Актуальность вопроса
В последние четверть века возрастающее внимание медицинской общественности к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлено прежде всего данными эпидемиологических исследований, свидетельствующими о неуклонном росте ее частоты во всех странах в различных группах населения, включая подростков и детей, что делает изучение патогенетических механизмов НАЖБ, отработку тактики диагностики и лечения данной патологии проблемой не только всемирного здравоохранения, но и социальной. В связи с этим актуальным является поиск новых средств терапии НАЖБП.
Определение НАЖБ
В соответствии с рекомендациями Российского общества по изучению печени [1] НАЖБП включает стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин. Бóльшая часть случаев НАЖБП ассоциирована с метаболическим синдромом (МС). Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих МС [2–6].
В основе патогенеза НАЖБП лежит феномен инсулинрезистентности и гиперинсулинемии. Исключение составляют случаи вторичной, или «специфической», НАЖБП, развитие которой связано с воздействием конкретных токсинов, лекарственных препаратов или осложненным течением заболеваний других органов и систем [5, 7].
Для формулировки диагноза НАЖБП в клинической практике используются следующие коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра: К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, неклассифицированный в других рубриках; К 73.9 – хронический гепатит неуточненный; К 76.0 – жировая дегенерация печени, неклассифицированная в других рубриках; К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.
Согласно рекомендациям Американских гастроэнтерологической ассоциаций, Ассоциации по изучению болезней печени и Коллегии гастроэнтерологов, для установления диагноза НАЖБП необходимо наличие признаков стеатоза (по данным неинвазивных методов визуализации изображений или результатам биопсии печени), отсутствие причин для вторичной жировой дистрофии органа (чрезмерное потребление алкоголя, лекарственных препаратов, вызывающих жировое перерождение печени, или наследственные заболевания).
У некоторых пациентов подозрение на НАЖБП может возникать на основании случайных находок при лабораторно-инструментальных исследованиях. Таким пациентам проводится оценка факторов риска и для них исключаются другие причины, вызывающие стеатоз [8, 9].
Эпидемиология НАЖБП
Распространенность НАЖБП в развитых странах составляет 10–40% [10–12]. При этом число пациентов с подозрением на НАЖБП за последние 20 лет возросло более чем в 2 раза [13, 14]. В России первое эпидемиологическое исследование НАЖБП (DIREG L 01903) проведено в 2007 г. Это было открытое многоцентровое проспективное исследование-наблюдение на базе 208 клинических центров. Общая продолжительность исследования составила 8 месяцев (с марта по ноябрь 2007 г.) с включением в анализ 30 754 пациента, обратившихся за медицинской помощью в муниципальные поликлиники (независимо от причины обращения, т.е. с субъективными признаками заболевания печени или без таковых). Средний возраст участников исследования составил 47,8±16,4 года. Распространенность НАЖБП среди лиц, включенных в исследование, составляла 27,0%; 2,9% пациентов имели заболевание на цирротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит. Распространенность НАЖБП в разных возрастных группах: 18–29 лет – 287 (3,5%), 30–39 лет – 691 (8,3%), 40–49 лет – 1960 (23,6%), 50–59 лет – 2582 (31,1%), 60–69 лет – 1508 (18,1%), 70–80 лет – 1014 (12,2%).
Наиболее распространенными факторами риска в популяции лиц с НАЖБП были дислипидемия (2-го типа по Фридриксену) – 75,9%, артериальная гипертензия – 69,9% и гиперхолестеринемия – 68,8% пациентов [1, 15]. В ходе исследования были обнаружены крайне печальные факты. В отношении качества диагностики оказалось, что лишь 3,6% случаев болезни в популяции больных НАЖБП было выявлено по данным анамнеза. Это позволило авторам анализа назвать НАЖБП «болезнью-невидимкой» [15], методами распознавания которой должен владеть каждый практикующий врач [6, 16]. Кроме того, наличие НАЖБП в популяции молодых лиц служит грозным маркером медико-социального неблагополучия сегодня и даст знать о себе завтра развитием СД2 и сосудистой патологии [17].
В 2013–2014 гг. было проведено более масштабное эпидемиологическое наблюдательное одномоментное многоцентровое исследование с оценкой распространенности НАЖБП и определением факторов риска развития заболевания среди пациентов амбулаторно-поликлинического звена Российской Федерации. Исследование выполнено в 16 городах РФ с участием 1031 специалиста – это врач общей практики, терапевты, гастроэнтерологи, педиатры, которые обеспечивают амбулаторное обслуживание населения. В исследование были включены 50 145 человек, из них 18 846 мужчин (средний возраст – 48,2±17,2 года) и 31 299 женщин (средний возраст – 54,7±15,7 года). Полученные результаты свидетельствуют о крайне неблагоприятной тенденции по сравнению с таковыми семилетней давности. Так, численность пациентов с установленным диагнозом НАЖБП увеличилась с 27 до 37,3%, доля НАСГ в структуре НАЖБП возросла с 16,8 до 24,4% [9].
В 2014 г. были опубликованы результаты проспективного популяционного исследования с включением 5000 жителей Москвы в возрасте от 18 до 75 лет, выбранных случайным образом в рамках проекта «Проверь свою печень». По результатам исследования, отклонения в печеночных функциональных тестах встречались в 1461 (30,6%) случае из 4768 (232 человека были исключены из исследования в связи с отсутствием части данных), при этом достоверно чаще у мужчин по сравнению с женщинами — 49,7 и 25,5% соответственно (p<0,001). Распространенность диффузных заболеваний печени в исследованной выборке (n=4768) была следующей: первое место – НАЖБ (7,4%), алкогольная болезнь печени (6,9%), гепатит С (6,7%), гепатит В (1,9%), лекарственное поражение печени (0,82%), холестатические заболевания печени (0,69%), аутоиммунный гепатит (0,78%), другие заболевания печени (5,4%) [18].
Этиология и патогенез НАЖБ
Постулируется, что основным патогенетическим звеном, запускающим развитие НАЖБП, служат процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и жировое повреждение гепатоцитов. В 1998 г. британские исследователи C.P. Day и O.F. James для объяснения патогенеза НАЖБП предложили теорию «двух ударов», рассматривая в качестве «первого удара» стеатоз, «второго» – стеатогепатит [19].
В настоящее время накопленные данные позволили разработать теорию «множественных параллельных ударов», в соответствии с которой патогенез НАЖБП является результатом воздействия на ткань печени разнообразных факторов (свободных жирных кислот, цитокинов, адипокинов, липополисахарида бактерий) на фоне оксидативного стресса [20; 21].
В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах вследствие нарушения баланса между их синтезом и утилизацией [22]. Потенциальные патофизиологические механизмы развития НАЖБП включают следующие процессы: повреждение митохондрий продуктами β-пероксисомного окисления жирных кислот; повышение синтеза эндогенных жирных кислот или снижение высвобождения их из печени и утилизации; нарушение высвобождения триглицеридов из клеток печени в виде липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [1].
В качестве главного звена механизма развития НАЖБП рассматриваются инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов – регуляторов жирового обмена: лептина, адипонектина и др. [23–25]. Периферическая инсулинорезистентность сопровождается развитием гипергликемии и/или гиперинсулинемии [26]. Гиперинсулинемия и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпатоадреналовой системы приводят к усилению липолиза в жировой ткани с высвобождением повышенного количества свободных жирных кислот, повышенный приток которых к печени и недостаточное их окисление ведут к избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В условиях повышенного притока свободных жирных кислот к печени возрастает роль β-пероксисомного и Ω-микросомального окисления, протекающего с участием субъединиц цитохрома P450 (CYP2E1, CYP4A), что сопровождается накоплением активных форм кислорода. Роль митохондриального окисления снижается, что способствует дефициту АТФ в клетке [27–30]. На фоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к активации ПОЛ с накоплением высокотоксичного малонового диальдегида и развитием окислительного стресса. Существенный дефицит АТФ, активация ПОЛ, выработка Fas-лиганда, избыточная продукция фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в печени и жировой ткани, высокая активность трансформирующего фактора роста β и интерлейкина-8 (ИЛ-8) сопровождаются гибелью гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, развитием нейтрофильной воспалительной инфильтрации и фиброза печени. Представленные процессы лежат в основе развития НАСГ и прогрессирования фиброза печени [1, 27–31]. Важным фактором является ожирение, при котором снижается продукция адипоцитокинов. повышается уровень лептина, снижается уровень протективного фактора адипонектина, что обусловливает развитие стеатоза, воспаления, фиброза [32, 33].
Существенную роль в формировании и прогрессировании НАЖБП играют генетические факторы, полиморфизм генов. Так, выявлена ассоциация полиморфизма I148M (Panatin-Like Phospholipase) c НАЖБП [34]. Это фактор риска для стеатоза и цирроза печени, особенно при наличии инсулинрезистентности и ожирения [32]. Варианты полиморфизма PNPLA3I148M и NCAN rs 2228603 ассоциированы с увеличенным риском гепацеллюлярной карциномы [35].
Микробиота желудочно-кишечного тракта участвует в деконъюгации желчных кислот и расщепляет пищеварительные ферменты (стеролы и стероиды, включая холестерин, андрогены и эстрогены). Кишечная эндотоксемия при синдроме избыточного бактериального роста (СИБР) и/или дисбактериоз кишечника играют одну из ведущих ролей в патогенезе и прогрессировании НАЖБП вплоть до цирроза печени, печеночной энцефалопатии и почечной недостаточности [3, 36–39]. Доказана роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, за счет попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через TLR4-рецепторы неспецифический (иннатный) иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса [40].
С другой стороны, различные нарушения функционального состояния печени способствуют развитию билиарной недостаточности, что неизбежно приводит к снижению бактерицидности содержимого двенадцатиперстной кишки с развитием СИБР и контаминацией патогенной и условно-патогенной флорой с развитием эндотоксемии. СИБР в тонкой кишке приводит к снижению содержания и активности кишечных ферментов, нарушению процессов пищеварения и всасывания, развитию воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника и нарушению кровотока, в результате чего нарушается барьерная функция кишечника. Повреждение кишечного слизистого барьера приводит к транслокации эндотоксина из кишечника в ближайшие лимфатические узлы и кровоток, что способствует развитию эндогенной интоксикации. При поступлении токсических соединений даже незначительная дисфункция печени приводит к усугублению нарушений ее детоксикационной функции, вследствие чего часть из них может попадать непосредственно в кровь. Поступление в печень бактериальных липополисахаридов способствует активации клеток Купфера с избыточной продукцией провоспалительных гепатотоксических цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, хемокинов. Под влиянием цитокинов происходит нарушение процессов окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий с последующим нарастанием количества реактивных форм кислорода в митохондриях. Реактивные формы кислорода индуцируют ПОЛ клеточных мембран, дегенерацию и некроз гепатоцитов, способствуя развитию воспалительной клеточной инфильтрации [36, 41, 42]. Соответственно, патология печени и нарушения микробиоты кишечника связаны между собой по типу «порочного круга», разорвать который может уменьшение билиарной дисфункции за счет нормализации морфофункционального состояния печени.
К развитию характерных изменений в печени могут приводить токсические воздействия: прием лекарственных препаратов, влияние химических веществ, воздействие фито- и микотоксинов, быстрое уменьшение массы тела, синдром мальабсорбции, длительное парентеральное питание.
Факторы риска НАЖБП
Многофакторность патологии определяет и широкий спектр факторов риска ее развития [7, 9, 16, 43–48].
В группе лиц, страдающих ожирением или СД2, уровень распространенности НАЖБП увеличивается до 70–90% [49– 51]. Таким образом, МС, ожирение, СД2 остаются ведущими факторами риска НАЖБП. Кроме того, значимыми факторами приобретенного характера являются синдромы мальдигестии и мальабсорбции, инфекции, хирургические вмешательства, дефицит пищевых волокон, мужской пол (p<0,001), избыточная масса тела и ожирение – индекс массы тела (ИМТ)>25 кг/м2 (p<0,001), гипергликемия (p<0,001), гипертриглицеридемия (p<0,001), возраст от 30 до 59 лет (p<0,001), гиперхолестеринемия (p=0,016) [1]. К факторам риска относят также малоподвижный образ жизни, применение лекарственных препаратов, нарушение питания (голодание, резкое сокращение или увеличение калорийности пищи, чрезмерное потребление углеводов, парентеральное питание, недостаток белков и эссенциальных микронутриентов); болезни обмена (Вильсона–Коновалова, Вебера–Крисчена, подагра); гипотиреоз; беременность; кислородную недостаточность (на фоне анемии, хронической сердечной недостаточности и дыхательной недостаточности); СИБР и/или дисбиоз кишечника [7].
Прогноз НАЖБ
Несмотря на то что считается, будто НАЖБ – медленнопрогрессирующее заболевание, драматическая динамика роста заболеваемости НАЖБП в Российской Федерации, данные, что в 10% случаев стеатоз печени прогрессирует в НАСГ, 5–25% случаев НАСГ трансформируются в цирроз печени, причем развитие гепатоцеллюлярной карциномы наблюдается приблизительно у 10% пациентов с цирротической стадией НАСГ в течение 10 лет [32, 52], диктуют необходимость разработки и проведения мер, направленных на снижение частоты и предупреждение НАЖБП. Серьезность проблемы подтверждают результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующие, что по частоте встречаемости гепацеллюлярная карцинома занимает сегодня 5-е место среди злокачественных опухолей и является 3-й по частоте причиной летального исхода среди всех злокачественных новообразований в мире [9, 53–55].
Необходимость и пути поиска новых путей первичной и вторичной профилактики НАЖБП
Цель терапевтических мероприятий при НАЖБП состоит в том, чтобы путем воздействия на модифицируемые факторы риска препятствовать развитию стеатоза. При его наличии необходимы методы вторичной профилактики исхода стеатоза в НАСГ, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Данный подход имеет существенное не только медицинское, фармакоэкономическое, но и социальное значение, учитывая широкую распространенность патологии и неблагоприятные прогнозы при ее прогрессировании. В связи с этим к основным методам первичной профилактики относятся необходимость контролировать массу тела, соблюдать диетические рекомендации, вести активный образ жизни, отказаться от вредных привычек, контролировать уровень глюкозы в крови и липидный профиль, корректировать нарушения кишечного микробиоценоза, не употреблять гепатотоксичные препараты, кроме того, проводить адекватную терапию сопутствующих заболеваний [7, 9, 15]. Соответственно, одним из приоритетов в ведении пациентов с НАЖБП является применение в составе комплексной терапии гепатотропных препаратов, обладающих антиоксидантным, антипролиферативным и антифибротическим потенциалами [56].
В разнообразных региональных и международных рекомендациях по медикаментозному лечению отсутствует единое мнение об эффективности и безопасности использования тех или иных лекарственных препаратов при НАЖБП. Возможно, это объясняется региональными особенностями с преобладанием в патогенезе НАЖБП различных факторов, осуществляющих «множественные параллельные удары», различиями в дизайне рандомизированных клинических исследований, анализ которых служит основой данных рекомендаций. Данное состояние вопроса определяет в качестве одного из путей его решения целесообразность разработки новых комбинированных лекарственных препаратов, между отдельными компонентами которых существуют синергидные и аддитивные связи.
В соответствии с этим в настоящее время был создан ряд новых препаратов, в частности, на основе эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) с использованием новых технологий, комбинаций ЭФЛ с другими биологически активными веществами. ЭФЛ применяются в клинике с 1939 г. и наиболее хорошо изучены. Так, ЭФЛ – это вещества растительного происхождения, и в рационе большинства современных людей отмечается их дефицит. Недостаточное поступление ЭФЛ с пищей способствует развитию и прогрессированию НАСГ. Препараты, содержащие ЭФЛ, могут применяться как в лечении, так и профилактике НАЖБП.
В целом гепатопротектиные свойства ЭФЛ представляются, по данным массы исследований, следующим образом [1, 4, 7, 37, 57–60]:
- защищают мембрану от повреждений;
- восстанавливают и сохраняют поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраиваемых молекул в мембраны и заполнения щелей в них;
- тормозят синтез провоспалительных цитокинов;
- обеспечивают антиоксидантные свойства мембран;
- обеспечивают функционирование транспортных систем гепатоцита;
- обеспечивают текучесть мембран;
- имеют иммунорегулирующие свойства (регулируют продукцию антител к алкогольному гиалину и другим неоантигенам);
- улучшают метаболизм нейтральных жиров и холестерина;
- имеют гипогликемический эффект (повышают чувствительность инсулиновых рецепторов);
- нормализуют белковый обмен;
- защищают митохондриальные и микросомальные энзимы от повреждения алкоголем или токсинами;
- замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (торможение);
- влияют на клеточный цикл и клеточную дифференциацию;
- участвуют в синтезе простогландинов;
- влияют на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов;
- являются эмульгатором желчи, обеспечивая ее нормальное коллоидное состояние и увеличивая толерантность к пищевым нагрузкам;
- способствуют уменьшению и исчезновению жировой инфильтрации гепатоцитов;
- благодаря вышеописанным эффектам нормализуют функции печени и ферментную активность гепатоцитов.
Соответственно, использование ЭФЛ при заболеваниях печени, в частности при НАЖБП, патогенетически обосновано. На специальном симпозиуме, посвященном стеатогепатиту, проведенном в рамках Digestive Disease Week в мае 2011 г. в Чикаго, C.K. Argo в качестве ведущих гепатопротекторов для лечения НАСГ назвал ЭФЛ и урсодезоксихолевую кислоту [61]. Целесообразность использования ЭФЛ при НАЖГ подтверждается в ряде исследований с позиций доказательной медицины.
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом 6-месячном исследовании пациентов с жировой инфильтрацией печени в сочетании с СД2 выявлено улучшение гистологической картины печени в 46,7% случаев в группе пациентов, получавших ЭФЛ в дозе 1800 мг/сут [62]. В японском исследовании применение ЭФЛ пациентами с НАСГ в течение 12 месяцев приводило с 4-й недели лечения к существенному снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП) [63]. Изучение эффективности ЭФЛ проводилось в трех репрезентативных группах пациентов с НАЖБП Последние получали ЭФЛ в дозе 1800 мг/сут в течение 24 недель, затем 900 мг/сут в течение следующих 24 недель, стандартизированную диету и дозированные физические нагрузки. Рецидив через 6 месяцев после отмены лечения был зафиксирован у 35,9% пациентов первичной НАЖБП и у 27,1% пациентов с НАЖБП и СД2 или смешанной гиперлипидемией [64]. В 3 исследованиях пациентов с МС, СД2 и НАСГ длительное применение 1,5–2 г/сут ЭФЛ и метформина на фоне гипокалорийной диеты способствовало уменьшению выраженности стеатоза, воспаления в печени, активности АСТ и АЛТ, нормализации липидного спектра [65–67].
В разное время были опубликованы результаты трех рандомизированных сравнительных исследований с участием пациентов со стеатозом печени, у которых на фоне применения ЭФЛ отмечены более выраженная нормализация в сыворотке крови уровня биохимических маркеров, нарушения функции печени по сравнению с контрольной группой [62, 68, 69]. Следует отметить результаты, полученные при проведении четырех рандомизированных исследований [70–73] пациентов с НАЖБП, имевших диабет, ожирение или же оба фактора. Во всех исследованиях наблюдалось значительное улучшение функции печени при применении ЭФЛ по сравнению с контрольной группой, которое проявлялось в снижении активности трансаминаз, уровня липидов в сыворотке крови, уменьшении степени выраженности сонографических признаков стеатоза. В одном исследовании уменьшение признаков стеатоза было подтверждено гистологически.
В российском рандомизированном проспективном слепом клиническом исследовании наблюдались 215 пациентов с НАСГ и СД2 с неосложненным течением, контролируемым диетой и приемом метформина. Отмечено достоверное снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТП и значительное улучшение эхоструктуры печени после 6 месяцев терапии ЭФЛ. В группе длительного исследования (7 лет) выявлено замедление процессов фиброгенеза на основании оценки гистологической картины печени и показателей ФиброМакс-теста [74].
В другом отечественном исследовании применяли комбинацию гипокалорийной диеты, фосфатидилхолина в дозе 300 мг 4 раза в сутки и метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки в течение 60 дней для лечения пациентов с НАСГ. Был получен отчетливый эффект, выраженный в снижении уровня АЛТ и нормализации показателей липидного обмена [75].
Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование по оценке практики применения ЭФЛ, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и длительности приема до 12 недель [44]. ЭФЛ включены и в разработанные в 2015 г. Российским обществом по изучению печени методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени» [1].
Однако ЭФЛ считаются нестойкой субстанцией, которая разрушается под воздействием кислорода и влаги воздуха, соответственно, следует согласиться с мнением, согласно которому не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства эссенциальных фосфолипидов, т.к. они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации с увеличением уровня пероксидов липидов, являющихся активным оксидантом, и следовательно, усилением оксидативного стресса [58, 76]. Необходимо отметить, что повреждение мембраны гепатоцитов развивается при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через сложные механизмы (путем взаимодействия с циркулирующими иммунными комплексами, аутоантителами, поражений гепатоцитов на уровне клеточных органелл, нарушений циркуляции транспортных белков и т.д.). Поэтому часто невозможно достичь стабилизации морфологического и функционального состояния печени, только укрепляя мембраны гепатоцитов за счет поставки извне избытка фосфолипидов, которые, как было показано выше, сами подвержены пероксидации [58, 59, 76–78].
В поисках разрешения этих проблем в экспериментальной работе [79] было изучено действие пероральной формы, включающей ЭФЛ, токоферол и L-карнитин, на модели токсического гепатита. Основанием апробации этой формулы послужили следующие данные: эти биологически активные вещества действуют синергично, оказывая мембранопротекторное липотропное гиполипидемическое и гипохолестеринемическое действия, блокируя или замедляя пути развития и прогрессирования поражения печени. Результаты исследования, выявившие существенную нормализацию маркеров синдромов цитолиза гепатоцитов и холестаза, послужили обоснованием для создания отечественного комбинированного гепатопротектора – биологически активной добавки (БАД) Гепагард Актив (Евразийский патент № ЕА 19268 от 28.02.2014), 1 капсула которого содержит 222 мг ЭФЛ, 93 мг L-карнитина и 1,25 мг токоферола ацетата (витамин Е) [80].
Основным компонентом гепатопротектора, безусловно, остаются ЭФЛ, механизмы действия которых описаны выше.
Вторым компонентом в составе БАД является L-карнитин (левокарнитин) – кофактор метаболических процессов, обеспечивающих поддержание активности кофермента А. Он также играет важную роль в энергетическом обмене, осуществляя перенос длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий для последующего их окисления, и тем самым снижает накопление жира в тканях. Затем молекула L-карнитина захватывает продукты разложения жирных кислот и выводит их из митохондрий, оказывая детоксицирующее действие, что позволяет митохондриям продолжать выработку энергии с максимальной эффективностью. L-карнитин оказывает анаболическое действие, снижает основной обмен, замедляет распад белковых и углеводных молекул, способствует проникновению через мембраны митохондрий и последующему расщеплению длинноцепочечных жирных кислот (например, пальмитиновой) с образованием ацетил-кофремента-А. Карнитин является основным питательным веществом, увеличивающим способность организма к метаболизации жира, способствует повышению выносливости при физических и умственных нагрузках, что связано с участием L-карнитина в метаболизме фосфолипидов за счет поддержания оптимального их соотношения, в т.ч. присутствия ЭФЛ в данном составе, что обеспечивает их синергизм. L-карнитин увеличивает запасы гликогена в печени и мышцах, способствует более экономному его использованию; оказывает нейротрофическое действие, тормозит развитие апоптоза, ограничивает зону поражения и восстанавливает структуру нервной ткани. Карнитин содействует снижению уровня триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП в крови. L-карнитин особенно эффективен в отношении людей с поражением печени в результате действия токсических, вирусных и невирусных факторов [7, 77, 81–87].
Третьим компонентом гепатопротектора является токоферол. Витамин Е – известный антигипоксант, что объясняет его способность стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. Также он обладает иммуномодулирующим действием, способствующим укреплению иммунозащитных сил организма. Токоферол проявляет выраженные нейропротективные, антиканцерогенные и гиполипидемические свойства [7, 87, 88].
Токоферолы усиливают антиоксидантные свойства фосфолипидов, препятствуют пероксидации ЭФЛ, увеличивая их стойкость к оксидативному влиянию [88]. Соответственно, исходя из патогенетических особенностей развития НАЖБП, в большинстве рекомендаций постулируется, что витамин Е служит неотъемлемым компонентом лечения данной патологии. В двух клинических исследованиях назначение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут пациентам с верифицированным, по данным биопсии, НАСГ в течение 24 недель и 6 месяцев соответственно способствовало достоверному снижению активности АСТ и АЛТ, уменьшению выраженности стеатоза и некровоспалительной активности [89]. Результаты двух представительных исследований, включивших 213 взрослых (PIVENS) и 155 детей (TONIC) с НАЖБП, продемонстрировали, что применение витамина Е в дозе 300–800 мг/сут в течение 12 месяцев способствует уменьшению выраженности стеатоза, воспаления и фиброза печени [51], что позволило авторам рекомендовать витамин Е в дозе 800 МЕ в сутки пациентам с НАСГ в качестве терапии 1-й линии.
Эффективность и безопасность применения гепатопротектора БАД Гепагард Актив больными НАЖБП подтверждена в ряде исследований.
В сравнительном исследовании, проведенном в ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения г. Москвы, в течение 15 лет наблюдались пациенты с метаболическими заболеваниями печени, преимущественно с НАЖБП. В числе разных гепатопротекторов больным НАЖБП в стадии стеатогепатита с наличием синдрома цитолиза и выраженной жировой дистрофией печени, сопутствующей атерогенной дислипидемией назначался БАД Гепагард Актив по 6 капсул в сутки курсом 3 месяца. Наилучшие результаты в виде нормализации биохимических проб печени, исчезновения клинических симптомов, положительной морфологической динамики и наступления положительного клинического течения НАЖБП были получены при использовании БАД Гепагард Актив пациентами со стеатозом и стеатогепатитом, т.е. 1-й и 2-й стадиями НАЖБП. Как самостоятельное средство БАД Гепаград Актив оказался эффективным в улучшении состояния больных НАЖБП за счет своего метаболического влияния, улучшающего функциональную активность гепатоцитов. Кроме того, при применении данного средства больными, получавшими статины, токсические эффекты этих лекарств на фоне НАЖБП значительно снижались или не проявлялись вовсе. В итоге целевых уровней липидного спектра удавалось достичь в более короткие сроки и при меньших дозах статинов [86].
В рандомизированном клиническом исследовании на базе ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России приняли участие 58 пациенток с ожирением 1-й степени, т.е. входящие в группу риска по развитию НАЖБП, которые были рандомизированы в основную группу и группу сравнения. Пациенткам обеих групп были рекомендованы низкокалорийная диета с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов и увеличение двигательной активности. Больные основной группы получали БАД Гепагард Актив по 1 капсуле 3 раза в сутки во время еды. Продолжительность наблюдения составила 60 дней, к его окончанию в основной группе отмечено более выраженное снижение окружности талии, ИМТ.
Показатели биоимпедансного исследования выявили, что у пациенток основной группы статистически достоверно снизились процент жировой ткани ( с 47,6±2,81 до 38,1±1,96%; р<0,005) и уровень висцерального жира (с 15,21±1,93 до 12,41±1,18%; р<0,005), в группе сравнения первый показатель испытывал некоторую тенденцию к повышению, а второй незначительно снизился. В основной группе были отмечены достоверное снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов, повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение уровней лептина и иммунореактивного инсулина. В группе сравнения данные показатели не претерпели существенных изменений. При оценке качества жизни пациенток, получавших БАД Гепагард Актив, отмечено улучшение таких параметров, как энергичность, эмоциональные реакции, сон [57].
На базе кафедры внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова в исследование были включены 25 пациентов, средний возраст которых составил 45,4±16,2 года с верифицированной жировой инфильтрацией печени на стадии стеатоза. БАД Гепагард Актив назначали по 1 капсуле 3 раза в сутки во время еды в течение 3 месяцев. После курса приема отмечена отчетливая положительная динамика по частоте выявления дискомфорта и тяжести в правом подреберье, тошноты, нарушения стула; статистически значимое снижение уровня общего холестерина и ЛПНП (р<0,005), тенденция к снижению уровней ЛПОНП, триглицеридов и коэффициента атерогенности. По данным ФиброМакс-теста, выявлялось снижение активности процесса, фиброза, стеатоза, метаболических нарушений. Исходно у подавляющего большинства пациентов имел место дисбиоз толстой кишки. На фоне лечения отмечено увеличение доли бактероидов с 11,3±10,6 до 47,6±28,8% от общего числа микроорганизмов (p<0,0001), что демонстрирует способность средства восстанавливать нарушенный микробный баланс в толстой кишке. На основании результатов биоимпедансного анализа компонентного состава организма выявлено значимое снижение ИМТ, в среднем на 10,7%, и количество жировой ткани в организме пациентов на 20,6%, отмечен рост активной клеточной массы на 8,6%, что свидетельствует о нормализации обмена веществ.
По данным ультразвукового исследования, состоялась нормализация размеров печени и регресс признаков жировой инфильтрации печени. При оценке качества жизни с помощью опросника SF-36 (Short Form-36) после проведенного лечения выявлено достоверное (р<0,05) улучшение показателей, характеризующих физический компонент здоровья: повышение уровня физического функционирования, снижение интенсивности болевого синдрома, за счет изменения которых отмечено повышение уровня ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, и соответственно, повышение уровня общего состояния здоровья [87].
Данный эффект подтвержден патентом «Способ лечения больных дисбактериозом кишечника» RU 2 571495 C1 от 23.09.2014. Результаты исследования по клинической эффективности БАД Гепагард Актив были представлены в докладе «Роль кишечной микрофлоры и ее экзометаболитов в развитии НАЖБП» на Международном медицинском конгрессе «Современные методы профилактики, лечения и реабилитации», проходившем в Ганновере (Германия) в июне 2014 г.
Докладчиком выступил председатель гастроэнтерологической секции П.В. Селиверстов. Работа была отмечена дипломом Европейского научного общества и медалью им. Альберта Швейцера.
Заключение
На основании изложенного можно сделать следующий вывод: использование нового трехкомпонентного гепатопротектора БАД Гепагард Актив остается перспективным методом первичной и вторичной профилактики НАЖБП как в качестве средства монотерапии, так и в составе схемы лечения. Эффект от курсового применения БАД Гепагард Актив проявляется в синергичном действии его компонентов, что влечет за собой уменьшение выраженности стеатоза и препятствует прогрессированию НАЖБП. Кроме того, БАД Гепагард Актив способствует нормализации жирового обмена, массы тела, липидного профиля, имеет запатентованное пребиотическое действие, показал хорошую переносимость при курсовом применении.
Все эти свойства позволяют рекомендовать данный гепатопротектор для использования в практике врача-клинициста.
