Перименопауза – это период, предшествующий генетически запрограммированному возрастному выключению яичников. В обновленной классификации возрастных изменений репродуктивной системы Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW+10) период перименопаузы включает «менопаузальный переход» (несколько лет до менопаузы) и 1 год после менопаузы [1, 2]. Эндокринные и физиологические изменения в перименопаузе служат основой появления разнообразных жалоб, развития ряда клинически значимых симптомов и синдромов, характерных для этого возрастного периода [3]. Как вследствие эндокринных нарушений, так и на фоне различных заболеваний матки могут отмечаться обильные и/или длительные менструации. Выявлено 3 основных варианта гормональных изменений, характерных для женщин старше 35 лет, которые могут возникать на фоне регулярных менструальных циклов: 1) значительное повышение уровня эстрадиола, снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови (как при нормальном овуляторном цикле, так и на фоне укорочения лютеиновой фазы цикла или при ановуляторном цикле); 2) нарушение овариально-гипофизарно-гипоталамической взаимосвязи; 3) аномальные пики секреции эстрадиола в середине лютеиновой фазы цикла [3–5]. Показано, что примерно у трети женщин в перименопаузе основной пик выработки эстрадиола de novo происходит в лютеиновой фазе цикла [5]. Этот феномен получил название «события вне лютеиновой фазы цикла» («luteal out of phase event»), и именно он лежит в основе патогенеза таких симптомов, связанных с гиперэстрогенией у женщин в перименопаузе, как дисменорея и циклическая масталгия. На основании результатов массы исследований уровней гормонов в моче женщин, принимавших участие в исследовании здоровья женщин различных наций, проживающих в США (Study of Women’s Health Across the Nation – SWAN), показано, что уровни фолликулостимулирующего гормона и ингибина В мало информативны как предикторы менопаузы в отличие от антимюллерова гормона, который рассматривается именно в этом качестве [1, 5, 6]. Эти данные привели к пересмотру понимания патофизиологии перименопаузы и подходов к терапии женщин переходного возраста с симптомами, отражающими характерные для перименопаузы гормональные изменения [3, 5]. Нарушения функции яичников в период менопаузального перехода могут начаться уже после 40 лет, они включают гиперэстрогению, неадекватную реакцию на колебания уровней гонадотропинов и снижение уровня прогестерона. Гормональный дисбаланс такого рода создает существенные предпосылки к повышению гинекологической заболеваемости женщин этой возрастной группы и женского населения в целом [1, 2, 7].
Патофизиологические механизмы наиболее частого синдрома периода менопаузального перехода – аномальных маточных кровотечений (АМК), в т.ч. обильных менструальных кровотечений (меноррагия), включают ановуляцию, гиперэстрогению и дефицит прогестерона. Ановуляция – одно из первых проявлений старения репродуктивной системы, ановуляторные циклы приводят к длительным периодам избыточной продукции эстрогенов на фоне отсутствия или недостатка прогестерона [1–3, 5], что закономерно способствует избыточной пролиферации эндометрия. Эндометрий растет под влиянием эстрогенов и в какой-то момент как бы перерастает свое кровоснабжение, в результате чего в нем возникают фокусы некроза с частичным отторжением ткани. Клинически это проявляется АМК, чаще всего нерегулярными, длительными, нередко обильными. В зависимости от наличия у женщины дополнительных факторов риска (ожирение, сахарный диабет) и длительности периодов гиперэстрогении в перименопаузе повышается риск развития гиперплазии или рака эндометрия [5].
Аномальная овуляция – также довольно характерное для перименопаузы эндокринное расстройство. Нарушение нейроэндокринной регуляции функции яичников приводит к одновременному созреванию нескольких фолликулов, что создает аномально высокие уровни эндогенного эстрадиола [4]. Фолликулярная фаза цикла укорачивается, при этом аномальная овуляция происходит в лютеиновой фазе цикла или даже во время менструации [5]. В то же время секреция прогестерона в лютеиновой фазе недостаточна и соотношение эстрадиол/прогестерон повышено. Все эти изменения приводят к хронической гиперэстрогении и являются патофизиологическим обоснованием терапии гестагенами в перименопаузе. Поскольку менопаузальный переход растянут во времени, терапия должна быть длительной, в связи с чем очень важна ее безопасность; профиль побочных эффектов и приемлемость для пациентки – то, что в исследованиях подразумевается под термином «удовлетворенность лечением». Основным ограничением для длительного применения синтетических прогестагенов служит наличие у большинства из них андрогенных и глюкокортикоидных эффектов, которыми обусловлен риск таких побочных эффектов, как акне, прибавка веса и гипертрихоз/гирсутизм. Внутриматочная депонированная форма прогестагена в левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системе (ЛНГ-ВМС) (в России – Мирена) сделала возможным применять это созданное для контрацепции средство и в качестве терапии меноррагии, и в качестве гестагенного компонента менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщин в пери- и постменопаузе.
Известно, что изначально ЛНГ-ВМС была создана как длительно действующий метод контрацепции, лишенный основного побочного эффекта обычных внутриматочных контрацептивных средств (обильные, длительные и/или болезненные менструации) [8, 9].
В дальнейшем были накоплены данные о ее терапевтических свойствах [10–12]. Однако контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС для женщин в перименопаузе также имеет большое значение, поскольку, несмотря на снижение фертильности в перименопаузе, частота нежелательной беременности у женщин в перименопаузе кардинально не отличается от таковой у молодых женщин [9]. По данным Росстата, в 2012 г. в России выполнено 231 897 абортов женщинам 35 лет и старше (21,8%), в то время как женщинам моложе 25 лет произведено 293 105 абортов (27,5% от общего числа) [13]. Из-за наличия сопутствующих соматических заболеваний прерывание беременности у женщин позднего репродуктивного возраста и в перименопаузе связано с более высоким риском материнской смертности. Деторождение же в позднем репродуктивном возрасте, особенно при непланируемом зачатии, сопряжено с повышением материнской заболеваемости и такими осложнениями, как невынашивание, преждевременные роды или хромосомные аномалии у плода [8, 9, 14]. Полагают, что контрацепция необходима вплоть до окончания перименопаузы, поскольку имеются данные, согласно которым спонтанная беременность у женщин возможна в возрасте до 59 лет. Перименопаузу можно рассматривать как период своеобразного перехода от потребности в контрацепции к потребности в гормональной терапии симптомов климактерия [9, 15]. Поэтому для пациенток в перименопаузе особенно важно выбирать метод контрацепции, не только обладающий высокой эффективностью, но и имеющий дополнительные доказанные лечебные эффекты. В отличие от содержащих эстрогенный компонент гормональных контрацептивов, не показанных женщинам, имеющим факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов, а также курящим, особенно в позднем репродуктивном возрасте, ЛНГ-ВМС в этой возрастной группе подходит практически всем женщинам [16, 17]. Мирена одобрена к применению при идиопатической меноррагии – довольно частого заболевания у женщин в перименопаузе [8, 9, 18]. Важно подчеркнуть, что все эффекты ЛНГ-ВМС сохраняются на протяжении пятилетнего периода ее использования [19, 20].
На сегодняшний день существует масса исследований с высоким уровнем доказательности, показавших высокую эффективность ЛНГ-ВМС в отношении защиты эндометрия от гиперплазии во время заместитель ной терапии эстрогенами [9]. Локальное высвобождение небольшой дозы левоноргестрела в полость матки поддерживает эндометрий в непролиферативном состоянии, достоверно уменьшает количество дней и объем менструального кровотечения, предотвращая анемию, что представляет дополнительную пользу [8, 9].
В период поздней фазы менопаузального перехода – после прекращения функции яичников, когда появляются симптомы климактерического синдрома и необходимо начинать терапию эстрогенами, ЛНГ-ВМС может применяться как гестагенный компонент МГТ, обеспечивая надежную и длительную защиту эндометрия [9, 21]. В систематическом обзоре и мета-анализе данных рандомизированных исследований по сравнению ЛНГ-ВМС с системным приемом прогестагенов женщинами в пери- и постменопаузе на фоне терапии эстрогенами показано, что ЛНГ-ВМС более эффективна, чем циклический прием медроксипрогестерона ацетата (МПА), но сравнима с другими прогестагенами, применяемыми для защиты эндометрия в составе МГТ [22]. В этом обзоре проанализировано 6 исследований, в которых участвовали 518 пациенток, при этом оценена частота выявления пролиферативного эндометрия на фоне различных вариантов МГТ. Этот показатель оказался одинаковым в группе женщин, принимавших системные прогестагены и на фоне ЛНГ-ВМС, в то время как на фоне циклического приема МПА частота пролиферативного эндометрия была наибольшей. Все режимы приема эстрогенов в сочетании с ЛНГ-ВМС или системными прогестагенами оказались в равной степени эффективны для лечения климактерического синдрома. Ациклические менструально подобные кровотечения и скудные кровяные выделения из влагалища были частыми побочными явлениями в первые 3–6 месяцев использования ЛНГ-ВМС Мирена, однако их наличие не влияло на частоту прекращения терапии, которая не различалась на фоне сравниваемых режимов МГТ. В другом исследовании оценены приемлемость и потенциальные положительные эффекты продолжительного использования ЛНГ-ВМС в комбинации с трансдермальными эстрогенами для женщин с симптомами климактерия в периоде менопаузального перехода [23]. Исходно с целью контрацепции Мирену использовали 100 женщин в возрасте старше 48 лет, и когда у них появились симптомы климактерия, им назначили трансдермальные эстрогены. Результаты исследования показали, что комбинация ЛНГ-ВМС с трансдермальными эстрогенами для большинства женщин имеет высокую приемлемость и длительность использования из-за отсутствия побочных эффектов и АМК. Такая комбинация эффективна, безопасна и удобна, а также повышает качество жизни женщин в перименопаузе. Многие исследователи рассматривают трансдермальные эстрогены в сочетании с ЛНГ-ВМС Мирена как наиболее безопасный режим менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе, особенно при наличии заболеваний, когда необходимо избегать назначения любых пероральных препаратов (ожирение, заболевания печени, пищевода, желудка и кишечника) [9, 21].
При АМК у женщин в перименопаузе нередко встает вопрос о хирургическом лечении (гистерэктомия или аблация эндометрия) [24]. К оперативным вмешательствам на матке, как правило, прибегают на последнем этапе, когда все другие виды терапии оказались неэффективными. В связи с этим клиницисту очень важно знать возможности различных лечебных средств, применяемых в качестве долгосрочной терапии АМК в перименопаузе, а также критерии направления на гистерэктомию [19, 25].
Так, в одном из исследований в течение 2 лет использования Мирены была оценена частота гистерэктомии, а также факторов, влияющих на направление на гистерэктомию женщин в перименопаузе, страдающих меноррагией и дисменореей [26]. В ходе ретроспективного анализа историй болезни 192 женщин старше 40 лет оценивали изменения объема и длительности менструальной кровопотери, а также интенсивность болей во время менструации исходно и через 3, 6, 12 и 24 месяца после установки ЛНГ-ВМС Мирена. Гистерэктомия была произведена 26 (13,5%) женщинам, для которых терапия ЛНГ-ВМС оказалась неэффективной. Выяснилось, что такие факторы, как возраст, количество родов, различные заболевания, объем менструальной кровопотери и тяжесть болей, до лечения не влияют на удаление Мирены и проведение гистерэктомии. Достоверно оказывают такое влияние интенсивность менструальных болей через 3 месяца после установки Мирены и объем кровотечений через 6 месяцев лечения. При этом средняя продолжительность использования Мирены женщинами, которым была проведена гистерэктомия, составила 8,9 месяца. По данным этого исследования, через 24 месяца 80,7% пациенток были удовлетворены использованием Мирены. Немаловажен и фармакоэкономический эффект в пользу ЛНГ-ВМС, который отмечают многие исследователи [27, 19].
В заключение следует отметить, что период менопаузального перехода может начинаться у некоторых женщин уже в возрасте 35–40 лет. Как правило, он характеризуется довольно длительным периодом гиперэстрогении на фоне недостатка или полного отсутствия прогестерона, в связи с чем могут возникать различные жалобы и ухудшаться течение имеющихся гинекологических заболеваний. Применение гестагенов в качестве терапии симптомов перименопаузы патогенетически обосновано, а основная задача клинициста – выбрать надежное и долгосрочное лечение, а также не допустить необоснованной гистерэктомии.
В связи с этим очевидны преимущества внутриматочного введения прогестагена, в случае Мирены – левоноргестрела. Левоноргестрел-содержащая ВМС Мирена эффективна для лечения женщин с идиопатической меноррагией в перименопаузе.
