В современном здравоохранении к одной из серьезных проблем относится неуклонный рост числа людей с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями, в т. ч. с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [1, 2]. Понятие НАЖБП объединяет стеатоз печени (накопление жира в гепатоцитах) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – последовательные стадии единого патологического процесса, исходом которого могут быть цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [3].
Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40 %, тогда как частота НАСГ составляет 2–4 %. Среди пациентов с ожирением достоверно чаще регистрируются стеатоз печени и НАСГ [4]. НАЖБП является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии [5]. У пациентов с НАЖБП более высокая, чем в популяции, смертность от кардиоваскулярных осложнений, особенно в возрастной категории от 45 до 54 лет [6]. У 20–37 % пациентов с НАЖБП выявляется фиброз печени. В настоящее время НАЖБП занимает третье место в структуре причин трансплантации печени [7, 8].
Стеатоз печени (жировой гепатоз) – синдром жировой дистрофии печеночных клеток, характеризующийся патологическим накоплением жировых капель внутри гепатоцита и/ или внеклеточно. Морфологическим критерием стеатоза печени является содержание триглицеридов свыше 10 % от сухой массы.
Для НАСГ характерно появление морфологических изменений в ткани печени и повышение активности трансаминаз в плазме крови, схожих с изменениями при алкогольном поражении. При этом больные НАСГ не употребляют алкоголь в дозах, способных вызывать повреждение печени [9, 10].
Этиология НАЖБП имеет многофакторную этиологию. Выделяют первичную и вторичную формы НАЖБП. Причинами первичного заболевания традиционно считают ожирение, гиперили дислипидемию, сахарный диабет 2 типа. НАЖБП имеет много общих черт с метаболическим синдромом (МС). Идентичны предрасполагающие факторы и клинические проявления. У 90 % пациентов с НАЖБП присутствует хотя бы один из признаков МС, а у каждого третьего диагностируют все проявления МС [11].
Причиной вторичного жирового гепатоза чаще всего являются применение гепатотоксичных лекарственных препаратов (метотрексата, амиодарона, тетрациклина, глюкокортикостероидов и др.); быстрое снижение массы тела; заболевания, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции; длительное нахождение на парентеральном питании; синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике [9].
Патогенез
В результате воздействия этиологических факторов, наиболее распространенным из которых остается инсулинорезистентность, происходит увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень с нарушением их метаболизма, что в итоге приводит к депонированию липидов в гепатоцитах [12]. Стеатоз печени может прогрессировать в НАСГ. Накопленные СЖК являются субстратом перекисного окисления липидов. Активация процессов свободно-радикального окисления приводит к повреждению мембран и некрозу гепатоцитов, формированию гигантских митохондрий [9, 12]. Однако не у всех пациентов стеатоз печени трансформируется в НАСГ. Развитию окислительного стресса может способствовать прием некоторых медикаментов (например, амиодарона); повышенная экспрессия цитохрома CYP2E1 (генетически обусловленная или индуцируемая диетой с высоким содержанием липидов и низким содержанием пищевых антиоксидантов); избыток эндотоксинов, стимулирующих выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов (фактора некроза опухоли [ФНО-α], моноцитарного хемотаксического протеина MCP-1, интерлейкинов-6, -8) [13–15].
Факторами риска дальнейшего прогрессирования НАСГ с исходом в цирроз печени являются повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), глюкозы и триглицеридов плазмы крови, повышенные показатели активности перекисного окисления липидов, а также пожилой возраст и значительно повышенный индекс массы тела [9].
В последнее время появились данные о том, что развитие неалкогольного стеатоза печени может происходить и вне зависимости от значений индекса массы тела. Даже не очень значительное повышение массы тела приводит к нарушению метаболизма липидов и перераспределению содержания их в организме [16].
Диагностика
Стеатоз печени имеет крайне скудную симптоматику. Незначительная часть больных отмечает признаки астеновегетативного синдрома (повышенную утомляемость, общую слабость) и дискомфорт в правом подреберье. Как правило, такие пациенты обращаются за медицинской помощью по другим причинам. Чаще всего НАЖБП сопутствуют сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) и патология эндокринной системы (сахарный диабет, гипотиреоз).
В подавляющем числе случаев диагноз НАЖБП становится диагнозом исключения. Алгоритм диагностического поиска подразумевает тщательный сбор анамнеза для исключения злоупотребления алкоголем; проведение УЗИ гепатобилиарной зоны; развернутый биохимический анализ крови с определением уровней билирубина, АЛТ, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гликемического профиля, липидного спектра плазмы. С целью исключения вирусной этиологии заболевания обязательно проводят исследование с целью определения маркеров вирусных гепатитов (HBV, HCV, HDV). Для исключения аутоиммунного гепатита определяют уровень церулоплазмина и α1-антитрипсина крови, исследование титров антинуклеарных и антимитохондриальных антител, а также антител к гладкой мускулатуре [4, 9, 10].
К сожалению, изменения лабораторных показателей неспецифичны и недостаточны для установления диагноза. Наиболее информативными способами верификации НАЖБП являются инструментальные методы диагностики (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитнорезонансная томография) и пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием гепатобиоптата [17].
Лечение
Стратегическая цель лечения пациентов с НАЖБП заключается в том, чтобы замедлить прогрессирование болезни, не допустить трансформации стеатоза печени в НАСГ, а НАСГ – в цирроз печени.
Поскольку НАЖБП ассоциируется с ожирением, одним из главенствующих немедикаментозных методов лечения остается снижение массы тела. При этом масса тела должна уменьшаться постепенно. Пациентам рекомендуется сокращать употребление продуктов, богатых быстроусвояемыми углеводами и насыщенными жирами, а также увеличивать физические нагрузки.
Целесообразен индивидуальный подбор диеты, а также адекватной возрасту и состоянию физической нагрузки. Универсальной рекомендацией для всех больных с НАЖБП может служить включение в питание омега3-полиненасыщенных жирных кислот, фруктов и овощей, обладающих низким гликемическим индексом и высоким содержанием волокон. При этом нужно учитывать, что быстрое снижение массы тела (более чем на 0,8–1,0 кг за неделю) может приводить к ухудшению состояния печени, ускорять прогрессирование стеатоза и НАСГ [1, 11].
При ведении пациентов с НАЖБП необходимо учитывать все возможные факторы риска поражения печени у конкретного пациента, при этом обязательна отмена потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, включая фитопрепараты.
Медикаментозное лечение пациентов с НАЖБП подразумевает использование лекарственных средств, воздействующих на основные звенья патогенеза заболевания [18]:
- коррекция метаболических нарушений: преодоление инсулинорезистентности (метформин, тиазолидиндионы); нормализация липидного профиля плазмы крови (статины, фибраты); уменьшение концентрации ФНО-α (пентоксифиллин);
- предупреждение оксидативного стресса, воспалительнонекротических изменений в печени: антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е, N-ацетилцистеин, α-липоевая кислота, силибинин, фосфолипиды, L-карнитин, урсодезоксихолевая кислота, бетаин);
- предупреждение эндотоксемии и восстановление микробиоценоза кишечника: кишечные антисептики, преи пробиотики [19].
Понимание патогенеза НАЖБП индуцировало активное исследование эффективности при данной патологии гепатопротективных средств с плейотропностью фармакологического действия. С целью коррекции морфологических и функциональных нарушений печени применяются средства растительного происхождения, препараты эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), урсодезоксихолевой кислоты, а также препараты и биологически активные добавки к пище, содержащие витамин Е, N-ацетилцистеин и другие вещества с антиоксидантным и метаболическим действиями.
Одним из широко используемых и патогенетически обоснованных направлений терапии при НАЖБП является применение препаратов ЭФЛ, получаемых в результате переработки соевых бобов. В медицине ЭФЛ используются более полувека, их эффективность была доказана в экспериментальных и клинических исследованиях.
Активными ингредиентами ЭФЛ являются полиненасыщенные фосфатидилхолиновые молекулы, основной из которых считается 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин (ДЛФХ). Именно полиненасыщенная форма отличает ЭФЛ от фосфолипидов мембран клеток человека, в которых преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты [20]. ДЛФХ более эффективно, чем насыщенные жирные кислоты, встраивается в клеточные мембраны, нормализует мембранозависимые процессы обмена в гепатоцитах. Этому содействует способность ЭФЛ подавлять процессы перекисного окисления липидов. Применение ЭФЛ при НАЖБП обусловлено их комплексным влиянием на восстановление клеточных мембран, а также противовоспалительным, антиоксидантным, антифибротическим и липидкорригирующим действиями [21–23]. Способность ДЛФХ оказывать влияние на развитие стеатоза печени было показано в эксперименте. У животных, получавших пищу с высоким содержанием фосфатидилхолина, происходило снижение уровня липидов в крови и уменьшение накопления триглицеридов в гепатоцитах [24].
Положительное влияние ЭФЛ на течение НАЖБП доказано в ряде клинических исследований. Достоверно показана способность ЭФЛ на фоне длительного приема вызывать стойкое улучшение функционального состояния печени и липидного спектра крови со снижением уровня общего холестерина и триглицеридов [20, 23, 25]. При этом по гиполипидемической эффективности ЭФЛ сопоставимы с никотиновой кислотой [26].
В связи с вышеизложенным ЭФЛ могут выступать в качестве альтернативного средства лечения дислипидемий, что крайне важно при сочетании МС и НАЖБП, когда применение гиполипидемических препаратов (статинов, фибратов, никотиновой кислоты) ограничено их потенциальной гепатотоксичностью. Целесообразность назначения препаратов ЭФЛ пациентам с НАЖБП не вызывает сомнений, особенно в случае выявления у пациента высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Интересным представляется направление создания новых комбинаций, сочетающих ЭФЛ с мощными антиоксидантами и митохондриотропными веществами. В последнее время появились средства, в которых ЭФЛ сочетаются с веществами, потенцирующими их гепатопротекторное действие. Одним из новых и перспективных гепатопротекторов комбинированного состава является Гепагард Актив® (НПФ БИОС, Россия). В состав Гепагард Актива® входят ЭФЛ (222 мг) и биологически активные соединения, которые действуют синергично с ЭФЛ, повышая их эффективность и усиливая гепатопротективный эффект, – L-карнитин (93 мг) и витамин Е (1,5 мг). Применять Гепагард Актив® рекомендуется не менее одного месяца по 1 капсуле 3 раза в сутки во время еды. Средство не противопоказано беременным и кормящим женщинам (необходимо согласование с лечащим врачом), не содержит красителей и консервантов.
Содержащийся в гепатопротекторе Гепагард Актив® L-карнитин является производным γ-аминомасляной кислоты, впервые был получен в 1905 г. из экстракта мышечной ткани (лат. carnis – мясо). L-карнитин необходим для нормального функционирования митохондрий, играет ключевую роль в окислении жирных кислот и энергетическом обмене. Помимо обеспечения транспорта СЖК через внутреннюю мембрану митохондрий L-карнитин модулирует скорость их окисления, участвует в апоптозе и детоксикации ксенобиотиков [27, 28].
Недостаток карнитина в тканях во многих случаях обусловлен недостаточным его поступлением с пищей, только около 10 % потребности возмещается за счет собственного синтеза в организме. Потребность в карнитине существенно возрастает при беременности и кормлении грудью, интенсивных физических нагрузках, а также при заболеваниях сердца и почек, сахарном диабете. Кроме того, дефицит карнитина могут вызывать некоторые лекарства (вальпроаты, ибупрофен, пивалоилсодержащие и антрациклиновые антибиотики). При недостатке L-карнитина замедляется обмен липидов, а избыток СЖК депонируется в виде жировых включений в гепатоцитах [28, 29].
Добавление к ЭФЛ L-карнитина способствует более эффективной доставке и включению фосфолипидов в мембраны гепатоцитов, увеличивает дезинтоксикационную и белково-синтетическую функции печени. В исследованиях показано, что применение L-карнитина сопровождается достоверным уменьшением уровней липидов в крови, повышенной мобилизацией СЖК из жировой ткани, что эффективно предупреждает стеатоз печени и гепатоцеллюлярную карциному [30].
В связи с доказанным вкладом в развитие НАЖБП оксидативного стресса представляется крайне важным применение в комплексном лечении стеатоза и НПСГ-средств с высокой антиоксидантной активностью.
В клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность применения при НАЖБП одного из самых мощных антиоксидантов – витамина Е. Длительное применение пациентами препаратов витамина Е сопровождается статистически значимым снижением активности ферментов печени, уменьшением воспалительной реакции в биоптатах печени [31–33].
Таким образом, проблема НАЖБП представляет несомненную актуальность для современного здравоохранения и значимость для врачей разных специальностей. В комплексном лечении пациентов с НАЖБП и МС перспективно сочетанное применение ЭФЛ с L-карнитином и витамином Е в составе Гепагарда Актива®. Комбинированный гепатопротектор улучшает метаболическую и детоксикационную функции печени, уменьшает проявления стеатоза, снижает уровень атерогенных фракций липидов в крови. Особенно Гепагард Актив® показан пациентам, страдающим избыточной массой тела, ожирением, сахарным диабетом и дислипидемией.
