История изучения анкилозирующего спондилита (АС) восходит к глубокой древности. До нас дошли сведения о коптских святых, предположительно страдавших «одеревенелостью» позвоночника. Из древних папирусов известно и о методах лечения этой болезни в то время: большинство прописей для «облегчения скованности» содержали жир различных животных – крокодила, гиппопотама, рыбий жир, соду, мед, ладан, ароматические смолы. Предписывалось смешать все ингредиенты и обертываться полученным средством [1]. Как ни странно, эти дошедшие до нас древнеегипетские назначения можно в целом признать эмпирически верными.
Использование медикаментов для лечения АС ведет отсчет с 1960-х гг., когда в клиническую практику стали широко внедряться нестероидные противовоспалительные средства (НВПС). Несмотря на дальнейший прогресс, связанный с появлением нового поколения лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), НВПС остаются препаратами первой линии и основой лечения АС. Эти препараты рекомендуются для постоянного продолжительного непрерывного приема. Хотя НВПС традиционно рассматриваются как симптоматические средства лечения, имеются данные, позволяющие считать постоянный прием НВПС фактором, положительно влияющим на предотвращение рентгенологических изменений при АС, по сравнению с пациентами, принимающими НВПС «по требованию» [2].
Спектр НВПС, используемых для лечения АС, чрезвычайно широк. Традиционно предпочтение для лечения АС отдается неселективным НВПС – индометацину и диклофенаку, которые назначают сразу после установления диагноза в полной суточной дозе – до 150 мг/сут.
В случае повышенного риска желудочно-кишечных осложнений целесообразно сочетание НВПС с гастропротекторами или использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, например нимесулида. Однако имеющийся на сегодняшний день клинический опыт позволяет считать селективные НВПС менее эффективными при лечении АС по сравнению со стандартными.
Глюкокортикоиды (ГК) дают хороший эффект при введении локально в воспаленные суставы и энтезисы. Этот метод лечения широко применяется при АС. Положительные результаты были получены также при введении ГК в крестцово-подвздошные и тазобедренные суставы. Показанием к введению ГК в тазобедренный сустав является активное воспаление этого сустава (коксит) при полном исключении асептического некроза, для чего перед введением необходимо производить магнитно-резонансную томографию (МРТ) тазобедренного сустава.
Что касается системного перорального применения ГК, то при аксиальной форме АС оно признано необоснованным с точки зрения доказательной медицины. Назначают их лишь в случае стойкого периферического артрита при неэффективности локальной терапии, а также для лечения ряда системных проявлений – аортита, кардита, нефрита.
Быстрый и существенный эффект можно получить в результате пульс-терапии – внутривенного капельного введения высоких доз ГК. Показания к этому методу лечения – активный спондилит, коксит, стойкий периферический артрит, тяжелое воспаление глаз (увеит). Проводится пульс-терапия по следующей стандартной схеме: 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение 3 дней подряд. Эффект наблюдается в отношении всех клинических проявлений АС: уменьшается выраженность боли и скованность в позвоночнике, активность артрита и увеита, достигается быстрое снижение лабораторных показателей воспалительной активности, уменьшается определяемое по данным ультразвукового исследования (УЗИ) количество жидкости в тазобедренных суставах. Недостатком этого метода можно считать в основном небольшую продолжительность эффекта: лишь у 9% больных сохраняется снижение индекса активности анкилозирующего спондилита (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) на 50% от исходного уровня в течение 2–3 месяцев [3].
Применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), включая метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, в настоящее время признано неэффективным при аксиальной форме АС. Основные показания к назначению сульфасалазина – активный артрит периферических суставов и рецидивирующий увеит [4]. Назначают его в дозе не менее 2 г/сут. В тех же ситуациях может использоваться метотрексат в дозах 10–15 мг в неделю в случае недостаточной эффективности или непереносимости сульфасалазина. В целом на сегодняшний день нет достаточной доказательной базы для подтверждения эффективности БПВП при АС. Требуются дальнейшие исследования для оценки влияния этих препаратов на разные проявления АС, в т.ч. внескелетные.
Большим прогрессом в лечении АС по праву можно считать внедрение в клиническую практику ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Международной экспертной группой по изучению спондилоартритов (ASAS – Assessment international SpondyloArthritis Society) были разработаны общие рекомендации по применению этих препаратов для лечения АС, согласно которым их следует назначать в случае высокой воспалительной активности, определяемой по индексу активности BASDAI , или на основании высоких значений СОЭ, уровня С-реактивного белка, воспаления в позвоночнике, по данным МРТ, а также неэффективности или непереносимости лечения, по крайней мере двумя НВПС в течение >3 месяцев в максимальных дозах, внутрисуставных инъекций ГК, сульфасалазина не менее 4 месяцев. Обязательным условием начала анти-ФНО-терапии является исключение латентной туберкулезной инфекции, для чего изучается туберкулезный анамнез, выясняется наличие контактов с больными туберкулезом. Всем пациентам перед началом лечения производится рентгенография легких и кожная туберкулиновая проба (реакция Манту или диаскин-тест). Противопоказаниями к лечению ингибиторами ФНО-α служат беременность и лактация, активные инфекции, злокачественные новообразования [5].
Родоначальником среди ингибиторов ФНО-α является инфликсимаб. Препарат представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО-α, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% – из мышиного.
С антигеном (ФНО-α) связывается часть молекулы, состоящая из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-α.
Инфликсимаб применяется в дозе 3–5 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий по стандартному графику: 0–2–6, далее через 8 недель. В России и в мире накоплен достаточный опыт применения этого препарата, позволяющий рекомендовать его в качестве первоочередного биологического средства для лечения АС. Несомненным достоинством инфликсимаба считается быстрое наступления терапевтического эффекта. Большинство пациентов отмечают существенное улучшение состояния на следующий день после первой инфузии. Улучшение касается всех клинических параметров АС: боли в спине, скованности, артрита периферических суставов, энтезита. По оценке эффективности терапии по критерям ASAS, у большинства больных отмечается улучшение более чем на 50%, причем достигнутое улучшение сохраняется при долгосрочном лечении, по крайней мере после года применения препарата [6]. Имеются данные, касающиеся более длительного применения инфликсимаба большим количеством пациентов как за рубежом, так и в России: 2 года, 5 лет [7, 8]. Помимо улучшения по критериям ASAS и индексу BASDAI, у большинства пациентов наблюдалось улучшение функции позвоночника даже при большой продолжительности болезни. После отмены препарата наступает обострение в среднем через 17 недель. Однако возобновление терапии вновь приводит к улучшению состояния.
В России также накоплен большой опыт длительной терапии инфликсимабом больных АС с различными клиническими проявлениями болезни, а также в условиях возобновления лечения после перерыва более 16 недель. Оказалось, что достижение частичной ремиссии достоверно ассоциируется с аксиальным вариантом АС, а возобновление терапии после длительного перерыва дает стабильный эффект [9].
Рекомендуемая доза инфликсимаба для лечения АС – 5 мг/кг. Однако применение даже в меньшей дозе – 3 мг/кг – оказалось достаточно эффективным и хорошо переносимым; при этом значительно уменьшается стоимость лечения [10].
Адалимумаб – полностью человеческое антитело, полученное рекомбинантной ДНК-технологией. Адалимумаб специфически связывается с ФНО и блокирует его взаимодействие с р55- и р75-поверхностными клеточными ФНО-рецепторами, тем самым нейтрализуя активность этого цитокина. Благодаря этим эффектам адалимумаб сокращает концентрацию матричных металллопротеиназ (ММП-1 и -3), молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1), уменьшает концентрацию острофазовых белков. При этом активность адалимумаба высокоспецифична и не ингибируется лимфотоксином, известным как ФНО-β, – цитокином, продуцируемым лимфоцитами и поражающим разные клетки. ФНО-β модулирует разные биологические ответы, являющиеся результатом ФНО-α-стимуляции.
Адалимумаб зарегистрирован в России и применяется для лечения АС с 2006 г. Эффективность этого препарата при АС продемонстрирована в отечественных и зарубежных исследованиях. По данным открытого наблюдательного исследования, проведенного в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой на больных активным АС, уже после 2 недель терапии адалимумабом частичная ремиссия была зарегистрирована у 17,8% пациентов, после 12 недель терапии – у 41%; 40%-ное улучшение, по критериям ASAS, наблюдалось у 58,8% пациентов после 2 недель и более чем у 76,6% – после 6 недель терапии. Уменьшение воспаления подтверждалось данными МРТ: воспалительные изменения в грудном отделе позвоночника через 12 недель терапии значительно уменьшились: с 8 [9] до 0 [1, 11]. Данные многочисленных зарубежных исследований подтверждают отчетливое воздействие адалимумаба на боль в позвоночнике, артрит периферических суставов, энтезит у большинства пациентов с АС [12, 13]. Существенным преимуществом адалимумаба является его высокая эффективность в отношении увеита, ассоциированного с АС. Показательны данные открытого исследования, проведенного M. Rudwaleit и соавт. с участием 1250 пациентов с активным АС, получавших лечение адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели в течение 20 недель [14]. При этом сравнивалось число атак увеита на 100 пациенто/лет до начала терапии адалимумабом и на фоне терапии. Оказалось, что частота обострений увеита на фоне лечения адалимумабом снизилась на 51% у всех пациентов, на 58% – у пациентов с увеитом в анамнезе, на 68% – у пациентов, перенесших увеит в течение последнего года, и на 50% – у пациентов, имевших активный увеит на момент начала лечения. Таким образом, препарат продемонстрировал высокую эффективность как для купирования, так и для предотвращения обострений увеита у пациентов с АС. Препарат назначается в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Улучшение развивается обычно после первых 2 инъекций препарата и сохраняется после 12 недель терапии. При назначении адалимумаба, так же как инфликсимаба, необходимо исключение всех сопутствующих состояний в соответствии с общими принципами лечения анти-ФНО-препаратами. Переносимость адалимумаба в основном оценена как удовлетворительная. Среди нежелательных явлений (НЯ) чаще отмечали повышение уровня печеночных ферментов, аллергические реакции в виде дерматита. В большинстве случаев они были нетяжелыми.
Этанерцепт (рекомбинантный человеческий рецептор ФНО) также оказался эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения АС [15, 16]. Назначается в виде подкожных инъекций в дозе 50 мг один раз в неделю, возможно назначение по 25 мг дважды в неделю. Одно из продолжительных наблюдений за пациентами с АС, получавшими этанерцепт в течение 5 лет, продемонстрировало устойчивый эффект по критериям ASAS, индексу BASDAI, функциональным показателям позвоночника [17]. Интересно, что на фоне лечения этанерцептом случаи туберкулеза и оппортунистических инфекций отмечаются реже по сравнению с лечением другими анти-ФНО-препаратами.
В то же время, влияние этанерцепта на увеит и воспаление кишечника требует дальнейшего изучения. Известны случаи парадоксального развития увеита и обострения болезни Крона на фоне лечения АС этанерцептом, несмотря на то что с теоретических позиций применение этого препарата вполне оправданно для лечения этой патологии [18].
В 2012 г. в России был одобрен голимумаб для лечения АС. Препарат также представляет собой полностью человеческие мноклональные антитела к ФНО. В отличие от адалимумаба голимумаб характеризуется более высокой аффинностью к растворимой форме ФНО и большей стабильностью молекулы. Поэтому инъекции голимумаба производятся в два раза реже, чем адалимумаба, – 1 раз в месяц. Эффективность и безопасность голимумаба подтверждена в международных клинических исследованиях, наиболее известным из которых считается GO-RAISE – многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование голимумаба у пациентов с активным АС. Исследование проводилось в течение 5 лет, в него были включены 356 пациентов. Уже через 14 недель лечения оказалось, что улучшение по критериям ASAS20 и ASAS40 достоверно чаще было отмечено в группе лечения голимумабом по сравнению с плацебо [19]. По оценке динамики воспалительных изменений в позвоночнике, выявляемых по МРТ, показатели воспаления достоверно снились к 14-й неделе в группе пациентов, получавших голимумаб, в то время как в группе плацебо были отмечены даже новые очаги воспаления. По оценке на 104-й неделе лечения (2 года), ASAS20 достигли 60% больных, получавших 50 мг голимумаба, 71,4%, получавших 100 мг голимумаба и 38,5% из группы плацебо; ASAS40 – соответственно 55,8%, 54,3 и 38,5%, а частичной ремиссии достигли 31,9%, 30,7 и 21,8% соответственно [20]. К 5-му году лечения в группах голимумаба сохранялся устойчивый эффект по BASDAI и BASFI [21]. Данные этого исследования позволили сделать вывод о быстром и долгосрочном эффекте голимумаба в отношении больных активным АС. Несомненным преимуществом голимумаба является удобство применения: препарат назначается 1 раз в месяц подкожно, и инъекции могут производиться пациентом самостоятельно.
Принципиально новым ингибитором ФНО-α явился препарат цертолизумаб пэгол. Он представляет собой не цельную молекулу гуманизированного антитела к ФНО-α, а ее Fab-фрагмент, соединенный с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Функция ПЭГ заключается в замедлении выведения цертолизумаба из организма. Для этого препарата свойственна также более высокая концентрация в воспаленных тканях, что может быть связано с отсутствием в его структуре фрагмента Fc и медленной диффузией пегилированной молекулы [22]. Длительность периода полувыведения препарата из организма – около 2 недель. Биодоступность цертолизумаба составляет 80%, что заметно выше, чем у других ингибиторов ФНО-α для подкожного введения – адалимумаба и этанерцепта.
Эффективность цертолизумаба при АС оценивалась в исследовании RAPID-axSpA. Продолжительность плацебо-контролируемой фазы исследования составила 24 недели, фазы с заслепленной дозой – 48 недель и открытой фазы – до 204 недель [23, 24]. В исследование были рандомизированы 325 пациентов с аксиальным спондилоартритом, включая как АС, соответствовавший модифицированным нью-йоркским критериям, так и дорентгенологический аксиальный спондилоартрит (axSpA). Результаты лечения были оценены в соответствии с критериями ответа на лечение ASAS 20/40, критериями частичной ремиссии, а также по динамике индексов активности BASDAI, ASDAS, функционального индекса BASFI, метрологического индекса BASMI, по оценкам здоровья и качества жизни. Анализ данных через 12 и 24 недели лечения продемонстрировал улучшение по таким параметрам, как активность заболевания, качество жизни и трудоспособность пациентов, получавших цертолизумаб в дозе 200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели. Кроме того, 12-недельное лечение цертолизумабом продемонстрировало регресс МРТ-признаков воспаления в крестцово-подвздошных суставах. Клинический ответ, достигнутый к 24-й неделе, сохранялся и при длительном лечении: к 48-й и 96-й неделям. При оценке на 96-й неделе наблюдения сохранялось достигнутое улучшение по критериям ASAS (для ASAS20 – 67,4%, 72,0 и 62,8% на неделях 24-й, 48 и 96-й соответственно), а также улучшение по ASDAS, BASDAI (средний счет 3,3; 3,1 и 3,0 на неделях 24-й, 48 и 96-й соответственно), счета BASFI и BASMI. Устойчивое улучшение сохранялось в режимах лечения обеими дозами (200 мг каждые 2 недели и 400 мг каждые 4 недели). Оценка безопасности проводилась всем пациентам, получившим по крайней мере 1 дозу препарата. Всего НЯ были зарегистрированы у 279 (88,6%) пациентов, серьезные – у 41 (13,0%). Случаев смерти или злокачественных новообразований в течение продолжительного наблюдения зарегистрировано не было. Таким образом, цертолизумаб пэгол можно рассматривать как эффективную терапевтическую опцию наряду с другими ингибиторами ФНО-α для лечения пациентов с активным АС.
Несмотря на очевидный прогресс в лечении АС, связанный с широким применением ингибиторов ФНО-α, примерно у 20–40% пациентов отмечается недостаточный ответ на эти препараты. Кроме того, остается до сих пор неясным, способны ли эти препараты замедлять оссификацию скелета, свойственную АС, и, соответственно, сохранять функцию позвоночника, несмотря на обнадеживающие последние данные [25]. Это диктует поиск новых мишеней для воздействия лекарственных средств при АС, одной из которых может быть интерлейкин-17 (ИЛ-17).
Ось ИЛ-23/ИЛ-17 играет важную роль в патогенезе ряда воспалительных заболеваний, в т.ч. спондилоартритов. Геномные исследования (GWAS), а также животные модели подтверждают данные об участии как ИЛ-17, так и регулирующего его ИЛ-23 в развитии воспаления при АС. Первые данные о том, что блокирование ИЛ-17 препаратом секукинумаб способно улучшать течение АС, были опубликованы Baeten и соавт. в 2013 г. [26, 27]. Рандомизированное двойное слепое исследование секукинумаба, вводимого внутривенно в течение 3 недель, было проведено с участием 37 пациентов с активным АС в 8 центрах. Первичной конечной точкой был процент пациентов, достигших 20%-ного улучшения по критериям ASAS к 6-й неделе лечения. Безопасность оценивалась до 28-й недели включительно. По результатам исследования к 6-й неделе лечения 20%-ного улучшения по ASAS достигли 59% пациентов в группе секукинумаба против 24% в группе плацебо, что продемонстрировало эффективность при краткосрочном лечении, сопоставимую с ингибиторами ФНО-α. Это исследование было проведено в течение непродолжительного времени на небольшой группе больных. В настоящее время продолжаются клинические многоцентровые исследования с оценкой воздействия секукинумаба на различные параметры АС: воспалительную активность, функциональную способность и подвижность позвоночника, влияние на уровень сывороточных цитокинов и маркеров костного ремоделирования, переносимость и безопасность, в т.ч. при длительном применении – до 5 лет, а также среди пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО-α с недостаточным ответом. Результаты этих исследований помогут осветить ряд вопросов, касающихся не только дальнейшего развития терапии АС, но и понимания ряда патогенетических механизмов этого заболевания, а модификация эффекта ИЛ-17, возможно, явится ключом к качественному совершенствованию лечения АС.
Широкое внедрение в практику генно-инженерных биологических препаратов не исключает поиска других доступных терапевтических подходов, сопряженных с меньшей иммуносупрессией, хорошей переносимостью, более низкой стоимостью. Определенные надежды возлагаются в настоящее время на апремиласт – специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4).
Апремиласт представляет собой молекулу с низкой массой, способную воздейтсвовать на про- и антивоспалительные медиаторы. ФДЭ-4 способствует аккумуляции внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к ингибированию транскрипции провоспалительных цитокинов и другим клеточным реакциям: дегрануляции нейтрофилов, хемотаксису, адгезии к эндотелиальным клеткам. В доклинических исследованиях было показано, что апремиласт модулирует экпрессию медиаторов, вовлеченных во многие патофизиологические процессы при АС. Он уменьшал in vitro экспрессию ФНО-α мононуклеарами периферической крови, синовиоцитами, дендритными клетками, Т-клетками, кератиноцитами. Апремиласт также уменьшал экспрессию ИЛ-12 и ИЛ-23, повышал продукцию ИЛ-10 человеческими мононуклеарными клектками, а также снижал продукцию интерферона γ, ИЛ-5, ИЛ-17 Т-клетками in vitro.
Модели in vivo также демонстрировали антивоспалительную активность апремиласта: уменьшение выраженности артрита, снижение экспрессии ФНО-α, внутриклеточных молекул адгезии, ИЛ-23 и ИЛ-17. Эти данные подтверждают потенциально позитивное воздействие апремиласта при ряде воспалительных заболеваний, в т.ч. при АС.
Первые данные по эффективности и переносимости апремиласта были получены в результате двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 2-й фазы 38 пациентов с активным АС продолжительностью 12 недель, с оценкой биомаркеров до лечения и на 85-й неделе [28]. По результатам исследования апремиласт продемонстрировал улучшение по всем параметрам активности АС и функциональной способности по сравнению с плацебо, однако различия не были статистически достоверны. Уровень склеростина, RANKL, соотношение RANKL/остеопротегерин достоверно снизились в группе апремиласта, однако достоверного снижения сывороточного диккопф-протеина (DKK-1), щелочной фосфатазы, матричной MMП-3, остеопротегерина, остеокальцина отмечено не было. Данное небольшое пилотное исследование показало, что апремиласт имеет перспективы как эффективный, хорошо переносимый противовоспалительный препарат, а его воздействие на показатели костного метаболизма может повлиять на процессы костной пролиферации. Это подтверждает необходимость дальнейшего изучения апремиласта при аксиальном АС на больших когортах больных в течение длительного периода времени.
Таким образом, современная фармакотерапия открывает широкие возможности воздействия на различные клинические проявления АС. Наряду с традиционными схемами лечения появляются новые классы препаратов, способные улучшать состояние пациентов, а, возможно, и замедлять прогрессирование заболевания.
