Побочные эффекты лекарственных средств занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности. В США осложнения лекарственной терапии ежегодно развиваются более чем у 1 млн госпитализированных больных и являются причиной смерти около 180 тыс. человек [1]. Расходы, связанные с заболеваемостью и смертностью, обусловленными лекарственной терапией, в США составляют 136–177,4 млрд долл. в год [2].
Антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30 % всех побочных явлений, антикоагулянты и сердечно-сосудистые препараты – 20 % [3]. Побочные эффекты химиотерапии (ХТ) относятся к числу наиболее “затратных”. Например, во Франции расходы, связанные с нежелательными последствиями лекарственной и лучевой терапии, составляют в среднем 32 % от общей стоимости лечения пациента, госпитализированного в Институт рака [4]. Кроме того, нежелательные побочные эффекты ХТ ограничивают достижение ее максимального лечебного действия [5].
В печени осуществляются активация и распад большинства противоопухолевых лекарственных средств, токсические метаболиты которых могут в свою очередь повреждать этот орган. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении ХТ варьируется от 14,3 до 100 % [6–10]. Такая вариабельность может быть обусловленной различиями в действии цитостатических агентов, методиках и критериях выявления ГТ. Затрудняют определение этиологического фактора поражения печени при проведении ХТ массивная сопутствующая терапия; наличие метастатического поражения печени; иммуносупрессия, обусловленная как самой опухолью, так и проводимым лечением; инфицирование вирусами гепатита; злоупотребление алкоголем; фоновый стеатоз печени и многое другое [11].
Гепатотоксический эффект противоопухолевых препаратов имеет ряд характерных особенностей. Во многих работах продемонстрировано участие монооксидаз в метаболизме большей части цитостатиков [12, 13]. Снижение эффективности этой ферментативной системы способствует накоплению токсических продуктов обмена, оказывающих негативное влияние на течение биохимических процессов и функциональное состояние печени [5, 6, 8, 12].
Важное место в развитии ГТ играет нарушение барьерной и других функций мембран гепатоцитов вследствие активации процессов перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты и повышения активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе приводят к накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов, нарушающих общий гомеостаз организма. К защитным антиоксидантным факторам относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, а также эндогенные антиоксиданты, такие как витамин Е, аскорбиновая кислота, цистеин, ретинол, каротин, мочевая кислота, билирубин, церулоплазмин, ферритин, флавоноиды и др. Первый ферментативный путь представлен супероксиддисмутазой и каталазой, второй – системой глутатиона (сам глутатион в окисленной и восстановленной формах и глутатионзависимые ферменты). Химическая защита заключается в блокировке цепных реакций антиоксидантами – веществами, которые, вступая в реакции со свободными радикалами, образуют соединения с малой реакционной способностью, прерывая тем самым цепной процесс. Неферментативная регуляция свободно-радикального окисления в организме осуществляется и металлопротеинами, среди которых наиболее значимым является церулоплазмин [5, 14, 15]. Особую роль в процессах детоксикации играет группа связанных с глутатионом ферментов, катализирующих конъюгирование тиоловых групп с токсикантами [16, 17].
Ключевым медиатором деструкции клеточных биомембран наряду с супероксиданионом и гидроксильным радикалом также является оксид азота. С одной стороны, генерирование молекулы, имеющей неспаренный электрон, является необходимым клеточным гомеостатическим процессом, с другой – эта молекула потенциально токсична, т. к. при взаимодействии с супероксидным анионом оксид азота образует пероксинитрит, который может продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, способствуя развитию оксидативного стресса [5, 18].
При поражении печени лекарственными препаратами, метаболизирующимися в ней, возникает эффект “обратной связи”, когда вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме крови повышается концентрация используемого препарата, что усиливает гепатотоксический эффект. Особую опасность это приобретает при использовании цитостатических средств, выделяющихся с желчью. Возникающая при этом ситуация может быть разрешена либо значительным снижением дозы препарата, либо полной его отменой, что ухудшает прогноз заболевания [6, 19]. Существенную роль в поражении печени играют эндогенная интоксикация, сопутствующие вирусная, грибковая и бактериальная инфекции.
В соответствии с критериями Национального ракового института США выделяют четыре степени ГТ (табл. 1).
К препаратам, в наибольшей степени оказывающим токсическое воздействие на печень, относятся метотрексат, циклофосфамид, фторурацил, доксорубицин, эпирубицин [6, 19]. Комбинирование препаратов усиливает гепатотоксический эффект цитостатиков.
С учетом данной классификации в зависимости от сохранности функций печени разработаны следующие критерии корректировки доз цитостатиков [21]:
1. Снижение доз антрациклинов на 50 %, прочих цитостатиков – на 25 % при повышении уровня общего билирубина в 1,26–2,50, трансаминаз – в 2–5 раз.
2. Снижение доз антрациклинов на 75 %, прочих цитостатиков – на 50 % при повышении уровня общего билирубина в 2,6–5,0, трансаминаз – в 6–10 раз.
При сохраняющемся отклонении лабораторных показателей от нормального уровня рекомендуется прекращение противоопухолевой терапии. В зависимости от степени повышения уровня АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) в настоящее время выделяют три типа медикаментозных поражений печени:
1. Гепатоцеллюлярный тип (уровень АЛТ > 2 норм и коэффициент АЛТ/ЩФ > 5).
2. Холестатический тип (уровень ЩФ > 2 норм и коэффициент АЛТ/ЩФ < 2).
3. Смешанный тип (наиболее частый; уровень АСТ и ЩФ > 2 норм, коэффициент АЛТ/ЩФ 2–5).
Нами проведено ретроспективное многоцентровое исследование случай-контроль на модели неоадъювантной и адъювантной полиХТ у 1643 женщин с впервые выявленным неметастатическим раком молочной железы (РМЖ) без исходной тяжелой патологии органов пищеварения и кровообращения. Назначались паклитаксел в дозе 175 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м² (4 курса до и 4 курса после оперативного лечения). Интервал между курсами составлял 3 недели, между периодами неоадъювантной и адъювантной терапии – 8 недель (включал предоперационный период, оперативное лечение и послеоперационный период). Соответственно, срок лечения составлял 26 недель.
Токсичность оценивалась в диапазоне от 0 до IV степени. Согласно протоколу исследования, ГТ оценивали только у пациенток, сумевших полностью окончить курс неоадъювантной и адъювантной терапии указанными препаратами. То есть тяжесть ГТ не должна была превышать II степень в соответствии с рекомендациями Национального ракового института США. В контрольную группу входили 30 здоровых женщин, возраст которых был аналогичным возрасту пациенток основной группы.
Наиболее часто регистрируемым отклонением было повышение уровня ГГТП за весь период наблюдения у 26,7 % пациенток, значения ЩФ повышались у 26,1 % больных. Повышенные уровни АЛТ и АСТ регистрировались соответственно у 21,8 и 21,0 % больных. Возрастание уровня общего билирубина наблюдалось за время проведения неоадъювантной и адъювантной химиотерапии в 6,7 % случаев. Лишь у 2 (0,1 %) пациенток за анализируемый период отмечено отклонение от нормальных цифр по показателю МНО (Международное нормализованное отношение).
При раздельном анализе биохимических маркеров было выявлено, что у подавляющего числа пациенток с ГТ (90,96 ± 3,59 %) наблюдались отклонения, соответствующие критериям I степени токсичности. Соответственно, изменения, соответствующие II степени ГТ, имели 9,04 ± 3,59 % больных.
За время 5-летнего наблюдения повышение уровня АЛТ наблюдалось в среднем по визитам у 7,06 % (6,70–7,42 %), АСТ – у 5,86 % (5,52–6,20 %), ЩФ – у 4,89 % (4,46–5,53 %), ГГТП – у 4,03 % (3,59–4,46 %), общего билирубина – у 4,20 % (4,12–4,28 %) больных. В целом ранняя ГТ (в сроки до 6 месяцев с начала ХТ) в искусственно сформированной выборке (ограниченной критериями протокола II степенью) выявлялась нами у 26,7 % больных, поздняя (позднее 6 месяцев от начала ХТ) – у 7,6 % пациенток [22, 23].
Необходимо отметить, что успех лечения лекарственной ГТ определяется распознаванием этиологического фактора, ведущим патогенетическим механизмом его развития и адекватностью подобранной терапии. В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена “причинного” препарата достаточна для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируются или по крайней мере останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов [15].
Так, в нашем исследовании исходно повышенные уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина являлись независимыми факторами риска развития ГТ (табл. 2). Неалкогольный стеатогепатит и сопутствующая инфекция вирусами гепатита В и С также были факторами риска развития ГТ у больных РМЖ, получавших терапию таксанами и доксорубицином: отношение шансов (ОШ) развития ГТ составляло 6,87 (95 % доверительный интервал (ДИ) – 3,49–13,55) и 20,60 (95 % ДИ – 4,69–90,44) соответственно [22, 23].
Современные методы лекарственной терапии заболеваний гепатобилиарной системы включают применение гепатопротекторов [6, 19]. Однако в настоящее время данный термин в определенной мере дискредитирован отнесением к этой группе препаратов, эффективность которых вызывает большие сомнения. Основанием для применения ряда из них часто служат только заявления производителя о фармакологических свойствах таких “гепатопротекторов”, базирующиеся на малоубедительных результатах неконтролируемых исследований [24].
Существует ряд обзоров по применению различных гепатопротекторов при лекарственных поражениях печени [25–27]. Ниже представлены результаты анализа данных этих обзоров.
В настоящее время можно выделить следующие группы гепатопротекторов:
1. Гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, содержащие цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Препараты могут стимулировать регенерацию паренхимы печени, но их не следует назначать больным с активными формами гепатита, т. к. это может способствовать нарастанию проявлений цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов.
2. Препараты изолированных гепатоцитов, полученных путем сублимационной сушки клеток печени животных могут ограничивать явления цитолиза, усиливать белково-синтетическую способность печени. Однако их клиническая эффективность требует подтверждения в многоцентровых рандомизированных исследованиях. В связи с высоким риском аллергических реакций при использовании препаратов животного происхождения до начала лечения следует определять чувствительность к ним.
3. Эссенциальные фосфолипиды, которые восстанавливают структуру и функции клеточных мембран и тормозят процесс деструкции клеток, улучшают регенерацию и замедляют образование в печени соединительной ткани. Их использование при заболеваниях печени является патогенетически обоснованным. Гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул эссенциальных фосфолипидов в фосфолипидный биослой мембран поврежденных гепатоцитов, что приводит к восстановлению их барьерной функции. В клинической практике данные препараты широко используются при токсических поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, а также при назначении гепатотоксичных лекарств. При активном гепатите их назначение требует осторожности, т. к. в ряде случаев оно может способствовать усилению холестаза и активности процесса.
4. L-орнитин-L-аспартат, диссоциирущийся на орнитин и аспартат, которые всасываются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий. Оба ингредиента принимают участие в регулировании обмена веществ в гепатоцитах, на разных этапах включаются в цикл образования мочевины, усиливая метаболизм аммиака. Кроме того, аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвует в связывании аммиака в тканях. L-орнитин-L-аспартат снижает повышенный уровень аммиака, в частности, в головном мозге, при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Показан при гепатитах различной этиологии, неалкогольном стеатогепатите и особенно при циррозе печени и печеночной энцефалопатии.
5. Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота, витамин N – витаминоподобная субстанция, основная биологическая функция которой определяется окислительным декарбоксилированием пировиноградной, β-кетоглутаровой и других кетокислот. С наличием тиоловых групп в молекуле α-липоевой кислоты связано антиоксидантное действие, способствующее репарации молекул РНК после повреждения в результате окcидативного стресса. Применение α-липоевой кислоты сопровождается снижением концентрации в плазме жирных кислот, общего холестерина и его эфиров, подавлением процессов липолиза. Под воздействием α-липоевой кислоты улучшается трансмембранный транспорт глюкозы, активируется ее окисление, происходит торможение глюко- и кетогенеза, ингибируются процессы избыточного неферментного гликирования. Подавление воспалительно-некротических реакций в печени и антиоксидантный эффект предотвращают развитие явления фиброза. Альфа-липоевая кислота играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, обладает иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью.
6. Урсодеоксихолевая кислота, способствующая уменьшению содержания гидрофобных желчных кислот (ЖК) в энтерогепатической циркуляции, что предупреждает их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков, нормализующая уровень антигенов на поверхности клеточных мембран. Урсодеоксихолевая кислота обладает желчегонным эффектом за счет участия в холегепатической циркуляции на уровне внепеченочных желчных протоков, ослабляет холестазопосредованную иммуносупрессию. Ее применение показано при острых и хронических гепатитах различной этиологии, включая вирусные и аутоиммунные, неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе, гепатопатии беременных. Назначение препарата считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом.
7. Препараты, содержащие в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Они оказывают мембраностабилизирующее действие, препятствуя проникновению токсинов в клетки печени, обладают противовоспалительным и антифиброзным эффектами. Препараты этой группы целесообразно назначать пациентам с токсическими, алкогольными и лекарственными гепатитами. В последние годы флавоноиды расторопши нередко включают в гепатопротекторы сложного состава с дополнительными фармакологическими свойствами. В частности, препарат из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной оказывает не только гепатопротекторное, но и желчегонное действие, вызывает холеспазмолитический эффект. Однако есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться.
8. Спазмолитическим, желчегонным и гепатопротекторным эффектами обладает также экстракт листьев артишока, действие которого обусловлено наличием фенольных соединений, β-каротина, витаминов, инулина, в связи с чем препарат благоприятно влияет на липидный обмен, повышает антитоксическую функцию печени и почек. В то же время препараты, содержащие экстракт, не рекомендуется использовать при желчнокаменной болезни, остром гепатите и синдроме холестаза.
Следует подчеркнуть, что безопасность препаратов растительного происхождения преувеличивается. Многие их них способны вызывать проявления ГТ разной степени тяжести, включая угрожающие жизни. В качестве потенциально гепатотоксичных средств растительного происхождения указывают окопник, чапарель, камфару, дубровник, валериану и др. [24, 28, 29].
Многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав имеют сложный состав, в связи с чем их действие недостаточно изучено. Имеются данные, что применение многокомпонентных сборов при острой патологии печени и синдроме холестаза может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Кроме того, с веществами растительного происхождения напрямую связана проблема генетического полиморфизма метаболизма, ассоциированная с цитохромом Р450. Межэтнический генетический полиморфизм определяет индивидуальную реакцию организма на растительные вещества. С учетом этого можно с высокой степенью вероятности утверждать, что растения, эффективные в азиатской популяции, могут оказывать иное действие у европейцев.
Большинство поражений печени приводит к снижению активности S-аденозилметионинсинтетазы, что закономерно влечет за собой нарушения продукции адеметионина и ряда биологических реакций. Соответственно, как следует из результатов большого числа исследований [5, 15, 21, 30], с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов при ГТ относится S-аденозил-L-метионин (адеметионин, Гептрал). Омечается высокая эффективность этого препарата при поражениях печени, протекающих с холестазом [31, 32].
Выделяют семь терапевтических эффектов Гептрала® (адеметионин, соль SD-4): детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий [5]. Адеметионин участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании (см. рисунок). В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. При внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения холестерина приводит к нарушению функционирования локализованных в них белковых транспортных систем. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одна из которых представляет синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что в свою очередь ведет к улучшению функционирования транспортных систем ЖК, связанных с мембранами гепатоцитов. В частности, улучшается функция Na+/K+-АТФазного насоса.
Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин, – реакции транссульфурирования, включая синтез глутатиона, одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее заболеваниях, приводит к накоплению в гепатоцитах свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина – таурин – также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Он вовлечен в процесс конъюгации ЖК, и поскольку их конъюгирование с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных ЖК в гепатоцитах. Детоксикация ЖК происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные ЖК способны защищать мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных ЖК, которые в высоких концентрациях накапливаются в гепатоцитах при интрацеллюлярном холестазе, предупреждая цитолиз.
Реакции аминопропилирования являются третьим адеметионинзависимым биохимическим путем. В этих реакциях аминопропильная группа переносится к полиаминам типа путресцина, спермина и спермидина, играющих важную роль в структурах рибосом. Показано, что путресцин стимулирует регенерацию печени после частичной гепатэктомии. Синтез полиаминов также имеет отношение к процессам пролиферации гепатоцитов [15, 33–35].
К настоящему времени появились новые данные о гепатопртективном механизме действия адеметионина. Доказано, что он способен вмешиваться в цитокиновый каскад и снижать продукцию фактора некроза опухоли α, стимулированную бактериальным липополисахаридом, и усиливать синтез его физиологического антагониста – интерлейкина-10 [5, 36, 37].
С начала 1970-х гг. известна антидепрессивная активность адеметионина, причем он отличается от антидепрессантов всех известных на сегодняшний день химических групп, ингибирующих захват и распад нейромедиаторов в синаптической щели. Соответственно, адеметионин следует относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологическое действие – связывать со стимуляцией образования нейромедиаторов [38]. Значение данного эффекта трудно переоценить с точки зрения возможности улучшения общего состояния и качества жизни у онкологических больных.
В упоминавшемся выше ретроспективном исследовании мы попытались оценить эффекты гепатопротекторов у больных с ГТ на фоне полихимиотерапии РМЖ. Всего ранняя ГТ, согласно критериям нашего исследования, выявлялась у 439 (26,7 %) больных. Проведенный анализ показал достаточно низкую частоту регистрации ГТ врачами во время проведения ХТ – у 50,6 % (n = 222) из числа всех больных с ретроспективно выявленными нами проявлениями ГТ (данные лабораторных и ультразвукового исследований). Иными словами, только в половине историй болезни и амбулаторных карт фигурировало упоминание о ГТ, указывалась ее стадия. Что особенно интересно, только у 158 (36 %) больных в связи с выявленной и внесенной в клинический диагноз (или упомянутой в записях) были приняты какие-либо меры по ее коррекции. Этим пациенткам назначались препараты растительного происхождения перорально (33 больных), эссенциальные фосфолипиды (перорально и парентерально в соответствии с имеющимися рекомендациями; 66 больных) и адеметионин (Гептрал®; перорально и парентерально в соответствии с имеющимися рекомендациями; 59 больных). Ни в одном из случаев, даже у пациенток с высоким риском ГТ, гепатопротекторы не назначались с профилактической целью. Как правило, данные препараты применялись с момента выявления маркеров ГТ в течение всего срока проведения полиХТ.
Ретроспективный анализ биохимических маркеров острой ГТ выявил отсутствие положительного влияния гепатопротекторов растительного происхождения. Это может быть обусловлено неблагоприятным действием данных препаратов при остром поражении печени, сопровождавшемся холестазом, возможность которого описана ранее [24–26, 28, 29]. Кроме того, только пероральный путь введения препарата может быть недостаточно эффективным при ГТ у онкологических больных на фоне полиХТ. В то же время мы выявили отчетливый положительный эффект при применении эссенциальных фосфолипидов и адеметионина. Для анализа эффективности использования данных препаратов при ГТ больные были разделены на три группы. В группу 1 были включены больные с признаками ГТ, выявленными нами в результате собственного ретроспективного исследования, но которым диагноз ГТ не был поставлен во время лечения (n = 217); пациентки, у которых диагноз ГТ был установлен, но лечение не назначалось (n = 64), а также лица, которым проводилось лечение препаратами растительного происхождения (n = 33). Соответственно, эту группу составили 314 женщин. В группу 2 вошли 66 больных, получавших по поводу ГТ эссенциальные фосфолипиды, в группу 3 – 59 пациенток, получавших адеметионин (Гептрал®). Все три группы были близки по половому составу, возрасту, частоте фоновых заболеваний печени, уровню маркеров цитолиза и холестаза.
В группе 1 уровень маркеров ГТ за период проведения полиХТ имел тенденцию к увеличению, тогда как в группах 2 и 3 мы отметили тенденцию к нормализации маркеров к концу лечения, более отчетливую в группе 3. Как следует из табл. 3, диспротеинемия была характерной для всех групп, при наибольшей ее выраженности в группе 1 и наименьшей – в группе 3. Уровень маркеров холестаза к концу лечения приближался в группе 3 к контрольным значениям, достоверно отличаясь от величин анализируемых маркеров в группах 1 и 2. В то же время в группе 2 значения маркеров холестаза при тенденции к снижению по сравнению с группой 1 продолжали отличаться от контрольных значений. Величины указанных показателей в группе 1 значительно и достоверно превышали их уровни в контрольной группе.
* Достоверность отличия от величины в контрольной группе (р < 0,05); 1 достоверность отличия от величины в группе 1 (р < 0,05); 2 достоверность отличия от величины в группе 2 (р < 0,05); 3 достоверность отличия от величины в группе 3 (р < 0,05).
Уровень маркеров синдрома цитолиза достоверно отличался от контрольных значений во всех группах. Однако выявлена достоверная тенденция к их снижению в группах 2 и 3. Выявленные особенности нашли отражение в тяжести ГТ у данных больных. Так, среди пациенток группы 3 к концу полиХТ регистрировалась только I стадия ГТ, в группе 2 II стадия ГТ имела место у 4 из 66 (6,1 %) больных, а в остальных случаях (93,9 %) регистрировалась I стадия ГТ. В то же время в группе 1 II стадия ГТ регистрировалась у 36 из 314 (11,5 %) женщин, а у остальных 278 (88,5 %) определялась I стадия.
В среднем за весь пятилетний период наблюдения любые отклонения биохимических маркеров наблюдались у 7,6 % (7,19–8,00 %) больных. Этот показатель был достоверно ниже по сравнению с периодом проведения неоадъювантной и адъювантной химиотерапии (26,7 %). Это неудивительно, поскольку, во-первых, непосредственное воздействие химиотерапевтических агентов в период наблюдения отсутствовало, вследствие чего происходила постепенная нормализация биохимических маркеров, а во-вторых, период наблюдения был достаточно длительным. Соответственно, у 46 из 607 пациенток, истории болезни которых были прослежены в течение 5 лет, были отмечены признаки поздней ГТ; во всех случаях у этих больных регистрировалась острая ГТ на фоне полиХТ. Причем среди 98 пациенток, отнесенных к группе 1, поздняя ГТ выявлялась в 40 (40,8 %) случаях, среди 24 больных, отнесенных к группе 2, поздняя ГТ регистрировалась в 5 (20,8 %) случаях и из 25 лиц, отнесенных к группе 3, поздняя ГТ имела место в 1 (4,3 %) случае. Частота поздней ГТ среди больных, отнесенных к группе 1, была достоверно выше, чем в группах 2 и 3. Отмечена отчетливая тенденция к более низкой частоте ГТ в группе 3 по сравнению с группой 2, отсутствие статистической достоверности отличия, очевидно, связано с небольшим числом больных, прослеженных в рамках данного ретроспективного исследования.
Можно сделать вывод, что острая ГТ является частым осложнением противоопухолевой ХТ, встречаясь более чем у четверти больных. По данным нашего ретроспективного исследования, исходно повышенные уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина являются независимыми факторами риска развития ГТ. Неалкогольный стеатогепатит и сопутствующие вирусные гепатиты В и С также являются факторами риска развития ГТ. Фактором риска поздней ГТ является острая ГТ на фоне ХТ. В целом при проведении полного курса ХТ РМЖ в соответствии с протоколом, т. е. у лиц с различными проявлениями токсичности не выше II степени, ГТ регистрируется в 26,7 % случаев.
Современные методы лекарственной терапии заболеваний гепатобилиарной системы включают применение гепатопротекторов. По данным нашего исследования, гепатопротекторы растительного происхождения были неэффективными в коррекции проявлений острой ГТ и профилактике поздней ГТ. Эссенциальные фосфолипиды способствовали коррекции проявлений цитолитического синдрома, в отношении холестатического синдрома при острой ГТ их эффект был недостаточным. Отмечен профилактический эффект эссенциальных фосфолипидов в отношении поздней ГТ. Адеметионин был наиболее эффективным в качестве средства купирования всех проявлений острой ГТ и предотвращения поздней ГТ.
Очевидно, необходимо проведение исследований по профилактике острой ГТ у лиц с факторами риска ее развития, изучение сравнительной эффективности различных групп ГТ при назначении принятых схем противоопухолевой химиотерапии. С учетом низкой частоты регистрации ГТ и назначения корригирующей терапии, по данным нашего исследовании, целесообразно при наличии факторов риска ГТ в сочетании с изменением печеночных проб в процессе полиХТ совместное ведение больных гастроэнтерологами и онкологами.
