ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Терапевтические горизонты непрямых оральных антикоагулянтов

Захаров С.В., Савченко А.Ю.

1) Королевская городская больница, Московская область, Королев, Россия; 2) Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России, Московская область, Светлые горы, Россия
Обзорная статья посвящена обобщению данных применения непрямых оральных антикоагулянтов (НОАК). Показана широкая терапевтическая платформа предотвращения тромботических осложнений препаратов этой группы. Указаны перспективы использования НОАК у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Назван перспективный отечественный препарат этой группы, который среди известных конкурентов, таких как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан, показывает одну из самых низких концентраций, необходимых для удвоения протромбинового времени, что увязывается исследователями с плотным связыванием между лигандом-препаратом и аминокислотами Gly216 и Gly218 белка-мишени.

Ключевые слова

непрямые оральные антикоагулянты
диоксабан
новая коронавирусная инфекция
профилактика тромботических осложнений

Введение

Статья посвящена обобщению данных применения непрямых оральных антикоагулянтов (НОАК) с целью определить некоторые терапевтические горизонты их использования, включая борьбу с тромботическими осложнениями у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19.

Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, E-library. В обзор включено 40 источников. Результаты подвергались сравнению и обобщению.

После появления ривароксабана (Ксарелто®, Bayer) стало понятно, что в ближайшем будущем НОАК будут применяться не только у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и механическими протезами клапанов, умеренным/тяжелым митральным стенозом ревматического генеза. Ингибиторы Ха-фактора показали свои преимущества при широком спектре заболеваний, включая пациентов с циррозом печени и острым тромбозом портальной вены [1], для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у онкологических пациентов [2]; используются при антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке [3]; расширяются возможности использования ингибиторов Ха-фактора у беременных женщин и в послеродовом периоде [4].

Ингибиторы Ха-фактора

Ривароксабан – первый прямой ингибитор Ха-фактора. Препарат одобрен для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ), профилактики рецидивов ТГВ, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактики инсультов и системной эмболии у взрослых с ФП и у взрослых, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики атеротромботических событий после острого коронарного синдрома [5–7].

По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков – переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Ривароксабан характеризуется быстрым началом действия (абсолютная биодоступность составляет 80–100%): максимальная концентрация в плазме Cmax достигается через 2–4 часа, а также предсказуемым ответом, не требует рутинного мониторинга и имеет минимальный потенциал взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. В исследовании III фазы ROCKET AF показана более высокая эффективность ривароксабана (1 таблетка, 20 мг/сут) по сравнению с варфарином в отношении профилактики инсульта и нецеребральной системной тромбоэмболии у пациентов с ФП (снижение относительного риска на 21%) [8]. Эффективность ривароксабана проверяли и при комбинации в антиагрегантной терапией, т.к. известно, что после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение нескольких месяцев сохраняется выработка тромбина и добавление антитромботических препаратов могло бы улучшить результаты.

Проводили объединенный анализ (pooled analysis) подгрупп исследований ATLAS ACS‐TIMI по оценке безопасности и эффективности терапии ривароксабаном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) по сравнению с монотерапией АСК пациентов после АКШ. В общей сложности были проанализированы данные 1477 пациентов. Группа стабилизированных пациентов после АКШ с комбинацией ривароксабана (2,5 или 5 мг в сутки) по сравнению с монотерапией АСК была связана со значительным снижением частоты сердечно-сосудистой смерти по совокупным причинам (инфаркт миокарда или инсульт: ишемический, геморрагический или неопределенная причина). У таких пациентов непосредственно после АКШ «двойная терапия» с использованием АСК и низких доз ривароксабана может снижать риск вторичных атеротромботических осложнений, но увеличивать риск кровотечения [9, 10].

Ривароксабан в настоящее время отлично зарекомендовал себя в повседневной клинической практике при применении у пациентов с ФП и показал превосходящую варфарин эффективность (снижение риска инсульта и системной эмболии) и безопасность (снижение риска большого кровотечения) по сравнению с варфарином [11].

Аналогичное сравнение ривароксабана с АСК для профилактики венозной тромбоэмболии (тромбоз проксимальных глубоких вен или эмболия легочной артерии) провели в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором пациенты получали ривароксабан перорально 10 мг/сут до 5-го дня после операции. Затем пациенты были рандомизированы для продолжения приема ривароксабана или перехода на АСК (81 мг ежедневно) в течение следующих 9 дней (после тотального эндопротезирования коленного сустава – ТЭКС) или в течение 30 дней (после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава – ТЭТС) [12]. Пациенты находились под наблюдением в течение 90 дней на предмет симптоматической венозной тромбоэмболии и осложнений кровотечения, включая крупное или клинически значимое незначительное кровотечение (первичная точка по оценке эффективности). В общей сложности в исследование были включены 3424 пациента (1804 с ТЭТС и 1620 после ТЭКС). Венозная тромбоэмболия произошла у 11 (0,64%) из 1707 пациентов в группе АСК а и у 12 (0,70%) из 17 пациентов в группе ривароксабана (р<0,001). Серьезные осложнения с кровотечениями произошли у 8 (0,47%) пациентов в группе АСК и у 5 (0,29%) в группе ривароксабана (р=0,42). Клинически значимое кровотечение произошло у 22 (1,29%) пациентов в группе АСК и у 17 (0,99%) в группе ривароксабана (р=0,43). Таким образом, среди пациентов, получавших 5-дневную профилактику ривароксабаном после ТЭТС или ТЭКС, длительная профилактика АСК существенно не отличалась от таковой ривароксабана в профилактике симптоматической венозной тромбоэмболии [13].

В мета-анализе после тотального эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава ривароксабан имел лучший эффект, чем АСК, в снижении риска ТГВ, а АСК была безопаснее ривароксабана в снижении частоты переливаний крови. В анализ вошли 8 исследований с участием 97 677 пациентов. По сравнению с ривароксабаном у АСК были значительно более высокая частота ТГВ (отношение рисков [ОР]=1,48; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,27–1,72; р<0,001) и сниженный риск переливания крови (ОР=0,94; 95% ДИ: 0,93–0,94; р<0,001). Однако не выявлено сущест-твенных различий между этими двумя препаратами с точки зрения общей частоты ВТЭ (ОР=1,39%; 95% ДИ: 0,94–2,05; р=0,101), частоты ТЭЛА (ОР=1,64; 95% ДИ: 0,92–2,92; р=0,094), смертности (ОР=1,13; 95% ДИ: 0,15–8,27; р=0,907), сильного кровотечения (ОР=1,00; 95% ДИ: 0,44–2,27; р=0,995) и частоты раневых осложнений (ОР=0,37; 95% ДИ: 0,07–1,87; р=0,229) [13].

Апиксабан. Другой пероральный селективный ингибитор Ха-фактора апиксабан (Эликвис®, Пфайзер) зарегистрирован в России в феврале 2012 г.

Апиксабан обеспечил значительное (на 21%) снижение риска развития инсульта и системных эмболий, геморрагических инсультов, больших кровотечений и смерти по сравнению с варфарином [14, 15]. Эффективность апиксабана анализировали у 5599 пациентов с ФП, которые были подвержены повышенному риску инсульта и для которых терапия антагонистами витамина К была противопоказана или они не желали его получать [16]. Сравнивали эффективность применения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки и АСК в дозе от 81 до 324 мг/сут. Средний период наблюдения составил 1,1 года. Апиксабан снижал риск инсульта или системной эмболии без значительного увеличения риска крупного кровотечения или внутричерепного кровоизлияния. Зарегистрировано 51 первичное исходное событие (1,6% в год) среди пациентов, получавших апиксабан, и 113 (3,7% в год) среди пациентов, получавших АСК (ОР=0,45 при применении апиксабана; 95% ДИ: 0,32–0,62; р<0,001). Показатели смертности составили 3,5% в год в группе апиксабана и 4,4% в год в группе АСК (ОР=0,79; 95% ДИ: 0,62–1,02; р=0,07). Зарегистрировано 44 случая серьезных кровотечений (1,4% в год) в группе апиксабана и 39 (1,2% в год) в группе АСК (ОР=1,13 при применении апиксабана; 95% ДИ: 0,74–1,75; р=0,57) [15]. Апиксабан оценивали у 18 201 пациента с ФП и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска инсульта, 9120 пациентов получали апиксабан, 9081 – варфарин. Апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки был более эффектвный, чем варфарин (целевое международное нормализованное отношение – 2,0 к 3,0) в предотвращении инсульта или системной эмболии, вызывал меньшее кровотечений и приводил к снижению смертности. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года. Частота серьезных кровотечений составила 2,13% в год в группе апиксабана по сравнению с 3,09% в год в группе варфарина (ОР=0,69; 95% ДИ; 0,60–0,80; р<0,001). Частота геморрагического инсульта составила 0,24% в год в группе апиксабана по сравнению с 0,47% в год в группе варфарина (ОР=0,51; 95% ДИ: 0,35–0,75; р<0,001), а частота ишемического инсульта или инсульта неопределенного типа составила 0,97% в год в группе апиксабана и 1,05% в год в группе варфарина (ОР=0,92; 95% ДИ: 0,74–1,13; р=0,42) [16].

Апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, назначаемый через 12–24 часа после операции ТЭКС, представляет удобную (прием внутрь) и более эффективную альтернативу низкомолекулярному гепарину (эноксапарин) в дозе 40 мг/сут без повышения риска развития кровотечений [17].

Контроль пациентов, принимающих НОАК

На Конгрессе Европейского общества кардиологов ESC (European Society of Cardiologists) были показаны результаты завершившегося в 2019 г. исследования NAXOS (EvaluatioN of ApiXaban in strOke and Systemic embolism prevention). Это было ретроспективное обсервационное когортное исследование, крупнейший в европейской клинической практике анализ данных по изучению эффективности и безопасности применения пероральных антикоагулянтов (АК) у пациентов с неклапанной ФП в реальной практике, включивший 321 501 пациента. Данное исследование показало, что применение апиксабана (Эликвис) связано с более низким уровнем частоты больших кровотечений, инсультов и системной эмболии по сравнению с лечением антагонистами витамина K. Также было отмечено снижение частоты больших кровотечений и сопоставимая частота развития инсульта и системной тромбоэмболии по сравнению с применением дабигатрана или ривароксабана [18, 19]. Следует учитывать увеличение минимальной концентрации дабигатрана в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижение примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови пациентов в возрасте от 65 до 75 лет [20].

Необходимо, однако, анализировать схемы и дозы НОАК у коморбидных пациентов. Так, дилтиазем, умеренный ингибитор изофермента 3A4 цитохрома Р-450/Р‐гликопротеина, может усиливать риск кровотечения при приеме НОАК. Проведен анализ данных 4544 пациентов с ФП, средним возрастом 72 года и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 70 мл/мин/сут в период с 2010 по 2019 г.: ривароксабан был назначен 1583 пациентам, апиксабан – 2373, дабигатран – 588. На момент начала терапии НОАК 15% пациентов принимали дилтиазем и еще 5% начали принимать дилтиазем во время последующего наблюдения. Пациенты, получавшие НОАК одновременно с дилтиаземом, имели повышенный риск госпитализаций, связанных с кровотечением, а также частоту сильных кровотечений по сравнению с лечением одним только НОАК [21]. Глюкокортикостероиды, например дексаметазон, являются индуктором CY3F4/P-gp. При совместном применении с апиксабаном, ривароксабаном и дабигтраном их концентрация уменьшается, что, возможно, может вести к снижению эффективности.

Многие НОАК имеют преимущественно почечный тип выведения. Существует необходимость регулярного (не реже 1 раза в год) контроля пациентов, принимающих НОАК (оценка уровня гемоглобина, показателей функции почек и печени). Еще чаще следует проводить лабораторные исследования крови у пациентов со сниженной функцией почек в пожилом и старческом возрасте [22]. При этом в повседневной работе клиницисты оценивают функцию почек у пациентов путем расчета СКФ, тогда как во время проведения крупных рандомизированных исследований НОАК функцию почек определяли по величине клиренса креатинина (по формуле Cockroft–Gault). Клиренс креатинина менее 30 мл/мин является противопоказанием к назначению дабигатрана этексилата, менее 15 мл/мин – для апиксабана, ривароксабана [23, 24]. У пациентов, принимающих дабигатран, период между его отменой и хирургической процедурой должен составлять 48–96 часов в зависимости от клиренса креатинина. Таким образом, лекарственные средства, которые снижают клиренс креатинина (триметоприм/сульфаметоксазол, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – циметидин, фамотидин, цефокситин и др.), потенциально могут повышать риски кровотечений, в т.ч. желудочно-кишечных, за счет замедления выведения НОАК и повышения их концентрации в крови [25, 24].

Лабораторный мониторинг при долгосрочном использовании также может быть рассмотрен у пациентов с особенными характеристиками (с очень высокой или низкой массой тела, с высоким риском кровотечения и для оценки приверженности терапии). Общепринятые исследования антикоагуляции (протромбиновое время [ПВ] и активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) не дают точной оценки эффектов НОАК, это может быть измерено только с помощью специфических анализов антикоагуляции, разработанных для количественной оценки НОАК плазмы крови. Поэтому медицинским учреждениям рекомендуется рассмотреть возможность круглосуточной доступности этих тестов для чрезвычайных ситуаций [26].

Применение НОАК при COVID-19

Новым вызовом и одновременно терапевтическим горизонтом применения НОАК стало появление новой коронавирусной инфекции, COVID-19. Повреждение эндотелия и микро-/макрососудистый тромбоз являются общими патофизиологическими признаками этого заболевания. Не прописаны однозначные оптимальные схемы тромбопрофилактики c точки зрения корреляции тяжести заболевания [27]. Коронавирусная инфекция (COVID-19) – вирусное респираторное заболевание, которое вызывается коронавирусом-2 (SARS-CoV-2) и сопровождается тяжелым острым респираторным синдромом, может предрасполагать пациентов к тромботическим заболеваниям как в венозном, так и в артериальном кровообращении из-за чрезмерного воспаления, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и застоя [28, 29]. Вскрытия выявили частые тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19 [29, 27].

В 2020 г. опубликованы данные ретроспективного обсервационного исследования, целью которого стало оценить связь между применением АК и частотой развития неблагоприятных клинических исходов (смертность, частота интубаций и сильных кровотечений) у пациентов с COVID-19 в стационаре. Также были проведены субанализы связи терапевтического и профилактического дозирования АК, начатых менее чем через 48 часов после поступления. Проанализированы данные 4389 пациентов со средним возрастом 65 лет, 44% составили женщины. Применение АК оказалось ассоциированным с более низкими смертностью и частотой проведения интубации у госпитализированных пациентов с COVID-19 [30, 31]. Терапевтические дозы АК по сравнению с профилактическими также показали тенденцию к сопряженности с более низкой смертностью, но различия не были статистически значимыми. Преимуществом дабигатрана стало отсутствие ожидаемого взаимодействия при комбинированном лечении с моноклональными антителами.

В действующих российских Временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 16 от 18.08.2022, указаны нефракционированные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, синтетические АК (фондапаринукс натирия), ривароксобан, апиксабан и дабигатрана этексилат. Ривароксобан для профилактики – в дозе 10 мг/сут. При лечении ТГВ/ТЭЛА доза увеличена до 15 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, затем 20 мг/сут не менее 3 месяцев, апиксабан в качестве профилактики – в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. Для лечения ТГВ/ТЭЛА доза составляет 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки как минимум 3 месяца. Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в сутки; 75 мг 2 раза в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин. Лечение ТГВ/ТЭЛА: после как минимум 5 суток введения лечебных доз парентеральных АК доза составляет 150 мг 2 раза/сут не менее 3 месяцев. При этом рекомендовано применение лечебных доз больным с клиническим подозрением на тромботические осложнения, когда нет возможности верифицировать диагноз. При лечении ТГВ/ТЭЛА, ассоциированных с COVID-19, прием АК следует продолжать не менее 3 месяцев, после выписки предпочтительно использовать прямые пероральные АК в общепринятых дозах, если к ним нет противопоказаний. Согласно руководству по тромбопрофилактике [32], продление фармакологической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений на 14 дней должно быть предложено всем пациентам, поступившим в стационар с симптомами COVID-19, независимо от продолжительности их пребывания. Согласно опубликованному Santos BC в 2022 г. протоколу, полный анализ всех накопленных на сегодняшний день данных о применении НОАК при COVID-19 еще только предстоит сделать [33].

Поиск новых АК

Таким образом, налицо картина, показывающая прочно вошедшее в клиническую практику применение НОАК. И по-прежнему продолжаются поиски новых эффективных АК в соответствии со всеми текущими требованиями, предъявляемыми к их безопасности и эффективности [34]. К таким препаратам относятся милвексиан, асундексиан, новые оральные ингибиторы активированного XI фактора [35, 36].

В России расширение возможностей клинической практики в рамках терапии НОАК идет двумя путями. Актуальна разработка воспроизведенных лекарственных препаратов, например ривароксабана, со схожим фармакокинетическим профилем и одинаковым профилем безопасности. Препарат проходит исследование на биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов и внедряется в практику [37].

Ведется также поиск новых мишеней для АК, селективное ингибирование которых привело бы к меньшему числу побочных эффектов, например активированный фактор XIa [38] и поиск лучших в своем классе ингибиторов, действующих на уже известную и хорошо проверенную мишень, такую как фактор Xa [39]. Одним из отечественных препаратов, обладающих такими свойствами, может стать новый высокоэффективный прямой ингибитор активированного фактора Xa диоксабан (Димолегин, ФармаДиол), представляющий собой N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(4-(N-метилацетимидамидо) бензамидо) бензамида гидрохлорид, который среди известных конкурентов, таких как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан, показывает одну из самых низких концентраций, необходимых для удвоения протромбинового времени [39, 40]. Исследователи увязывают его высокую клиническую эффективность с плотным связыванием между основными амидами, лигандом Gly216 и Gly218 мишени [39]. Диоксабан на сегодняшний день зарегистрирован для профилактики тромботических осложнений у взрослых пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения.

Вклад авторов. А.Ю. Савченко – постановка задачи исследования, согласование и редактирование текста статьи. С.В. Захаров – написание текста статьи, работа с литературными источниками.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Захарова С.В.: «Эффективность и безопасность применения отечественного ингибитора фактора Ха диоксабана».

Список литературы

1. Weinberg E.M., Palecki J., Reddy K.R. Direct-acting Oral Anticoagulants (DOACs) in cirrhosis and cirrhosis-associated portal vein thrombosis. Semin Liver Dis. 2019;39(2):195–208. Doi: 10.1055/s-0039-1679934.

2. Сомонова О.В., Елизарова А.Л. Возможности апиксабана в лечении и профилактике рецидивов онкоассоциированных тромбозов. Лечебное дело. 2023;(1):45–51.

3. Середавкина Н.В., Решетняк Е.М., Сатыбалдые-ва М.А. и др. Эффективность и переносимость селективных и неселективных ингибиторов Ха-фактора при антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке: уровень анти-Ха-активности. Терапевтический архив. 2019;(5):19–25.

4. Gibson P.S. Anticoagulants and pregnancy: when are they safe? Сlevel Clin J Med. 2009;76(2):113–27. Doi: 10.3949/ccjm.75a.072272.

5. Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287–97. Doi: 10.1056/nejmoa1113572.

6. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–510. Doi: 10.1056/nejmoa1007903.

7. European medicines agency. Annex I summary of product characteristics. 2018. Available from: URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xarelto-epar-product-information_en.pdf.

8. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883–91. Doi: 10.1056/nejmoa1009638.

9. Jiang H., Jiang Y., Ma H., et al. Effects of rivaroxaban and warfarin on the risk of gastrointestinal bleeding and intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation: Systematic review and meta‐analysis. Clin Cardiol. 2021;44(9):1208–15. Doi: 10.1002/clc.23690.

10. Gibson W.J., Gibson C.M., Megan K., et al. Safety and efficacy of rivaroxaban when added to aspirin monotherapy among stabilized post‐acute coronary syndrome patients: A pooled analysis study of ATLAS ACS‐TIMI 46 and ATLAS ACS 2‐TIMI 51. JAHA. 2019;8(5):e009451. Doi: 10.1161/JAHA.118.009451.

11. Anderson D.R., Dunbar M., Murnaghan J., et al. Aspirin or Rivaroxaban for VTE prophylaxis after hip or knee arthroplasty. N Engl J Med. 2018;378 (8):699–707. Doi: 10.1056/nejmoa1712746.

12. Martinez Licha C.R., McCurdy C.M., Maldonado S.M., Lee L.S. Current management of acute pulmonary embolism. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2020;26 (2):65–71. Doi: 10.5761/atcs.ra.19-00158.

13. Le G., Yang C., Zhang M., et al. Efficacy and safety of aspirin and rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee arthroplasty. A protocol for meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99 (49):e23055. Doi: 10.1097/md.0000000000023055.

14. Федина Л.В., Сычев Б.Н., Сычев Д.А. Актуальность использования фармакогенетического подхода для прогнозирования индивидуальных особенностей фармакокинетики и профиля безопасности апиксабана. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(1):4–8.

15. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806–17. Doi: 10.1056/nejmoa1007432.

16. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–92. Doi: 10.1056/nejmoa1107039.

17. Lassen M.R., Raskob G.E., Gallus A., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717):807–15. Doi: 10.1016/s0140-6736(09)62125-5.

18. Picard F., Van Ganse E., Ducrocq G., et al. Evaluation of ApiXaban in strOke and systemic embolism prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation in clinical practice Setting in France, rationale and design of the NAXOS: SNIIRAM study. Clin Cardiol. 2019;42(10):851–59. Doi: 10.1002/clc.23231.

19. Панченко Е.П., Балахонова Т.В., Данилов Н.М. и др. Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: клинические рекомендации для практических врачей Евразийской ассоциации кардиологов. Евразийский кардиологический журнал. 2021;(1):6–43.

20. Eikelboom J.W. Explaining the RE-LY trial. Can. J. Hosp. Pharm. 2010;63(4):334–6. doi: 10.4212/cjhp.v63i4.941.

21. Bartlett J.W., Renner E., Mouland E., et al. Clinical safety outcomes in patients with nonvalvular atrial fibrillation on Rivaroxaban and Diltiazem. Ann Pharmacother. 2019;53(1):21–7. Doi: 10.1177/1060028018795140.

22. Божкова С.А., Касимова А.Р., Накопия В.Б., Корнилов Н.Н. Все ли мы знаем о профилактике венозных тромбоэмболических осложнений после больших ортопедических операций? Травматология и ортопедия России. 2018;24(1):129–43.

23. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4–2):1–52.

24. Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Ткачева О.Н.,Котовская Ю.В. Осложнения фармакотерапии новыми оральными антикоагулянтами, вызванные межлекарственным взаимодействием: акцент на желудочно-кишечные кровотечения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019;7(2):65–71.

25. Кузнецова С.А., Васильева Н.Ю., Дроз Н.Н. и др. Сульфатированные производные арабиногалактана и их антикоагулянтная активность. Химия растительного сырья. 2019;(4):47–56.

26. Титаева Е.В., Добровольский А.Б. Хромогенный антиХа-тест: соотношение между единицами активности гепарина и концентрацией апиксабана и ривароксабана. Атеротромбоз. Специальный медицинский журнал. 2020;(2):96–104. Doi: 10.21518/2307-1109-2020-2-96-104.

27. Talasaz A.H., Sadeghipour P., Kakavand H., et al. Recent Randomized Trials of Antithrombotic Therapy for Patients With COVID-19: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2021;77(15):1903–21. Doi: 10.1016/j.jacc.2021.02.035.

28. Bohula E.A., Giugliano R.P., Leiter L.A., et al. Inflammatory and cholesterol risk in the FourIier trial. Circulation. 2018;138(2):131–40. Doi: 10.1161/circulationaha.118.034032.

29. Bikdeli B., Madhavan M.V, Jimenez D., et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(23):2950–73. Doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031.

30. National Prescription Audit (NPA) and IMS. Total patient tracker (TPT) databases. October 2010-December 2013. Available from: URL: https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/available-iqvia-data.

31. Nadkarni G.N. Lala A., Bagiella E., et al. Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020;76(16):1815–26. Doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.041.

32. SIGN. Prevention and management of venous thromboembolism: a national clinical guideline. Edinburgh: SIGN, 2010.

33. Santos B.C., Flumignan R.L., Civile V.T., et al. Prophylactic anticoagulants for non-hospitalised people with COVID-19 (Protocol). Cochrane Database Syst Rev. 2023;8(8):CD015102. Doi: 10.1002/14651858.cd015102.pub2.

34. Khadse A.N., Sharma M.K., Murumkar P.R., et al. Advances in the development of novel factor Xa inhibitors: A patent review. Mini Rev Med Chemistry. 2018;18(16):1332–53. Doi: 10.2174/1389557518666180424120726.

35. Tovbin D.G., Tarasov D.N., Malakhov D.V., et al. The development of new low-molecular-weight factor Xa inhibitors that are potential anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. Doi: 10.2174/1568009621666210224104940.

36. Fredenburgh J.C., Weitz J.I. News at XI: moving beyond factor Xa inhibitors. J. Thromb. Haemostas. 2023;21(7):1692–702. Doi: 10.1016/j.jtha.2023.04.021.

37. Гильдеева Г.Н., Чапленко А.А., Юрков В.И., Степанова Е.С. Сравнительное изучение биоэквивалентности препаратов, содержащих ривароксабан, при однократном приеме здоровыми добровольцами. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(3):293–301.

38. Quan M.L., Pinto D.J.P., Smallheer J.M., et al. Factor XIa inhibitors as new anticoagulants. J Med Chem. 2018;61(17):7425–47. Doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00173.

39. Shulga D.A., Tserkovnikova N.A., Tarasov D.N., Tovbin D.G. Investigation of the tight binding mechanism of a new anticoagulant DD217 to factor Xa by means of molecular docking and molecular dynamics. J Biomol Struct Dyn. 2022;41:4723–34. Doi: 10.1080/07391102.2022.2072387.

40. Tarasov D.N., Tovbin D.G., Malakhov D.V., et al. The development of new factor Xa inhibitors based on amide synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335–50.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Сергей Владимирович Захаров, врач-невролог, Королевская городская больница, Московская область, Королев, Россия; zakharov-sv@inbox.ru 

ORCID: 
С.В. Захаров (S.V. Zakharov), https://orcid.org/0009-0002-1565-6304 
А.Ю. Савченко (A.Yu. Savchenko), https://orcid.org/0000-0003-2734-5036 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.