В последние годы была завершена серия широкомасштабных клинических исследований, посвященных функциональной диспепсии (ФД). Результаты проведенной работы были обобщены на основании Delphi-метода и опубликованы в систематических обзорах, вошедших в Римский консенсус-IV, который прошел в мае 2016 г. В Римском консенсусе-IV были скорректированы патофизиологические и терапевтические аспекты ФД, выполнены уточнения, касавшиеся частоты и степени выраженности симптомов, необходимых для вынесения диагноза [1].
Римский консенсус-IV выделяет ФД, подразделяющуюся на постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) и синдром эпигастральной боли (СЭБ). Общим для всех вариантов течения ФД является соответствие критериям в течение последних 3 месяцев с началом клинических проявлений, по крайней мере на протяжении 6 месяцев [2]. Таким образом, ФД – это патологическое состояние, существенно влияющее на обычные виды деятельности пациента и характеризующееся более чем одним из следующих симптомов: чувством постпрандиального переполнения, ранним насыщением, болью и жжением в эпигастрии, которым нельзя найти объяснения после рутинного клинического обследования.
Распространенность ФД в человеческой популяции колеблется от 10 до 30% [3, 4]. Достижение достаточно высокого качества жизни для данного контингента больных связано с чрезмерными финансовыми затратами [5, 6]. В связи с этим в Японии ФД недавно была признана заболеванием, подлежащим национальному страхованию [7]. В то же время под принятые в 2016 г. более строгие критерии ФД Римского консенсуса-IV подпадает примерно около 5% населения планеты [2].
Факторами риска ФД служат моторно-эвакуаторные нарушения, вызванные разбалансировкой нейрогуморальной регуляции, женский пол, увеличение возраста, снижение степени урбанизации, H. pylori-инфекция, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, употребление наркотических средств, низкий образовательный уровень, аренда жилья, отсутствие центрального отопления, общая постель для братьев, сестер и супругов. Курение незначительно связано с ФД, а употребление алкоголя и кофе не влияет на развитие ФД [8–11].
В свете достаточно высокой распространенности H. pylori-инфекции в человеческой популяции важно подчеркнуть ее участие в манифестации симптомов ФД за счет увеличения секреции соляной кислоты, повышения чувствительности к механическому растяжению желудка [12], нарушения нейроэндокринной регуляции гладких мышц желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [13, 14]. H. pylori-инфекция может вызывать увеличение секреции соматостатина и холецистокинина, что провоцирует развитие ФД [15, 16].
H. pylori-инфекция влияет на опорожнение желудка и повышает продукцию лейкотриенов, оксида азота и других веществ [17]. Это приводит к релаксации гладких мышц, задержке опорожнения желудка или к увеличению продукции 5-гидрокситриптамина, что сопровождается моторно-эвакуаторными нарушениями ЖКТ [12].
Диагностические критерии ФД включают один или несколько симптомов: 1) чувство переполнения после еды; 2) раннее насыщение; 3) боль в эпигастрии; 4) чувство эпигастрального жжения. При тщательном обследовании, учитывающем и данные эзофагогастродуоденоскопии, отсутствуют убедительные доказательства органического заболевания, способные объяснить манифестацию указанных симптомов. Диагностическими критериями ПДС являются наличие одного или обоих симптомов, возникающих не менее 3 раз в неделю: 1) чувство переполнения после еды (достаточно выраженное, чтобы влиять на обычную активность); 2) раннее насыщение (достаточно выраженное, чтобы препятствовать приему пищи обычного объема). Дополнительные признаки ПДС: постпрандиальная эпигастральная боль или жжение, эпигастральное вздутие. Чрезмерная отрыжка и тошнота также могут сочетаться с ПДС. Наличие рвоты должно настораживать в плане другого расстройства. Изжога не является диспепсическим симптомом, но может сопутствовать ПДС; отсутствует уменьшение или исчезновение симптомов после дефекации или отхождения газов. С ПДС могут сосуществовать другие симптомы или синдромы, например гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или синдром раздраженного кишечника (СРК).
Диагностическими критериями СЭБ являются наличие одного или обоих симптомов, возникающих не менее 1 раза в неделю: 1) чувство боли в эпигастрии; 2) ощущение эпигастрального жжения. Дополнительные признаки СЭБ: боль в эпигастрии может возникать после приема пищи, натощак или вне связи с приемом пищи; может сочетаться с постпрандиальным вздутием, тошнотой или отрыжкой. Персистирующая рвота, как правило, свидетельствует о наличии другой патологии. Изжога не является симптомом диспепсии, но часто ей сопутствует. Боль не должна соответствовать критериям функциональной билиарной боли. Уменьшение или ликвидация симптомов СЭБ не связаны с эвакуацией кала или отхождением газов. При этом следует подчеркнуть, что с СЭБ могут ассоциироваться другие симптомы или синдромы, например ГЭРБ или СРК.
В Римском консенсусе-IV в определение ФД внесено незначительное дополнение. Так, кроме детализации выраженности и продолжительности симптомов диспепсии имеется указание на тот факт, что прием пищи способен индуцировать и появление других симптомов: переполнение в эпигастральной области, раннее насыщение, жжение или боль в эпигастрии. Таким образом, определение ПДС связано не только с наличием переполнения и раннего насыщения после приема пищи, но и с болью, а также с жжением в эпигастральной области. Метеоризм, отрыжка и тошнота могут сопутствовать ФД. При этом наличие рвоты должно служить отправной точкой для поиска иного диагноза. Следует подчеркнуть, что уменьшение выраженности или ликвидация симптомов после отхождения газов или акта дефекации скорее указывает на патологию кишечника.
Изжога часто сопутствует ФД, что связано с наличием общих патогенетических механизмов формирования вышеуказанных патологических проявлений, но не является составной частью ФД [18]. Билиарную боль следует отличать от СЭБ, что требует соответствующего клинического и параклинического обследования. Для постановки диагноза следует оценивать интенсивность симптомов, которые должны влиять на качество жизни больного, а это должно соответствовать не менее чем двум баллам по 5-балльной шкале (например, достаточно тяжелые симптомы, чтобы отвлекать от повседневной деятельности).
Особый интерес представляет работа американских авторов о частоте выраженности симптомов ФД при различных вариантах течения на протяжении года. По их данным, клинические проявления ПДС наблюдались в среднем 121 день в году по сравнению с 54 – при СЭБ (р<0,05). На основании полученных данных авторы делают вывод о более рефрактерном течении варианта ФД с ПДС [19]. Заслуживает внимания тот факт, что у больных СЭБ значительно чаще отмечались явления тяжелой депрессии [20].
На данном этапе развития гастроэнтерологии терапия ФД связана с нормализацией моторики и гормонального статуса ЖКТ, выявлении H. pylori-инфекции и при положительных результатах – проведение эрадикации [21]. Вместе с тем следует подчеркнуть отсутствие универсального лекарственного препарата, обладающего абсолютной эффективностью в купирования основных симптомов ФД [22]. Лечение ФД рекомендуется начинать с диетотерапии (частый прием пищи небольшими порциями, избегать употребление жирной пищи). Диета, обогащенная пробиотиками, может уменьшать проявления диспепсии [23], а некоторые штаммы молочнокислых бактерий, в частности Lactobacillus strains, обладают достаточно высокой эффективностью за счет антихеликобактерного и противовоспалительного эффектов [24]. Вместе с тем следует отметить отсутствие в настоящее время широкомасштабных исследований, подтверждающих эффективность диетотерапии. Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, кофе, алкоголя и курения. Однако значение данных рекомендаций не имеет строгой доказательной базы.
Проводимая эрадикационная терапия при наличии H. pylori-инфекции позволяет достигать положительного результата только в отношении 1 из 14 больных. Несмотря на это, элиминация H. pylori является экономически оправданным методом лечения диспепсии даже при том обстоятельстве, что ее симптомы уменьшаются или исчезают не ранее чем через 6 месяцев после успешно проведенной эрадикации. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в терапии ФД эффективнее плацебо на 10–15%. При этом необходимо учитывать тот факт, что положительный результат от применения ИПП может быть связан с наличием ГЭРБ, диагностика которой не всегда точна. Следует подчеркнуть, что ИПП не эффективны в терапии ПДС. В противоположность сказанному прокинетические препараты оказываются на 33% более эффективными по сравнению с плацебо. При их назначении купирование симптомов констатируется у 1 из 6 пациентов с ПДС (см. рисунок).
Достаточно высокую эффективность в данной группе лекарственных препаратов продемонстрировал домперидон. Прокинетические свойства препарата связаны с блокадой периферических дофаминовых D2-рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Домперидон увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие домперидона обусловлено сочетанием гастрокинетического действия и блокады хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра, тем самым домперидон предупреждает развитие или снижает силу рвоты и тошноты. Домперидон относится к гастрокинетикам II поколения, и он в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает свойственных метоклопрамиду экстрапирамидальных расстройств. При пероральном приеме домперидон не кумулирует и не индуцирует собственный обмен; максимальный уровень в плазме через 90 минут (21 нг/мл) после 2-недельного перорального приема по 30 мг в день был почти таким же, как после приема первой дозы (18 нг/мл). Домперидон на 91–93% связывается с белками плазмы. Исследования показали значительное распределение домперидона в тканях, но низкую концентрацию в мозге. Концентрации домперидона в грудном молоке в 4 раза ниже, чем соответствующие концентрации в плазме.
В 2014 г. Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Европейского Союза (ЕС; Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA) были опубликованы новые рекомендации по использованию и безопасному применению домперидона [25]. Теперь домперидон-содержащие препараты должны оставаться доступными и могут по-прежнему использоваться в странах ЕС для управления симптомами тошноты и рвоты, но рекомендованная доза должна быть снижена до 10 мг 3 раза в день для взрослых и продолжительность лечения не должна превышать 7 дней [26].
Уровень центральных побочных эффектов у домперидона низкий. Это повышенная возбудимость и/или экстрапирамидные расстройства, спазмы гладкой мускулатуры органов ЖКТ, головная боль, сухость во рту, жажда, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница). Также при применении домперидона отмечается повышение уровня пролактина в плазме – гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия [27]. В настоящее время домперидон противопоказан лицам с нарушениями проводимости сердца, при застойной сердечной недостаточности; одновременном приеме других лекарств, вызывающих удлинение интервала QT на электрокардиограмме, или сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 и при тяжелой печеночной или почечной недостаточности. Вместе с тем следует подчеркнуть, что снижение дозы до 30 мг в сутки при продолжительном лечении практически исключает развитие любых побочных эффектов при приеме домперидон-содержащих лекарственных средств [28].
Представляет определенный интерес работа китайских авторов по применению домперидона при ФД. Они не зафиксировали серьезных побочных эффектов (желудочковые аритмии, остановка сердца, и даже внезапная смерть в связи с синдромом удлиненного интервала Q-T) при терапии больных ФД вне зависимости от наличия H. pylori в суточной дозе 0,6 мг/кг/сут за 30 минут до еды в течение месяца. Подобная тактика приводила к нивелированию основных проявлений заболевания у подавляющего числа больных данной патологией [17].
Определенное место в терапии ФД занимает итоприд. Препарат стимулирует моторику ЖКТ и его пропульсивную способность за счет антагонизма с допаминовыми D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Итоприд активирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его разрушение, оказывает специфическое действие на верхний отдел ЖКТ, ускоряет транзит по желудку и улучшает его опорожнение, оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с D2-рецепторами, расположенными в триггерной зоне, обладает дозозависимым эффектом в подавлении рвоты, вызванной апоморфином [29]. Итоприд применяется по 50 мг внутрь перед едой 3 раза/сут. Побочные эффекты в виде увеличения продукции пролактина крайне редки, итоприд не проходит через гематоэнцефалический барьер. В связи с чем он не имеет центральных побочных эффектов и у него отсутствуют нейроэндокринные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства).
Таким образом проведенные исследования свидетельствуют о том, что использование препаратов с одновременным прокинетическим и противорвотным эффектами у пациентов с ПДС, к которым относится домперидон и итоприд, более эффективно по сравнению с лекарствами, обладающими изолированным прокинетическим эффектом. При этом домперидон и итоприд обладают незначительным количеством побочных эффектов.
Представляет интерес использование препарата акотиамид в терапии ПДС. Акотиамид (Z-338) относится к прокинетикам с принципиально новым механизмом действия. Акотиамид относится к антагонистам мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Акотиамид позволяет купировать клиническую симптоматику у 1 из 6 пациентов по сравнению с плацебо. Следует отметить, что препарат эффективен при ПДС, но не при СЭБ [30]. Тем не менее в России нет разрешения на использование данного препарата.
Для лечения диспепсического синдрома могут использоваться тандоспирон и буспирон, являющиеся агонистами рецептора 5-HT1A, вызывающими фундальную релаксацию желудка; суматриптан, относящийся к агонистам рецептора 5HT1B/D, а также растительные препараты STW-5 и риккунсито [31].
Психотропные средства, особенно антидепрессанты, часто применяют в качестве препаратов второго ряда при лечении функциональных гастродуоденальных расстройств. Психотропные препараты оказывают существенный положительный эффект также при лечении ФД по сравнению с плацебо [32]. Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало эффективность низких доз амитриптилина в лечении СЭБ, в то время как терапия ПДС была безуспешной [33]. Психологические методы лечения выступают в качестве терапии «спасения» при ФД в тех случаях, когда предшествовавшая фармакотерапия не эффективна. Проведенный мета-анализ по элементам отчетности (PRISMA) и данных баз MEDLINE (с 1946 г.) и EMBASE (с 1974 г.) на основании Кокрановского центрального регистра с 2001 по 2012 г. подвел итоги применения антидепрессантов в терапии ФД у взрослых пациентов. Полученные результаты свидетельствуют об определенной эффективности трициклических антидепрессантов, но не ингибиторов обратного захвата серотонина в терапии ФД [34].
В некоторых странах для терапии ФД используется левосульпирид, обладающий прокинетическим и нейролептическим эффектами [35]. Однако в России отсутствует разрешение на его применение.
Существует точка зрения, в соответствии с которой в части случаев ФД может инициироваться воспалительным процессом в кишечной стенке с вовлечением эозинофилов или эозинофилов и тучных клеток. В соответствии с этой концепцией рекомендуется использовать антилейкотриеновые препараты и антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов. Тем не менее их эффективность требует подтверждения в широкомасштабных клинических исследованиях.
Таким образом, процесс диагностики и лечения ФД достаточно затратен, требует широкого аспекта знаний по смежной патологии. Выполнение полноты диагностической программы и лечения должно быть обоснованным и ориентированным на пациента. Терапия ФД – процсс длительной и требует усилий со стороны как врача, так и больного. Целью ее является дости-жение оптимального качества жизни.
