, показал неплохую непосредственную эффективность (частота ОЭ достигла 29%), хорошую переносимость, однако не оказал значимого влияния на увеличение ОВ [18–20].

Комбинированные режимы во 2-й линии терапии мРМП ожидаемо демонстрируют лучшую непосредственную эффективность по сравнению с монохимиотерапией, однако мало влияют на улучшение отдаленных результатов при значимом ухудшении качества жизни пациентов. Изучение комбинации паклитаксела с гемцитабином при применении больными после прогрессирования на 1-й линии терапии в ряде исследований показало возможность достижения хорошей частоты ОЭ – от 30 до 70%. При этом медиана ВБП не превышала 4 месяцев, медиана ОВ – в среднем 8 месяцев [21,–23]. В небольшом исследовании 2-й фазы при еженедельном введении паклитаксела с карбоплатином во 2-й линии терапии ОЭ был достигнут 32% пациентов, медиана ВБП составила 3,7, медиана ОВ – 7,2 месяца [24].

Предпринятые попытки повторного применения платиносодержащих режимов во 2-й линии терапии также не привели к получению значимых результатов. Так, при использовании дозоинтенсивного режима MVAC больными метастатической уротелиальной карциномой более чем через 6 месяцев после прогрессирования на режиме гемцитабин с цисплатином медиана ВБП составила 4,4, медиана ОВ – 5,7 месяца. При этом 3–4-я степени побочных эффектов отмечались у 69% больных [25, 26].

Существующие на сегодняшний день таргетные препараты, в т.ч. в комбинации с цитостатиками, также не улучшают результатов лечения больных местно-распространенным и мРМП. Не показали своей эффективности такие препараты, как пазопаниб, эверолимус, афлиберцепт, рамуцирумаб, вандетаниб, цетуксимаб и др. Некоторые таргетные препараты, обладающие потенциальной эффективностью, к которым относятся моноклональные антитела к рецепторам PD-L1, PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, дурвалумаб), проходят испытания в рамках международных рандомизированных исследований, предварительные результаты которых оказались весьма обнадеживающими [27, 28].

Единственным препаратом, рекомендованным в настоящее время в Европе и России в качестве монотерапии местно-распространенного и мРМП у пациентов, резистентных к препаратам платины, является винкаалколоид 3-го поколения винфлунин (Жавлор). Поводом для проведения исследования с целью регистрации винфлунина послужили многообещающие результаты исследований 2-й фазы.

В двух исследованиях 2-й фазы пациенты с местно-распространенным и мРМП после прогрессирования на цисплатин-содержащих режимах получали винфлунин в дозе 280 или 320 мг/м2 каждые 3 недели. Следует отметить, что у большого процента пациентов, включенных в исследования, в анамнезе отмечено наличие почечной недостаточности, висцеральных метастазов и других неблагоприятных факторов. При этом были получены достаточно обнадеживающие результаты, в т.ч. и в данной группе пациентов с неблагоприятным прогнозом: ОЭ составил 15–18%, контроль болезни достиг 67%, медиана ОВ – 7–8 месяцев [29, 30].

В международном многоцентровом регистрационном исследовании 3-й фазы J. Bellmunt и соавт. изучали эффективность и безопасность применения винфлунина в сочетании с поддерживающей терапией по сравнению с только симптоматическим лечением больных распространенной уротелиальной карциномой после прогрессирования на 1-й линии платиносодержащей терапии: 370 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1. Результаты данного исследования предполагалось считать успешными при достижении разницы в медианах ОВ в группах 2 и более месяцев. Данная цель была достигнута. Медиана ОВ составила в группе с винфлунином 6,9 против 4,3 месяца в группе поддерживающей терапии (р=0,04). При этом снижение относительного риска смерти в группе винфлунина составило 23%. Также статистически достоверные различия в группе были получены при сравнении показателей ОЭ (8,6 против 0%, р=0,006), контроля болезни (41,1 против 24,8%, р=0,002) и ВБП (3,0 месяца против 1,5, р=0,001). Значимыми побочными эффектами в исследовательской группе были нейтропения (50%), анемия (19%), слабость (19%), запоры (16%). Побочные эффекты были предсказуемыми и не носили кумулятивного характера [31]. В дальнейшем при медиане наблюдения 45,4 месяца была подтверждена польза от применения винфлунина во 2-й линии терапии мРМП. На момент анализа 6 пациентов в исследовательской группе были живы, в группе сравнения все пациенты умерли, отмечено снижение риска смерти на 22% [32].

Обнадеживающими представляются результаты международного рандомизированного исследования 2-й фазы JASINT 1, в котором проведен сравнительный анализ двух режимов на основе инновационного препарата винфлунин (Жавлор), ранее продемонстрировавшего возможность его применения пациентами со сниженным клиренсом креатинина (КК) [9, 10]. Винфлунин – винкаалкалоид 3-го поколения, ингибирующий полимеризацию тубулина, оказывающий цитотоксическое и антиангиогенное действия, рекомендованный ESMO и EAU (European Association of Urology) в качестве препарата 2-й линии для лечения распространенного или метастатического уротелиального рака.

В исследовании JASINT 1 изучены эффективность и токсичность комбинации винфлунин с гемцитабином (VG) по сравнению с комбинацией винфлунин с карбоплатином (VC) в качестве 1-й линии терапии больных распространенной уротелиальной карциномой, которым противопоказан цисплатин. В исследовании приняли участие 69 пациентов с местно-распространенным или мРМП, ранее не получавших химиотерапевтического лечения (исключение – периоперационная химиотерапия в случае наступления прогрессирования более чем через 6 месяцев после ее окончания), которым противопоказано проведение химиотерапии цисплатином в связи с наличием почечной (КК<60 мл/мин, но ≥30 мл/мин) или сердечной недостаточности. В целом больные были хорошо сбалансированы по группам. Средний возраст составил 68 (46–79) лет в группе VG и 72 (42–79) года в группе VC. Первичная локализация опухоли в мочевом пузыре была в 50 и 54% соответственно; у 1 больного группы VC первичная опухоль локализовалась в уретре, у всех остальных больных обеих групп – в верхних отделах мочевыводящих путей (50 и 43% соответственно). Группы несколько различались по частоте хирургического лечения первичной опухоли (нефрэктомии): 50% – в группе VG и в 37% – в группе VC. Тем не менее медиана уровня креатинина на момент включения в исследование в группах была сопоставимой: 47,5 мл/мин – в группе VG и 45,0 мл/мин – в группе VC.

Также различались группы и по доле больных, имевших на момент включения в исследование отдаленные метастазы: 88 и 77% соответственно. Частота сопутствующего сахарного диабета и сердечной недостаточности были сопоставимыми между группами. Пациенты были рандомизированы в 2 группы в зависимости от получаемого режима химиотерапии в соотношении 1:1. В обеих группах больные получали винфлунин в одном из двух возможных дозовых режимов в зависимости от исходного уровня КК: 250 мг/м2 (при КК<40 мл/мин) или 280 мг/м2 (при КК≥40 мл/мин) в виде 20-минутной внутривенной инфузии в 1-й день 21-дневного цикла. Непосредственно после винфлунина в группе VG пациенты также получали гемцитабин в дозе 750 мг/м2 в 1-й и 8-й дни цикла с возможной эскалацией дозы до 1000 мг/м2 при адекватной переносимости. В группе VC после инфузии винфлунина больным вводился карбоплатин в дозе AUC=4,5 в 1-й день цикла. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Непосредственная эффективность обоих режимов была высокой и сопоставимой: частота достижения контроля болезни (полная ремиссия+частичная ремиссия+стабилизация болезни) в группе как VG, так и VC составила 77%. При этом частота зарегистрированных ОЭ оказалась выше при применении комбинации VG (44%) по сравнению с комбинацией VC – 29% (р=0,215). Медиана длительности контроля болезни в группе VG составила 8,2 и 7,7 месяца для больных, получавших режим VC. Медиана ВБП достигла 5,9 месяца в группе VG и 6,1 – в группе VC, медиана ОВ – 14,0 и 12,8 месяца соответственно (р=0,860).

Частота развития значимой гематологической токсичности оказалась достоверно ниже в группе VG. Так, нейтропения 3–4-й степеней зарегистрирована у 38% пациентов в группе VG и у 68% в группе VC (p=0,028). Фебрильная нейтропения отмечена лишь у 1 (3%) больного в группе VG по сравнению с 5 (14%) больными в группе VC. Тромбоцитопения 3–4-й степеней также встречалась чаще в группе VC (21 против 6% в группе VG). При этом ни в одной из групп не зафиксировано развития кровотечения или необходимости в проведении гемотрансфузии. Негематологическая токсичность 3–4-й степеней в обеих группах оказалась сопоставимой и была представлена преимущественно астенией (около 20% в обеих группах), запорами и инфекционными осложнениями [11].

Оба режима продемонстрировали сопоставимую частоту достижения контроля болезни и медиану ВБП. В то же время частота достижения объективного эффекта (44%) и медиана ОВ (14 месяцев) были лучше у больных, получавших комбинацию винфлунина с гемцитабином (хотя различия и не достигли достоверных показателей). Принимая во внимание и лучшую переносимость режима VG, можно сделать следующий вывод: данная комбинация более предпочтительна для больных, которым не может быть назначен цисплатин.

Таким образом, в исследовании JASINT 1 было продемонстрировано, что винфлунин может стать достойной альтернативой цисплатину в комбинированных режимах в отсутствие возможности применения последнего больными распространенной или метастатической уротелиальной карциномой в 1-й линии терапии.

Эффективность и безопасность применения винфлунина была подтверждена в реальной клинической практике в ряде исследований, проведенных в различных европейских центрах. Так, в ретроспективном исследовании JADE 100 пациентов, у большинства из которых отмечено наличие неблагоприятных факторов, таких как значимая сопутствующая патология (артериальная гипертензия, сахарный диабет), висцеральные метастазы или неудовлетворительное общее состояние, проведен анализ эффективности применения винфлунина после прогрессирования на платиносодержащих режимах. Достигнуты следующие показатели: ОЭ – 24,5%, контроль болезни – 65,7%, медиана ВБП – 3,9 месяца, медиана ОВ – 10 месяцев. Серьезные побочные эффекты встречались редко. Основными побочными эффектами 3–4-й степеней были нейтропения (12,8%), запоры (5,9%), боли в животе (4,9%) [33].

В проспективном исследовании JONAS приняли участие 77 пациентов с местно-распространенным или мРМП, ранее получавших химиотерапию на основе цисплатина. Объективный ответ был зафиксирован у 23,4% пациентов, контроль болезни – у 53%, медиана ОВ составила 7,7 месяца. Следует отметить, что медиана ОВ значительно различалась в группах пациентов без неблагоприятных факторов, с наличием 1–3 и более факторов риска: 18,2 месяца, 9,5, 4,1 и 2,8 месяца соответственно. Побочные эффекты 3–4-й степеней были представлены лейкопенией (16,9%), анемией (6,5%), повышением уровней печеночных трансаминаз (6,5%), запорами (5,2%) [34].

Ретроспективное исследование CURVE показало эффективность и безопасность применения винфлунина во 2-й или последующих линиях терапии пациентов с метастатической уротелиальной карциномой (n=134). Медиана ОВ достигла 8,2 месяца, медиана ВБП – 4,2 [35].

Таким образом, несмотря на то что РМП относится к химиочувствительным опухолям, на сегодняшний день варианты эффективного лекарственного лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы весьма ограничены. Винфлунин является единственным препаратом, доказавшим в рандомизированном исследовании III фазы свою эффективность в отношении больных мРМП после прогрессирования на цисплатин-содержащих режимах химиотерапии и одобренным к применению в Европе и России. Также к настоящему времени продемонстрировано, что комбинация винфлунина с гемцитабином или карбоплатином может оказаться достойной альтернативой цисплатин-содержащим режимам при невозможности применения последних больными местно-распространенным или мРМП в 1-й линии терапии.

Список литературы

  1. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T., Dogliotti L., Oliver T., Moore M.J., Bodrogi I., Albers P., Knuth A., Lippert C.M., Kerbrat P., Sanchez Rovira P., Wersall P., Cleall S.P., Roychowdhury D.F., Tomlin I., Visseren-Grul C.M., Conte P.F. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J. Clin. Oncol. 2000;18:3068–77.
  2. NCCN clinical practice guidelines. Bladder Cancer. V2 2015.
  3. Bellmunt J., Orsola A., Leow J.J., Wiegel T., De Santis M., Horwich A. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2014; 25(Suppl. 3):iii40-iii48.
  4. Sternberg C.N., de Mulder P.H., Schornagel J.H., Theodore C., Fossa S.D., van Oosterom A.T., Witjes F., Spina M., van Groeningen C.J., de Balincourt C., Collette L; European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J. Clin. Oncol. 2001;19:2638–46.
  5. Sternberg C.N., de Mulder P., Schornagel J.H., Theodore C., Fossa S.D., van Oosterom A.T., Witjes J.A., Spina M., van Groeningen C.J., Duclos B., Roberts J.T., de Balincourt C., Collette L.; EORTC Genito-Urinary Cancer Group. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur. J. Cancer. 2006;42:50–4.
  6. Witjes J.A., Comperat E., Cowan N.C., De Santis M., Gakis G., Lebret T., Ribal M.J., Van der Heijden A.G., Sherif A.; European Association of Urology. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur. Urol. 2014;65(4):778–92.
  7. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J., Sonpavde G., Hutson T., Oh W.K., Dreicer R., Vogelzang N., Sternberg C., Bajorin D.F., Bellmunt J. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol. 2011;12(3):211–14.
  8. De Santis M., Bellmunt J., Mead G., Kerst J.M., Leahy M., Maroto P., Gil T., Marreaud S., Daugaard G., Skoneczna I., Collette S., Lorent J., de Wit R., Sylvester R. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J. Clin. Oncol. 2012;30:191–99.
  9. Javlor® European Public Assessment Report doc EMEA/CHMP/370293/2009.
  10. Sambert N., Delord J.P., Tourani J.M., Fumoleau P., Ravaud A., Pinel M.C., Petain A., Nguyen T., Nguyen L. How to manage intravenous vinflunine in cancer patients with renal impairment: results of a pharmacokinetic and tolerability phase I study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2014;77(3):498–508.
  11. De Santis M., Wiechno P.J., Bellmunt J., Lucas C., Su W.-C., Albiges L., Lin C.-C., Senkus-Konefka E., Flechon A., Mourey L., Necchi A., Loidl W.C., Retz M.M., Vaissiere N., Culine S. Vinflunine – gemcitabine versus vinflunine – carboplatin as first-line chemotherapy in cisplatin-ufit patients with advanced urothelial carcinoma: results of an international randomized phase II trial (JASINT1). Annals of Oncology. 2016;27:449–54.
  12. Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second Line Chemotherapy for Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma: Vinflunine and Beyond – A Comprehensive Review of the Current Literature. The J. of Urology. 2016;195:254–63.
  13. Kim Y.S., Choi M.K., Hong JY., Maeng C.H., Lee S., Hwang I.G., Lee S.-C., Sun J.-M., Park S.H., Lee J., Lim H.Y. A phase II trial of weekly docetaxel for second-line treatment of urothelial carcinoma. J. Clin. Oncol. 2013;(Suppl. 31):abstract e15613.
  14. Joly F., Tchen N., Chevreau C., Henry-Amar M., Priou F., Chinet-Charrot P., Rolland F., Droz J.-P., Journet V., Culine S. Clinical benefit of second-line weekly paclitaxel in advanced urothelial carcinoma (AUC): A GETUG phase II study. J. Clin. Oncol. 2004;(Suppl. 22):abstract 4619.
  15. Vaughn D.J., Broome C.M., Hussain M., Gutheil J.C., Markowitz A.B. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J. Clin. Oncol. 2002;20:937.
  16. Ko Y.J., Canil C.M., Mukherjee S.D., Winquist E., Elser C., Eisen A., Reaume M.N., Zhang L., Sridhar S.S. Nano-particle albumin-bound paclitaxel for second-line treatment of metastatic urothelial carcinoma: a single group, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14:769.
  17. Lee J.L., Ahn J.H., Park S.H., Lim H.Y., Kwon J.H., Ahn S., Song C., Hong J.H., Kim C.S., Ahn H. Phase II study of a cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel for patients with advanced urothelial cancer previously treated with gemcitabine and platinum. Invest New Drugs. 2012;30:1984.
  18. Akaza H., Naito S., Usami M., Miki T., Miyanaga N., Taniai H.; Japanese Gemcitabine Study Group. Efficacy and safety of gemcitabine monotherapy in patients with transitional cell carcinoma after cisplatin-containing therapy: a Japanese experience. Jpn. J. Clin. Oncol. 2007;37:201.
  19. Albers P., Siener R., Hartlein M., Fallahi M., Haeutle D., Perabo F.G., Steiner G., Blatter J., Müller S.C.; German TCC Study Group of the German Association of Urologic Oncology. Gemcitabine monotherapy as second-line treatment in cisplatin-refractory transitional cell carcinoma – prognostic factors for response and improvement of quality of life. Onkologie. 2002;25:47.
  20. Gebbia V., Testa A., Borsellino N., Mauceri G., Varvara F., Tirrito M.L., Sambataro D., Fallica G.: Single agent 2’2-difluorodeoxycytidine in the treatment of metastatic urothelial carcinoma: a phase II study. Clin. Ter. 1999;150:11.
  21. Suyama T., Ueda T., Fukasawa S., Imamura Y., Nakamura K., Miyasaka K., Sazuka T., Egoshi K., Nihei N., Hamano M., Ichikawa T, Maruoka M. Combination of gemcitabine and paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced urothelial carcinoma. Jpn. J. Clin. Oncol.|2009;39:244.
  22. Kanai K., Kikuchi E., Ohigashi T., Miyajima A., Nakagawa K., Nakashima J., Oya M. Gemcitabine and paclitaxel chemotherapy for advanced urothelial carcinoma in patients who have received prior cisplatin-based chemotherapy. Int. J. Clin. Oncol. 2008;13:510.
  23. Albers P., Park S.I., Niegisch G., Fechner G., Steiner U., Lehmann J., Heimbach D., Heiden-reich A., Fimmers R., Siener R.; AUO Bladder Cancer Group. Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment
  24. Kouno T., Ando M., Yonemori K., Matsumoto K., Shimizu C., Katsumata N., Komiyama M., Okajima E., Matsuoka N., Fujimoto H., Fujiwara Y. Weekly paclitaxel and carboplatin against advanced transitional cell cancer after failure of a platinum-based regimen. Eur. Urol. 2007;52:1115.
  25. Edeline J., Loriot Y., Culine S., Massard C., Albiges L., Blesius A., Escudier B., Fizazi K. Accelerated MVAC chemotherapy in patients with advanced bladder cancer previously treated with a platinum-gemcitabine regimen. Eur. J. Cancer. 2012;48:1141.
  26. Lee J.H., Kang S.G., Kim S.T., Kang S.H., Choi I.K., Park Y.J., Oh S.C., Sung D.J., Seo J.H., Cheon J., Shin S.W., Kim Y.H., Kim J.S., Park K.H. Modified MVAC as a second-line treatment for patients with metastatic urothelial carcinoma after failure of gemcitabine and cisplatin treatment. Cancer Res. Treat. 2014;46:172.
  27. Powles T., Eder J.P., Fine G.D., Braiteh F.S., Loriot Y., Cruz C., Bellmunt J., Burris H.A., Petrylak D.P., Teng S.L., Shen X., Boyd Z., Hegde P.S., Chen D.S., Vogelzang N.J. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 2014;515:558.
  28. Plimack E.R., Gupta S., Bellmunt J., Berger R., Montgomery B., Gonzalez E.J., Pulini J., Dolled-Filhart M., Emancipator K., Pathiraja K., Gause C., Perini R., Cheng J., O’Donnell P.H. A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in patients (Pts) with advanced urothelial tract cancer. Ann. Oncol. 2014;(Suppl. 25):abstract LBA23.
  29. Culine S., Theodore C., De Santis M., Bui B., Demkow T., Lorenz J., Rolland F., Delgado F.M., Longerey B., James N. A phase II study of vinflunine in bladder cancer patients progressing after first-line platinum-containing regimen. Br. J. Cancer. 2006;94:1395.
  30. Vaughn D.J., Srinivas S., Stadler W.M., Pili R., Petrylak D., Sternberg C.N., Smith D.C., Ringuette S., de Wit E., Pautret V., George C. Vinflunine in platinum-pretreated patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: results of a large phase 2 study. Cancer. 2009;115:4110.
  31. Bellmunt J., Theodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., Caty A., Carles J., Jagiello-Gruszfeld A., Karyakin O., Delgado F.M., Hurteloup P., Winquist E., Morsli N., Salhi Y., Culine S., von der Maase H. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J. Clin. Oncol. 2009;27:4454.
  32. Bellmunt J., Fougeray R., Rosenberg J.E., von der Maase H., Schutz F.A., Salhi Y., Culine S., Choueiri T.K. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy. Ann. Oncol. 2013;24:1466.
  33. Castellano D., Puente J., de Velasco G., Chirivella I., Lopez-Criado P., Mohedano N., Fernandez O., Garcia-Carbonero I., Gonzalez M.B., Grande E. Safety and effectiveness of vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer. 2014;14(779).
  34. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J., Matz U., de Schultz W., Hegele A. Vinflunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma – data from a prospective, multicenter experience. BMC. Cancer. 2015;15(455).
  35. Medioni J., Di Palma M., Guillot A., Spaeth D., Theodore C. Efficacy and safety of Vinflunine for advanced or metastatic urothelial carcinoma in routine practice based on the French multi-centre CURVE study. BMC. Cancer. 2016;16(1):217.

Об авторах / Для корреспонденции

К.А. Воронцова – к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва; тел. 8 (499) 324-10-85

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.