Лекарственно-индуцированная болезнь печени (ЛБП) – это клинико-патологическая форма поражения печени, которая развивается на фоне приема лекарственных препаратов [1]. Истинная частота
ЛБП неизвестна, но было подсчитано, что в Соединенных Штатах тяжелые лекарственные поражения печени составляют 5 % от всех больничных госпитализаций, занимая с четвертого по шестое место среди ведущих при-чин смертности. [2]. В 1970-х гг. ЛБП была причиной от 2 до 5 % госпитали-
заций по поводу желтухи, а в 1980 г. –уже более 10 % [3].
Стеатогепатит является редкой формой ЛБП, менее 2 % всех случаев неалкогольных стеатогепатитов
(НАСГ) относятся к лекарственно-индуцированным [4]. Для доказательства роли одного или нескольких
лекарственных препаратов с их перекрестным метаболизмом в развитии стеатогепатита необходимо установить временную связь между болезнью и началом приема лекарств, отсутствие заболевания печени до приема медикаментов, а также положительную клиническую динамику после отмены препарата. Кроме того, в настоящее время имеет место высокая распространенность НАСГ в популяционном масштабе, что также создает определенные сложности в уточнении этиологических факторов данного заболевания [5].
Медикаментозный стеатогепатит имеет бóльшее сходство с алкогольной болезнью печени, чем с неалкогольной, связанной с ожирением, диабетом и синдромом инсулинорезистентности. Прогрессирование фиброза, трансформация его в цирроз печени при лекарственном стеатогепатите
происходят гораздо быстрее (в течение недель или месяцев), в то время как цирроз печени в исходе НАСГ развивается крайне редко, а когда это все же происходит, время формирования цирроза растягивается на десятки лет [6].
Препараты, способные провоцировать стеатоз и стеатогепатит, можно разделить на три основные группы:
1. Лекарства, непосредственно вызывающие стеатоз и стеатогепатит. Механизм гепатотоксичности этих препаратов достаточно хорошо изучен. К ним относятся амиодарон, пергексилина малеат, синтетические эстрогены, тетрациклин, метотрексат, статины.
2. Лекарства, которые могут утяжелять и осложнять течение НАСГ у предрасположенных лиц, усиливая резистентность к инсулину, центральное ожирение, диабет и гипертриглицеридемию, например тамоксифен, ацетилсалициловая кислота, вальпроат натрия, триметоприм/сульфаметоксазол, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), аминохинолоны (хлорохин, гидроксихлорохин), антиретровирусные препараты [7, 8]. 3. Лекарства, вызывающие спорадические случаи стеатоза/стеатогепатита без изученных патологических механизмов повреждения печени, например карбамазепин [9].
Лекарственно-индуцированный стеатогепатит связан с длительной терапией (более 6 месяцев) и, возможно, с накоплением препарата в организме. Патогенез медикаментозного стеатоза/стеатогепатита имеет сходство с алкогольной болезнью печени. При лекарственном стеатогепатите в печени возникает значительная воспалительноклеточная инфильтрация, угнетается
процесс β-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушаются процессы переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. Высокая концентрация в крови некоторых препаратов может непосредственно ингибировать ферменты дыхательной цепи, в результате снижается протонный градиент, уровень АТФ (аденозинтрифосфата) и наступает истощение запасов NADH (никотинамидадениндинуклеоти́да) – все это оказывает дополнительное негативное влияние на β-окисление [10, 11]. Наличие телец Меллори характерно для ультраструктурных изменений медикаментозного стеатогепатита. Они связаны с фосфолипидозом – дозозависимым осложнением – и с физико-химическими свойствами гепатотоксичного препарата [12]. Лекарства, вызывающие фосфолипидоз, могут нарушать синтез лизосомальных фосфолипаз непосредственно или путем связывания с фосфолипидами, тем самым подавляя формирование липидного биослоя мембраны гепатоцита [13]. В то время как уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы [ЩФ]) обычно нормализуется после отмены препарата, стойкие поражения печени и цирроза печени сохраняются даже после отмены препарата [14–16].
Еще один морфологический вариант лекарственной жировой дистрофии печени наблюдается, когда острый, подострый или хронический макровезикулярный стеатоз становится результатом “митохондриальной травмы” и возникает при приеме таких препаратов, как кокаин, тетрациклин, вальпроевая кислота, зидовудин, аминептин, амиодарон, ибупрофен, пирпрофен, фиалуридин, ацетамифен [17, 18].
Распознавание гепатотоксичности препаратов имеет решающее значение для предотвращения развития тяжелых форм заболевания печени. Ранняя диагностика лекарственных поражений печени представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени пациентов, получающих различные лекарственные препараты, а также фитотерапию и препараты альтернативной медицины [19, 20]. Для оценки степени поражения печени необходимо оценивать уровень цитолиза и функциональные возможности печени с помощью определения уровней биохимических маркеров, таких как сывороточный билирубин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), ЩФ, общий белок и альбумин сыворотки крови, липидный профиль.
Диагноз ЛБП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств при исключении других причин, в первую очередь вирусных гепатитов (гепатитов А, В, С, цитомегаловирусного, Эпштейн–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. По клинической, биохимической и морфологической картинам ЛБП в большинстве случаев не отличима от аналогичных заболеваний другой этиологии (острого или хронического гепатита, острых или хронических холестатических нарушений, алкогольной болезни печени и т. д.). Ее диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Проведенный в Англии анализ спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях показал, что примерно в половине случаев причинно-следственная связь с лекарственным средством (ЛС) отсутствует [21]. С целью определения причинно-следственной связи ЛБП с препаратом разработано несколько шкал, среди которых наиболее широкое применение производителями и регуляторными органами получила шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), основанная на оценке следующих критериев: времени возникновения ЛБП, ее клинического течения, факторов риска, опутствующих препаратов, “нелекарственных” причин ЛБП, опубликованной информации о гепатотоксичности “подозреваемого” препарата и ответа на его повторное введение [22]. Однако целенаправленное исследование лекарственных поражений печени (Drug-Induced Liver Injury Network) показало, что метод RUCAM не может рассматриваться в качестве надежного инструмента изучения ЛБП. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют надежные методы определения причинно-следственной связи ЛБП с препаратом. Одним из наиболее
важных критериев при определении причинно-следственной связи является возобновление нежелательной реакции при повторном введении препарата. Однако повторное применение ЛС после прекращения лечения связано с высоким риском, т. к. может приводить к быстрому развитию более
тяжелого рецидива ЛБП [23, 24].
Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры [25]:
•Временнóй интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. Этиологическая связь считается предположительной, если продолжительность интервала составляет от 5 до 90 дней, и определенной – 90 дней и более.
•Скорость нормализации нарушенных функций после отмены препарата. Этиологическая связь считается весьма предположительной, если повышенный уровень печеночных ферментов снижается на 50 % в течение 8 дней; предположительной – в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и
180 дней – для холестатического поражения печени.
•Исключение других причин поражений печени.
•Развитие аналогичных поражений печени (по крайней мере повышение уровня ферментов в 2 раза) при повторном введении препарата, если это допустимо.
•Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия [26]. Биопсия печени показана в случае наличия сомнений относительно диагноза лекарственно-индуцированной гепатотоксичности или опасений относительно ранее неустановленной предполагаемой гепатотоксичности ЛС. Биопсия обычно не показана в случаях, когда доказана ранее известная гепатотоксичность ЛС [27, 28].
лечение лекарственных
Поражений печени
В большинстве случаев первым этапом лечения остается отмена лекарственного препарата, что само по себе может способствовать улучшению клинико-лабораторных данных. При развитии тяжелого гепатита требуется отмена препарата. Основные гепато-протекторы, используемые в лечении
ЛБП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), Силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: адеметионин, орнитин-аспартат, альфа-липоевая кислота. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды. При ЛБП, протекающей по типу стеатоза/стеатогепатита, положительный эффект может быть достигнут при применении эссенциальных фосфолипидов [29, 30].
С учетом важной роли перекисного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе лекарственного гепатита представляется целесообразным назначение гепатопротекторов группы ЭФЛ при различных формах ЛБП. Фосфолипиды регулируют проницаемость оболочки клетки для ионов, поддерживают процессы окисления и фосфорилирования в клетке и непосредственно в митохондриях. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, нормализуют их проницаемость. В спектр действия ЭФЛ входят также активация синтеза РНК, нормализация метаболизма белков; повышение содержания гликогена в печени; повышение детоксикационной функции печени; преобразование нейтральных жиров и холестерина в легкометаболизирующиеся формы; уменьшение уровня энергетических затрат печени; уменьшение и
исчезновение жировой инфильтрации гепатоцитов; стабилизация физикохимических свойств желчи [31]. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действия достигаются путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных
клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Гепатопротекторное действие препарата основывается на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов поражений печени.
Представителем группы эссенциальных фосфолипидов является препарат Эссливер форте (Nabros Pharma, Индия; ОАО “Нижфарм”, Россия), представляющий собой комбинированный препарат, содержащий ЭФЛ (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол) [32, 33] в сочетании с витаминами – В1, В2, В6, В12, РР и Е.
Витамины дополняют многочисленные эффекты фосфолипидов:
• витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т. е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуностимулятора;
• витамин В2 – участник процессов регуляции высшей нервной деятельности;
• витамин В6 служит коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен;
• витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани;
• витамин РР (никотинамид) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обменов;
• витамин Е – мощный природный антиоксидант, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и
липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Может
выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран.
Данные о несовместимости препарата Эссливер форте с другими лекарственными препаратами отсутствуют, что свидетельствует о целесообразности его использования в комплексной терапии различных заболеваний в качестве гепатопротектора. Особенно важна такая гепатопротекция для пациентов группы риска по лекарственному стеатозу/стеатогепатиту.
Г.М. Бондаренко и соавт. включили в комплексную терапию урогенитального трихомониаза Эссливер форте с целью гепатопротекции [34]. При проведении исследований биохимических показателей крови, отражающих функцию печени больных урогенитальным трихомониазом в двух сравниваемых
группах, было установлено, что прием Эссливера форте, содержащего ЭФЛ, параллельно с приемом имидазолов и антибиотиков позволил существенно снизить их негативный эффект на гепатоциты.
О.А. Чернов с целью защиты больных туберкулезом от побочных эффектов антибактериальной терапии исследовал гепатопротектор Эссливер форте и сравнил эффективность его применения с другими гепатопротекторами растительного происхождения [35]. Согласно выводам данного исследования, применение препарата Эссливер форте пациентами с легочным туберкулезом, получающими массивную антибактериальную терапию, позволило значительно уменьшить количество и выраженность гепатотоксичных реакций; избежать ситуаций, требующих временного прекращения полихимиотерапии, сократить сроки лечения, предотвратить развитие полирезистентности микобактерий туберкулеза; сохранить в схеме лечения один из наиболее эффективных препаратов
(рифампицин), добиться лучших результатов противотуберкулезной терапии.
В.А. Поливанов выявил значительные экономические преимущества применения препарата Эссливер форте перед препаратом Эссенциале форте Н при стеатозе/стеатогепатите алкогольной этиологии [36]. Одним из исследований стал опыт применения Эссливер форте в терапии жирового гепатоза и стеатогепатита, проведенный с ноября 2006 по март 2007 г. на базе Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии [37]. В исследовании принимали участие пациенты с
хроническими заболеваниями печени, находившиеся на стационарном или амбулаторном лечении. Пациенты, участвовавшие в исследовании, прошли курс терапии препаратом Эссливер форте продолжительностью 12 недель (3 месяца). На основании полученных результатов был сделан следующий вывод: Эссливер форте является препаратом выбора для больных с диагнозами стеатогепатита и жировой дистрофии печени.
Сравнительное исследование эффективности применения Эссливер форте и Эссенциале Н больными
алкогольной болезнью печени в стадии стеатоза/стеатогепатита проводилось в четырех клинических центрах (Москва, Екатеринбург, Казань, Нижний Новгород). В исследование были включены 100 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с диагностированной алкогольной болезнью печени. Было выявлено статистически достоверное незначительное различие общего клинического эффекта:
у больных в группе Эссливер форте – 48 %, в группе Эссенциале Н – 46 %. В обеих группах были отмечены статистически и клинически значимое снижение выраженности астеновегетативного синдрома, нормализация уровней АЛТ, АСТ, альбумина, γ-глутамилтранспептидазы, глобулинов, общего белка, протромбина и ЩФ и улучшение ультразвуковой картины (уменьшение размеров печени, снижение ее эхогенности и высоты “столба затухания звука” в печени). Кроме того, в группе Эссливер форте наблюдалась статистически значимая положительная динамика уровней глюкозы, общего билирубина и непрямой фракции билирубина, α-амилазы в крови. В обеих группах отмечено восстановление белковосинтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови.
Также было отмечено значимое улучшение оценок качества жизни в обеих группах больных. Оценка жизнеспособности и социальной активности после завершения терапии в группе Эссливер форте была статистически значимо выше, чем в группе Эсcенциале Н. Таким образом, несомненна достаточно высокая клиническая эффективность препарата Эссливер форте [38].
Клинические исследования, проведенные с Эссливер форте в России, еще раз доказывают высокую эффективность применения ЭФЛ (в гепатологии уже более 50 лет, кроме того, имеют массу положительных клинических наблюдений) в комплексе с витаминами в качестве лечения различных заболеваний печени. Опыт использования гепатопротективного комбинированного лекарственного средства Эссливер форте в клинической практике на больных хроническими метаболическими заболеваниями печени показал, что препарат способствует замедлению трансформации гепатита
любой этиологии в цирроз печени, нормализует липидный и углеводный профили. Комплексное влияние препарата на различные звенья патогенеза позволяет уменьшать число одновременно принимаемых ЛС, способствует повышению приверженности пациентов терапии и улучшению качества их жизни [39].
Таким образом, Эссливер форте имеет выраженный профиль безопасности. Он хорошо переносится больными и даже при длительном приеме редко вызывает побочные эффекты. Это обусловлено прежде всего сходством ЭФЛ и фосфолипидов организма. Безопасность при длительном приеме, хорошая переносимость и эффективность позволяют отнести ЭФЛ к препаратам первой линии про-
филактики и лечения различных форм лекарственно-индуцированных стеатозов/стеатогепатитов.
