Введение
В настоящее время основой тактики ведения пациентов с псориатическим артритом (ПсА) служит адекватная супрессия воспалительного процесса вплоть до достижения минимальной активности или ремиссии заболе-вания [1].
ПсА, классифицируемый как одна из форм периферических спондилоартритов, проявляется главным образом артритом, дактилитом, энтезитом, воспалением различных структур позвоночника изолированно или в комбинации друг с другом. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предполагать, что в большинстве случаев воспалительный процесс начинается в местах прикрепления энтезисов к костям, т.е. в области синовио-энтезиального комплекса [2]. Тяжесть течения псориатического поражения суставов и кожи, а также социально-экономические последствия ПсА все в большей степени привлекают внимание специалистов к углубленному изучению патогенеза заболевания и разработке новых методов его лечения [3]. За последние годы терапия ПсА претерпела значительные изменения, что связано в первую очередь с открытием ряда цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе заболевания, в первую очередь фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) -12, -23, -17 и др., а также созданием препаратов, блокирующих их биологические эффекты. До эры биологической терапии при ПсА наиболее часто применялись препараты, модифицирующие течение заболевания или базисные противовоспалительные препараты (БПВП), такие как метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид или циклоспорин в виде моно- или комбинированной терапии. В течение ряда лет использование БПВП считали основным направлением в лечении ПсА, не потеряли они своей актуальности и сейчас. Так, например, показана способность метотрексата в комбинации с ингибиторами ФНО-α снижать кардиоваскулярный риск при псориазе и ПсА, а также повышать приверженность длительной терапии биологическими препаратами [4].
Недавно продемонстрирована высокая эффективность применения подкожной формы метотрексата в дозе 20–25 мг/нед по принципам стратегии «Treatment-to-Target» – «Лечение до достижения цели» у пациентов с ранним ПсА длительностью до двух лет [5]. В то же время данных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих способность монотерапии БПВП влиять, например, на спондилит, дактилит, энтезит или задерживать рентгенологическое прогрессирование ПсА к настоящему времени не получено.
По ряду причин прогресс в области лечения ПсА сопряжен с определенными сложностями. Исторически ПсА воспринимался как менее распространенное и серьезное заболевание по сравнению с ревматоидным артритом (РА). Однако к настоящему времени, по мнению ряда авторов, патогенез ПсА предположительно является более сложным процессом по сравнению с РА, отмечается высокий уровень коморбидности, главным образом кардиоваскулярной, а эрозии суставов выявляют у 30% больных уже на ранней стадии [6].
Исследования последних лет способствовали разработке и внедрению в клиническую практику новых высокоэффективных таргетных лекарственных средств лечения псориаза и ПсА, при этом основными направлениями стали анти-Т-клеточная и антицитокиновая стратегии. Признание важной роли ФНО-α, ИЛ-12, -23, -17 и др. в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина, что дало начало широкому применению биологических агентов или генно-инженер-ных биологических препаратов в терапии ПсА.
В данном обзоре проведен анализ перспективных направлений терапии ПсА.
Анти-ФНО-α-препараты в лечении ПсА
В настоящее время установлена роль ряда провоспалительных цитокинов в патогенезе ПсА, ключевое значение в развитии воспалительного процесса среди них имеет ФНО-α [7]. При ПсА ингибиторы ФНО-α продемонстрировали эффективность как в отношении проявлений псориаза, так и со стороны суставов, а также в замедлении рентгенографического прогрессирования заболевания [8, 9]. В Российской Федерации к настоящему времени среди генно-инженерных препаратов (ГИБП) для лечения псориаза и ПсА зарегистрированы следующие ингибиторы ФНО-α: инфликсимаб – ИНФ, адалимумаб – АДА, этанерцепт – ЭТЦ, голимумаб – ГЛМ и цертолизумаб пегол – Симзия (последние два только для ПсА).
Каждое из представленных лекарственных средств имеет определенную структуру, несколько различающиеся механизмы воздействия на ФНО-α, однако все они вызывают сходные противовоспалительные эффекты. ИНФ – препарат химерных (мышиных и человеческих) моноклональных антител класса иммуноглобулинов G1 (IgG1). АДА и ГЛМ являются препаратами полных рекомбинантных человеческих моноклональных антител класса IgG1. ЭТЦ представляет собой гибридный белок, относящийся к IgG1, массой 75 кДа – растворимые рецепторы к ФНО-α. Симзия также является примером препарата на основе моноклональных антител к ФНО-α, в состав которых входит пегилированный фрагмент.
Первые три препарата связываются непосредственно с циркулирующими и связанными с мембраной формами молекулы ФНО-α, в то время как ЭТЦ обратимо связывается с растворимой формой циркулирующего ФНО-α [10].
Несмотря на структурные различия, препараты показали сопоставимую эффективность в отношении снижения суставных проявлений заболевания [11, 12], однако до настоящего времени не было проведено исследований с целью непосредственного сравнения эффективности этих препаратов между собой.
При ПсА все ингибиторы ФНО-α высокоэффективны в отношении артрита, дактилита, энтезита, поражения кожи, задерживают рентгенологическое прогрессирование эрозий суставов, не различаются как по клинической эффективности, так и по переносимости при длительном применении, а также улучшают функциональные индексы качества жизни [13]. Отмечено, что такие факторы, как курение, ожирение, служат предиктором для недостижения минимальной активности заболевания или ремиссии у больных ПсА на фоне лечения ингибиторами ФНО-α [14]. Необходимо отметить, что прямого сравнения препаратов этой группы проведено не было.
Непрямое сравнение четырех ингибиторов ФНО-α – АДА, ЭТЦ, ИНФ и ГЛМ, выполненное в рамках мета-анализа, не выявило статистически значимых различий между ними по влиянию на основные проявления ПсА по сравнению с плацебо в рамках рандомизированных клинических исследований (РКИ). При этом по критерию ответа на терапию PsARC (Psoriasis Arthritis Response Criteria) наиболее высокий уровень ответа оказался у ГЛМ и ЭТЦ, а АДА и ИНФ показали меньший ответ на терапию. Среди пациентов, ответивших на терапию по PsARC, наиболее выраженная динамика функционального индекса качества жизни HAQ была на фоне лечения ЭТЦ и ИНФ. Влияние на псориаз по индексу PASI (Psoriasis Area and Severity Index) оказалось более выраженным на фоне лечения ИНФ и ГЛМ по сравнению с ЭТЦ [15].
Общепризнанно, что большое значение в клинике ПсА имеют явления энтезита и дактилита. Результаты исследований ингибиторов ФНО-α позволяют предположить, что некоторые препараты из этой группы (инфликсимаб) имеют преимущество по влиянию на эти признаки ПсА по сравнению с остальными, что подтверждают данные 7 плацебо-контролируемых РКИ, где приводятся результаты по оценке выраженности энтезита и дактилита после лечения [16–19]. Так, данные по оценке упомянутых выше проявлений после лечения ЭТЦ, полученные в ходе исследования PRESTA, показали значительное снижение выраженности симптомов энтезита (-66,0% через 12 недель и -75,0% через 24 недели) и дактилита (-74,3% и -82,2% через 12 и 24 недели соответственно) [17].
Результаты РКИ ADEPT свидетельствовали об эффективности АДА в отношении проявлений энтезита и дактилита [20]. Однако, несмотря на то что средняя выраженность изменений после приема препарата была выше в основной группе по сравнению с контрольной и эта тенденция сохранялась в течение двух лет после начала лечения, выявленные изменения оказались статистически незначимыми во всех временны́х точках [20].
Следует отметить, что хотя монотерапия ингибиторами ФНО-α достаточно эффективна для пациентов с ПсА, в ряде случаев возможно снижение или явное отсутствие ответа на терапию, которое может возникнуть на любом этапе лечения [21]. За последние годы было показано, что у 39% пациентов эффективность анти-ФНО-α-терапии отсутствует или снижается, т.е. наблюдается т.н. первичная или вторичная неэффективность [22], что требует назначения другого ингибитора ФНО-α или ГИБП с иным механизмом действия.
Нуждается в дополнительном изучении применение комбинации ингибиторов ФНО-α с метотрексатом или другими БПВП при ПсА, поскольку в настоящее время отсутствуют данные о преимуществах такой терапии по сравнению с монотерапией ингибиторами ФНО-α. Во всех РКИ с участием ингибиторов ФНО-α примерно половина пациентов с ПсА принимали метотрексат к моменту включения и продолжали эту терапию в дальнейшем. Анализ результатов лечения показал, что его эффективность не зависела от сопутствующего приема метотрексата [23]. В то же время данные регистров и РКИ показывают, что сопутствующий прием метотрексата повышает приверженность биологической терапии, в т.ч. и в результате снижения риска образования нейтрализующих антител.
Показаны лучшие клинические исходы после лечения ИНФ по сравнению с ЭТЦ или АДА в отношении функционального состояния суставов и псориаза [24]. В то же время сегодня ИНФ, как правило, рассматривается как препарат второго ряда вследствие неудобства его использования (в форме раствора для инфузионной терапии в условиях стационара), особенно на фоне появления препаратов этой группы в форме подкожных инъекций для самостоятельного введения больными. Попытка сравнения эффективности применения АДА и ЭТЦ по уменьшению признаков псориаза и суставных проявлений не выявила значимых различий [24].
Продемонстрировано, что эффекты ЭТЦ развиваются несколько медленнее, чем АДА, что позволяет предлагать использовать АДА в качестве препарата первой линии в лечении и псориаза, и ПсА. Однако при длительном применении (5 лет) показано, что ЭТЦ эквивалентен АДА по эффективности воздействия как на псориаз (по ответу PASI 50/75), так и на суставы (по критерию ACR20; American College of Rheumatology) [12]. Следовательно, принятие решения о выборе препарата должно быть индивидуальным. Более медленное развитие эффекта на фоне лечения ЭТЦ не снижает его эффективности и не создает препятствий для применения на практике.
В целом полученные на сегодня данные позволяют утверждать, что ингибирование биологических каскадов ФНО-α однозначно позволяет достигать значительного клинического эффекта в отношении проявлений ПсА и останавливать прогрессирование эрозивных процессов в суставах [25]. В то же время, несмотря на возможность ингибиторов ФНО-α уменьшать проявления спондилита при ПсА, как и при анкилозирующем спондилите, данных о возможности задерживать формирование паравертебральных оссификатов и синдесмофитов при ПсА в настоящее время нет. Есть предположения об участии в патогенезе ПсА иных цитокинов кроме ФНО-α, которые играют ключевую роль в процессах формирования костной ткани.
Анти-ИЛ-12/ИЛ-23-антитела в лечении ПсА
К настоящему времени получены данные о полиморфизме рецептора ИЛ-23 и ИЛ-12В (субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23), роль которого в развитии псориаза и ПсА доказана [26]. Эти данные подтверждены результатами исследований о повышении уровня ИЛ-23 в сыворотке крови пациентов с различными спондилоартропатиями. Получены генетические и молекулярные доказательства того, что ИЛ-23 играет ключевую роль в развитии воспаления в области энтезисов при ПсА [2].
Устекинумаб (УСТ), препарат человеческих моноклональных антител против субъединицы р40 ИЛ-12/ИЛ-23, зарегистрирован как препарат для лечения псориаза, показана его способность к значительному снижению суммы баллов индекса распространенности и тяжести псориаза PASI для значительной доли пациентов с ПсА. Данные клинических наблюдений по оценке применения УСТ в лечении псориаза и ПсА подтвердили фундаментальную роль ИЛ-12 и -23 в патогенезе этих заболеваний [27]. Лечение УСТ приводило к значительному снижению клинических проявлений ПсА в дополнение к уменьшению активности псориаза [22].
Результаты 6 крупных РКИ показали высокую эффективность применения УСТ у больных активным ПсА и псориазом. В частности, в недавних РКИ III фазы – PSUMMIT-1 и -2, в которые были включены 615 больных активным ПсА (более 5 болезненных и 5 припухших суставов, С-реактивный белок≥0,3 мг/дл) без предшествующего приема ингибиторов ФНО-α и 312 пациентов также с активным ПсА (более 5 болезненных и 5 припухших суставов, CРБ≥0,3 мг/дл) соответственно, причем 180 из них ранее лечились ингибиторами ФНО-α.
В PSUMMIT-1 и -2 была показана эффективность терапии УСТ в отношении артрита, дактилита, энтезита, спондилита и псориаза независимо от сопутствующего лечения метотрексатом (применяли около половины больных, включенных в исследование) [22].
Положительный опыт применения препаратов моноклональных антител для подавления биологических эффектов ИЛ-12/-23 при псориазе и ПсА открывает перспективы применения таких препаратов в виде т.н. малых молекул со сходным механизмом действия. Недавно был разработан экспериментальный препарат апилимод и предпринята попытка его испытания при псориазе, болезни Крона и РА.
Апилимод – препарат малой молекулы для перорального использования, разработанный на основе нового производного триазина, обнаруженного путем высокопроизводительного скрининга ингибиторов ИЛ-12 [28]. Это лекарственное средство избирательно и эффективно снижает продукцию ИЛ-12 и -23 путем подавления транскрипции генов р35 и р40. На первой фазе исследований препарата с участием пациентов с псориазом была продемонстрирована зависимость между дозировкой и клиническим ответом в виде уменьшения индекса PASI и PGA, а также снижением продукции и экспрессии ИЛ-12/-23 в коже. Однако подбор оптимальной дозировки препарата определялся побочными эффектами со стороны центральной нервной системы, что и стал в конечном счете причиной прекращения исследований III фазы. Сходные проблемы возникли и ходе РКИ IIA-фазы изучения эффективности апилимода при РА [29]. Несмотря на то что препараты малых молекул характеризуются большим удобством применения, к настоящему моменту на рынке не появилось ни одного подобного препарата, но с большей безопасностью и лучшей фармакокинетикой.
Анти-ИЛ-17-антитела в лечении ПсА
Новой мишенью терапии ПсА среди цитокинов является ИЛ-17, продуцируемый иммунными клетками – Т-хелперами 17-го типа, индуцируемыми ИЛ-23. В настоящее время исследуется три препарата моноклональных антител к ИЛ-17: иксекизумаб (бывший LY2439821), секукинумаб (бывший AIN457) и бродалумаб (бывший AMG827).
Среди представителей семейства цитокинов ИЛ-17 цитокины ИЛ-17А и-17F экспрессируются в повышенных количествах в коже пациентов, страдающих псориазом [30]. Эти молекулы в виде гомо- или гетеродимеров связываются с рецепторами ИЛ-17, представленными гетеродимерами рецепторных субъединиц ИЛ-17RА и -17RС. Улучшение состояния больных псориазом с кожными проявлениями, отмечаемое на фоне анти-ИЛ-17А-терапии, также свидетельствует в пользу гипотезы, согласно которой ИЛ-17 наряду с другими цитокинами участвует в патогенезе псориаза. Бродалумаб – препарат человеческих моноклональных антител класса IgG2, предупреждающий связывание и реализацию биологической активности многочисленных представителей семейства цитокинов ИЛ-17 (-17А, -17С, -17Е, -17А/F, -17F) благодаря высокой способности к связыванию с рецепторными субъединицами ИЛ-17RA и антагонизму по отношению к рецепторам, содержащим эти субъединицы. Показано быстрое, дозозависимое улучшение состояния пациентов с ПсА (по индексу PASI) в ходе исследований I и II фаз. Однако для подтверждения выявленных эффектов необходимо проведение дополнительных крупных исследований.
Иксекизумаб является препаратом гуманизированных моноклональных антител класса IgG4, способным быстро нейтрализовать ИЛ-17, что приводит как к снижению клинических проявлений заболевания, так и к улучшению, по данным гистопатологического исследования кожи (уменьшению явлений акантоза, гиперкератоза и лимфоцитарной инфильтрации дермы у больных псориазом). Аналогичные изменения обнаружены при проведении клинических испытаний эффективности другого препарата моноклональных антител, секукинумаба, действие которого направлено непосредственно на ИЛ-17. При применении этого препарата снижение суммы баллов PASI отмечено уже после первого приема [31].
К настоящему моменту проведено лишь одно клиническое исследование по изучению ИЛ-17А как мишени для таргетной терапии ПсА. I. McInnes и соавт. (2014) опубликовали результаты РКИ, в котором участвовали 42 пациента с ПсА. В этом исследовании основная группа больных получила 2 инъекции секукинумаба (с 3-недельным перерывом между инъекциями), контрольная группа – плацебо. Через 6 недель терапии достичь статистически значимого улучшения по ACR20 в основной группе по сравнению с контрольной не удалось: доля пациентов, достигших улучшения по ACR20, составила 39 и 23% в основной и контрольной группах соответственно. Через 24 недели ответ по ACR20 наблюдался у 43% больных основной группы и у 18% группы плацебо, но значимых изменений не отмечено. С учетом малой длительности курса лечения из полученных данных невозможно сделать достоверные выводы о реальной эффективности секукинумаба в лечении ПсА. Интересен тот факт, что анализ «post hoc» результатов II фазы одного из последних исследований секукинумаба как препарата для терапии ПсА, проведенного теми же авторами, показал улучшение состояния по ACR20 через 6 недель после приема препарата у 10% пациентов, принимавших ранее ингибиторы ФНО, и у 62% больных, не получавших ранее биологической активной терапии [32]. Авторы делают вывод о необходимости более длительных исследований с бóльшим числом больных.
Антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов 3 (LFA-3)/CD2-блокаторы
Алефацепт был первым биологически активным препаратом для лечения псориаза, зарегистрированным FDA (Food and Drug Administration) в 2003 г. [33]. Это лекарственное средство является препаратом гибридного человеческого белка с двойным механизмом действия. Препарат подавляет активацию T-лимфоцитов путем связывания CD2 на поверхности T-лимфоцитов и таким образом ослабляет взаимодействие комплекса LFA-3/CD2 с антиген-презентирующими клетками [34]. Алефацепт способствует также связыванию CD2 на поверхности T-лимфоцитов и Fc-рецепторов иммуноглобулинов – на поверхности натуральных киллеров. Благодаря связыванию с CD2 на поверхности T-лимфоцитов, памяти и взаимодействию с рецепторами CD16 на поверхности натуральных киллеров и макрофагов алифацепт запускает селективный апоптоз эффекторных CD4+ -клеток памяти, оставляя при этом интактными наивные T-лимфоциты [34].
Несмотря на то что алефацепт показал свою эффективность при применении пациентами с псориазом средней и тяжелой степеней, он был вытеснен из использования препаратами группы ингибиторов ФНО. Однако данные о РКИ по сравнению эффективности алефацепта и других биологически активных препаратов отсутствуют.
В 2008 г. A.K. Brimhall и соавт. выполнили мета-анализ доступных на момент исследования результатов плацебо-контролируемых РКИ четырех биологически активных препаратов: алефацепта, эфализумаба (в настоящее время препарат снят с производства), этанерцепта и инфликсимаба. Эффективность сравнивали по достижению улучшения индекса PASI 75 через 10–14 недель после начала лечения. Было показано, что все препараты были эффективны в лечении псориаза, хотя алефацепт показал меньшую эффективность по сравнению с тремя другими лекарственными средствами [35]. Кумулятивный относительный риск достижения PASI 75 оказался 4, 7, 12 и 19 для алефацепта, эфализумаба, этанерцепта и инфликсимаба соответственно по сравнению с плацебо. Для алефацепта также было характерно более длительное время действия, чем для ингибиторов ФНО-α у большинства больных псориазом [35].
Несмотря на выявленную к настоящему времени определенную эффективность алефацепта при лечении ПсА, а также благоприятный профиль безопасности, в настоящее время вряд ли можно ожидать, что алефацепт окажется в статусе «препарата первого ряда» для лечения ПсА.
Ингибиторы рецепторов CD28
Полная антиген-зависимая активация наивных T-лимфоцитов требует двух дискретных сигналов от антиген-презентирующих клеток. Антигены, представленные на поверхности этих клеток, связываются с рецепторами T-лимфоцитов, которые в свою очередь связаны с главным комплексом гистосовместимости, но полная активация развивается только после того, как происходит связывание молекулы CD80 или CD86 с молекулой CD28 на поверхности T-лимфоцита и запускается соответствующий активирующий сигнальный каскад. После того как происходит активация наивных T-лимфоцитов, эти клетки экспрессируют на своей поверхности CTLA-4, который конкурирует с молекулами CD28 за связывание CD80 и CD86, что, соответственно, приводит к снижению активации T-лимфоцитов.
Абатацепт – препарат полного рекомбинантного человеческого гибридного белка, состоящего из внеклеточного домена CTLA-4, связанного с модифицированным Fc-фрагментом человеческого IgG1. Этот гибридный белок специфически связывается с рецепторами CD80 и CD86 на поверхности антиген-презентирующих клеток, блокируя второй сигнал, необходимый для полной активации наивных T-лимфоцитов, который опосредован активацией рецептора CD28. В результате происходит снижение сывороточных уровней цитокинов и других белковых молекул, вовлеченных в патогенез псориаза и других системных воспалительных заболеваний [36]. В США и странах Европы абатацепт зарегистрирован как препарат для лечения РА у взрослых пациентов с неадекватной реакцией организма на применение препаратов других групп, предназначенный для инфузионного введения один раз в месяц.
В ходе первой фазы клинических испытаний абатацепта в качестве препарата для лечения псориаза была отмечена его высокая эффективность. Применение данного препарата сопровождалось уменьшением популяции T-лимфоцитов внутри очагов поражения [37]. Эти наблюдения, сделанные во время использования абатацепта для терапии псориаза и других системных воспалительных заболеваний, протекающих с вовлечением в патологический процесс суставов, способствовали началу клинических исследований абатацепта как лекарственного средства для лечения ПсА. Впервые были описаны клинические случаи применения абатацепта пациентами с ПсА, принимавшими ранее ингибиторы ФНО-α без эффекта, было показано значительное клиническое улучшение состояния пациентов [38]. Результаты, опубликованные P. Mease и соавт. (2011), подтвердили статистически значимое улучшение состояния пациентов, получавших 10 мг/кг абатацепта, которое оценивалось по ACR20, по сравнению с группой, получавшей плацебо (число пациентов с ответом по этому индексу составили 48 и 19% соответственно; p=0,006). Однако при этом статистически значимых различий между группами пациентов, получавших препарат в дозировке мг/кг, и получавших плацебо, выявлено не было.
Оценка патологических очагов с использованием магнитно-резонансной томографии показала, что выраженность явлений синовита и псориаза также снижалась при применении абатацепта. В то же время пациенты, имевшие в анамнезе неэффективный прием препаратов группы ингибиторов ФНО, отвечали на лечение абатацептом хуже, чем остальные: улучшение до уровня ACR20 наблюдалось только у 31% пациентов данной группы, в то время как для остальных пациентов ответ по ACR20 наблюдался у 56% больных [36].
Малые молекулы в лечении ПсА
В отличие от биологически активных препаратов, действие которых направлено на растворимые формы внеклеточных цитокинов или клеточные рецепторы, мишенью ингибиторов малых молекул являются внутриклеточные ферменты, участвующие в реализации сигнальных каскадов, лежащих в основе патогенеза заболевания, например тирозиновые киназы. По существу, это усложняет определение всего спектра биологических эффектов этих препаратов и возможно развитие неустановленных побочных эффектов, т.к. мишенью всегда являются одни и те же ферменты в различных клетках, некоторые из которых участвуют в процессах, не связанных с патогенезом заболевания. Предполагают, что если эти сложности будут преодолены, ингибиторы малых молекул могут иметь значительные преимущества по сравнению с вышеописанными биологически активными препаратами вследствие возможности перорального применения и относительно низкой стоимости.
К таким препаратам относят:
- ингибиторы протеинкиназы С – сотрастаурин (бывший AEB071), находится на эксплоративном этапе разработки, препарат для лечения аутоиммунных заболеваний [39]. Доказанная способность препарата подавлять эффекты ИЛ-17, делает эту молекулу возможной мишенью таргетной терапии ПсА в будущем [39];
- ингибиторы киназ класса Janus – тофацитиниб (CP-690550); руксолитиниб (INCB28050) [40];
- нгибиторы фосфодиэстеразы – апремиласт, в настоящее время изучается в третьей фазе клинических исследований с участием пациентов с псориазом и ПсА [41].
Генная анти-ФНО-терапия
Для клинического использования при воспалительных заболеваниях суставов разработан вектор на основе рекомбинантного адено-ассоциированного вируса серотипа-2, содержащий ген гибридного Fc-фрагмента человеческого анти-ФНО-иммуноглобулина класса IgG1 [42]. При введении внутрь пораженного сустава ДНК, кодирующая терапевтический протеин, встраивается в нативные клетки тканей сустава путем трансфера генов. Использование вектора облегчает захват одноцепочечной ДНК клетками в составе сустава и ее встраивание в геном. Последующие процессы транскрипции и транслокации продукта обеспечивают достаточную концентрацию терапевтического белка внутри сустава. Препарат, созданный на основе адено-ассоциированного вируса, представляет собой натуральный непатогенный неинтегрирующий вирус, неспособный к репликации в отсутствие вируса-помощника [43]. Опубликованы данные, полученные в ходе первой и второй фаз плацебо-контролируемого РКИ, в котором пациенты с различными воспалительными заболеваниями суставов (в т.ч. с ПсА) получали терапию rAAV-TNFR:Fc. Однако различия, выявленные в ходе клинической оценки состояния сустава, в который вводился препарат (выраженность боли), оказались статистически незначимыми, однако пациенты положительно оценили результаты этого локального лечения по сравнению с группой плацебо [44].
Заключение
Развитие биологической терапии в настоящее время рассматривают как существенный прорыв в разработке новых подходов к лечению ПсА. Ее применение позволило достичь реального, значимого снижения клинических проявлений заболевания и добиться ограничения его прогрессирования. Получены результаты о безопасности применения ингибиторов ФНО-α, растет уверенность в применимости и эффективности биологически активных препаратов в целом. Активно расширяются поиски новых биомаркеров, молекулярных сигнальных каскадов и мишеней для таргетной терапии.
Впечатляющие данные об эффективности ингибиторов ФНО-α как препаратов для лечения системных воспалительных заболеваний позволили лучше понять патогенез этих заболеваний и более точно установить терапевтические молекулярные мишени. Препараты, находящиеся на втором и третьем этапах исследований, как принадлежащие к числу биологически активных, так и относящиеся к другим группам, способны четко модулировать или подавлять активность молекул, играющих ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний суставов.
Продолжаются поиски эффективного ингибитора скелетно-мышечного воспаления, который имел бы эффективность, превосходящую таковую всех остальных препаратов, был бы безопасен, удобен в применении и способен специфично подавлять воспалительные процессы в отдельных тканях, оставляя при этом интактными здоровые структуры. Ожидается, что в будущем возможности лечения позволят пациенту получать терапию, соответствующую его индивидуальному фенотипу заболевания, установление которого будет возможно с использованием методов визуализации, серологических и генетических анализов. Важнейшей задачей для ревматологов становится в ближайшие годы проблема объединения всех новых возможностей лечения в единую схему и внедрения ее в повседневную медицинскую практику.
