Введение
Тромбоцитозы – повышение числа тромбоцитов (PLT) свыше 450×109/л, которое носит реактивный характер (вторичный тромбоцитоз) или обусловлено опухолью системы крови (клональный тромбоцитоз) [1–9]. Гипертромбоцитоз (более 1000×109/л) сопровождается увеличением риска тромбогеморрагических осложнений [4–5].
Выделяют транзиторный (стресс, интенсивные занятия спортом, обезвоживание), ложный (пвевдотромбоцитоз), реактивный (85%) и первичный (10–15%) тромбоцитоз (наследственный или приобретенный – хронические миелопролиферативные заболевания) [1, 3–7].
Псевдотромбоцитоз – ошибка гематологического анализатора, который принимает за PLT эритроциты малых размеров или эритроциты, подвергшиеся гемолизу, фрагменты опухолевых клеток. Также псевдотромбоцитоз наблюдается при криоглобулинемии [3–5].
В практике нефролога чаще встречается вторичный (реактивный) тромбоцитоз, когда причиной его служат пиелонефрит, туберкулез; уросепсис; гломерулонефрит, нефротический синдром; поликистозная болезнь почек; амилоидоз; хроническая болезнь почек; операция; травма; острая кровопотеря; при дефиците железа или витамина Е, на фоне гемолитической анемии; при аллергических реакциях; злокачественных новообразованиях; при приеме ряда лекарственных средств (низкомолекулярные гепарины, антибиотики, особенно β-лактамы, кортикостероиды, препараты факторов роста – эритропоэтин и др., феномен рикошета – отмена метотрексата, преднизолона); хроническая алкогольная интоксикация; при «выходе» из тромбоцитопении [1–5, 8].
Гематологический анализатор позволяет определять число и размеры циркулирующих PLT. При сомнении в достоверности результатов автоматического подсчета необходимо выполнить его вручную, исследовать мазок периферической крови [3]. При клональном тромбоцитозе PLT гигантские (средний объем тромбоцитов – MPV), а при реактивном – нормальные [6–7].
При клональном тромбоцитозе чаще (у 40% больных) выявляют увеличение селезенки [5–7], лимфоаденопатию [5].
При выявлении тромбоцитоза следует установить его причину [5, 10]. В первую очередь исключают ложный тромбоцитоз. Для этого PLT подсчитывают в мазке периферической крови или камере Горяева [3]. Далее исключают реактивный тромбоцитоз, а именно дефицит железа (сывороточное железо, ферритин, трансферрин, эритропоэтин) или признаки воспалительного заболевания (общий анализ крови, фибриноген, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа), нарушение гемостаза (коагулограмма). Проводят онкопоиск [4–5].
При подтвержденном тромбоцитозе важно оценить функциональную активность PLT. Клиническим тестом для определения их функции является время кровотечения. Прием ацетилсалициловой кислоты может его удлинять, особенно у пациентов со слабой дисфункцией PLT, и таким образом обнаруживать незначительные качественные нарушения, подтверждаемые при агрегометрии [3].
При числе PLT до 600×109/л, отсутствии факторов риска тромбоза больному назначают лечение основной патологии с динамическим наблюдением за уровнем PLT 1 раз в 7–10 дней [5].
Наличие тромбоцитоза у пациента в отсутствие причины заболевания, динамики снижения уровня тромбоцитоза на фоне адекватной терапии вероятного заболевания, определение спленомегалии, кровотечения и/или тромбоза требуют консультации гематолога [5–8, 10].
Наследственные и реактивные тромбоцитозы в большинстве случаев протекают бессимптомно. В то же время могут развиваться артериальные тромбозы (60–70%): инфаркт миокарда, инфаркт легкого, инсульт, церебральная ишемия, периферические артериальные окклюзии; венозные тромбозы (глубокие вены конечностей, легких, брюшной полости); кровотечения; смерть [5, 11].
Ранее описан тромбоцитемический парадокс (по З.С. Баркагану, 2005). При уровне PLT от 599 до 1200×109/л отмечается склонность к тромбозам, при уровне более 1200–1500×109/л – преобладание кровоточивости. Из-за тромбоцитоза и протеолиза в плазме резко снижается содержание функционально активных мультимеров фактора Виллебранда, нарушается взаимодействие этого фактора с PLT и субэндотелием (коллагеном), т.е. возникает приобретенный синдром Виллебранда II типа [2, 12–13].
Лечение тромбоцитоза заключается в устранении вызвавшей его причины [8]. При сочетании реактивного тромбоцитоза с гиперагрегацией PLT назначают дезагрегант: ацетилсалициловая кислота/клопидогрел/тиклопидин/тикагрелор, при развитии осложнений (тромбозы/эмболии) – антикоагулянты. Перед плановой операцией ежедневно проводят тромбоцитаферез (до уровня PLT менее 500–400×109/л). Абсолютным показанием к назначению терапии, направленной на снижение числа PLT (независимо от их числа), является наличие в анамнезе артериального или венозного тромбоза (вторичная профилактика). Циторедуктивная терапия (гидреа, анагрелид, интерферон α) при необходимости назначается гематологом [4–7].
Целевые уровни PLT: 400×109/л – при тромбозах в анамнезе, 600×109/л – при их отсутствии [5, 12].
Ниже приводим клиническое наблюдение больной тромбоцитозом и терминальной почечной недостаточностью, развитием повторного инфаркта миокарда и смерти.
Клинический случай
Пациентка К. 79 лет госпитализирована экстренно в региональный сосудистый центр 23.02.2019 с подозрением на острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.
Ухудшение состояния в течение последних 5 дней в виде нарастающей слабости на фоне снижения артериального давления (АД), стул «черного» цвета на фоне приема препаратов железа; рецидивирующая рвота в течение 2 дней. Вызвала бригаду скорой помощи, доставлена в стационар.
В анамнезе: гипертоническая болезнь (более 20 лет); ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (2003); мочекаменная болезнь (с 1965 г. кораловидный конкремент левой почки), хронический пиелонефрит, терминальная почечная недостаточность, программный гемодиализ (с 25.11.2015 через артериовенозную фистулу – АВФ, сформированную повторно, т.к. первая затромбировалась; 3 раза в неделю по 4 часа на диализаторе XEVONTA-15 в бикарбонатном режиме, аппарат DIALOG+, индекс KT/V – 1,68; URR – 77,27%; сухой вес – 59 кг; скорость потока диализата – 500 мл/мин; скорость потока крови – 300 мл/ми; гепарин – 7,5 тыс. ЕД в/в до гемодиализа); сахарный диабет 2 типа (около 10 лет); анемия хронических заболеваний. Гемоглобин – 114 г/л, эритроциты – 4,2×1012/л, лейкоциты – 11,7×109/л, PLT – 373×109/л, СОЭ – 47 мм/ч (02.2019). Амбулаторно: инсулин (галвус), препараты железа (Венофер 100 мг 3 раза в месяц) в/в, эритропоэтин (6 тыс./нед.) п/к или в/в, фосфатбиндеры; рекомендовано: комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала (Вельфоро-500) 1 таблетка 3 раза в сутки, кальцитриол 0,25 мкг по 4 капсулы в сутки.
Объективно: кожные покровы бледные влажные, пастозность голеней и стоп. Частота дыхания – 19 в минуту, насыщение крови кислородом – 92%. Дыхание везикулярное, хрипов нет. АД – 100/60 мм рт.ст. (на инотропной поддержке дофамином), частота сердечных сокращений – 76 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Анурия, стул накануне оформленный. Заподозрено желудочно-кишечное кровотечение. При фиброгастродуоденоскопии диагностировано кровотечение в просвет верхних отделов желудочно-кишечного тракта без установленного источника (вероятно, уремическая гастропатия), остановившееся на момент осмотра. Назначено: переливание эритроцитарной массы, антибактериальная терапия (субфебрилитет до 37,4°С, лейкоцитоз, повышение СОЭ), ингибитор протонной помпы. От назначения антикоагулянта и двойной антитромбоцитарной терапии принято решение временно воздержаться.
Результаты анализов крови представлены в таблице.
На электрокардиограмме от 23.02.2019: синусовый ритм – 94 уд/мин, отрицательный зубец Т в V3–V6; от 25.02.2019: ритм синусовый, признаки повторного передне-перегородочно-верхушечного не Q-инфаркта миокарда.
Эхокардиография (25.02.2019 и 28.02.2019): акинез верхушечных сегментов циркулярно, гипокинез передних, передне-боковых и передне-перегородочных сегментов; фракция выброса левого желудочка – 42–38%.
При стабилизации гемодинамики назначены низкомолекулярный гепарин (НМГ) в уменьшенной дозе (1 раз в сутки) и клопидогрел; липидснижающая терапия (статин); инсулины; ежедневно сеансы программного гемодиализа через двухпросветный катетер; 03.03.2019 развилось носовое кровотечение; отменили НМГ, назначили местный гемостаз; 04.03 – диализ через АВФ, т.к. в 2-просветном катетере подключичной вены выявлена трещина; 05.03 – кровотечение из АВФ, геморрагический шок, асистолия, реанимационные мероприятия без эффекта.
При аутопсии подтвержден повторный передний инфаркт миокарда 2-го типа, нефросклероз почек с развитием терминальной почечной недостаточности, гидронефроз, ДВС-синдром, кровотечение, геморрагический шок.
Обсуждение
Причиной тромбоцитоза у данной пациентки могли быть уремия, хроническое воспаление (пиелонефрит), анемия, лечение эритропоэтином, острая кровопотеря. Псевдонормализация уровня PLT в динамике на фоне рецидивирующих кровотечений различных локализаций может быть обусловлена применением PLT с целью гемостаза, а также уменьшением признаков воспаления на фоне проводимой антибактериальной терапии.
Так, в работе E. Streja et al. (2008) проведен анализ выживаемости в когорте пациентов (n=40 787) с уровнем PLT 226 328±75 678; медиана и межквартильный диапазон – 215 667 [173 500; 268 333] мкл, длительное время находившихся на гемодиализе, чтобы проверить гипотезу об индуцированном эритропоэтином истощении запасов железа с развитием «относительного» тромбоцитоза (>300×109/л) и связи между высоким уровнем гемоглобина (≥130 г/л) с «относительным» тромбоцитозом и смертностью в течение 3 лет наблюдения. Более высокое число PLT связано с меньшими запасами железа и большей назначенной дозой эритропоэтина. Смертность была выше при наличии «относительного» тромбоцитоза в группах с разным уровнем гемоглобина (100–109 г/л, 110–119, ≥130 г/л). По данным логистической регрессии показано, что у пациентов с гемоглобином ≥130 г/л и уровнем PLT≥300×109/л риск смерти был выше на 21% (отношение шансов [ОШ]=1,21, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,02–1,44; р=0,03) в отличие от уровня PLT<300×109/л (ОШ=1,04; 95% ДИ: 0,99–1,1; р=0,1). Эритропоэтин в дозе >20 тыс. ЕД/нед. истощал запасы железа, приводил к развитию тромбоцитоза (ОШ=2,53, 95% ДИ: 2,37–2,69 и ОШ=1,36, 95% ДИ: 1,3–1,42; р<0,001) и был ассоциирован с повышением риска смерти в течение 3 лет (ОШ=1,59, 95% ДИ: 1,54–1,65; р<0,001). Авторы исследования неоднократно использовали произвольный пороговый уровень PLT (300×109/л) в качестве определения «относительного» тромбоцитоза в нескольких предыдущих исследованиях. Этот пороговый уровень находится в пределах нормального диапазона количества PLT в большинстве лабораторий, т.е. до 450×109/л. Однако возможно, что даже «относительный» тромбоцитоз пагубен и предрасполагает к сердечно-сосудистым событиям, особенно у диализных пациентов с тяжелым бременем васкулопатии [14].
Причиной повторного инфаркта миокарда стали атеросклероз (инфаркт миокарда ранее в анамнезе), вероятно, анемия тяжелой степени и, возможно, тромбоцитоз (тромбоз артериовенозной фистулы в анамнезе), а также неприверженность к приему дезагреганта после перенесенного ранее инфаркта миокарда и тромбирования АВФ.
Кроме уровня PLT обсуждается диагностическое и прогностическое значение тромбоцитарных индексов: ширина распределения PLT по объему (PDW), MPV, числа гигантских (>12 мкм) PLT (P-LCR) и PCT.
В работе S. Kim et al. (2016) изучали связь MPV (в 5 группах: 7,2–7,5; >7,5–9,5; >9,5–11,5; >11,5–13,5; >13,5–15,0 фл, и в 3 группах: 7,2–7,5; >7,5–11,5; >11,5–15,0 фл) со смертностью в течение 5 лет (2007–2011) от всех причин у диализных пациентов (n=149 118). Также исследователи анализировали связь числа PLT (в 7 группах: <150, 150–<200, 200–<250, 250–<300, 300–<350, 350–<400 и ≥400×109/л) с развитием неблагоприятных исходов. По данным исследования, пациенты на диализе с большим MPV имели более высокий риск смерти. Выявлена U-образная связь между числом PLT и смертностью, при которой как более низкое число PLT<200×109/л, так и более высокое число PLT>300×109/л были связаны с более высоким риском смерти [15].
По данным литературы, более крупные PLT содержат больше протромботического материала на единицу объема, что способствует высвобождению веществ, усиливающих активацию PLT, адгезию PLT и пролиферацию сосудистой неоинтимы (например, тромбоксан А2). Кроме того, более крупные PLT имеют более высокую плотность рецепторов адгезии гликопротеина Ib и IIb/IIIa, что приводит к плохому ответу на антитромбоцитарную терапию [16] и повышает риск развития сердечно-сосудистых событий.
В представленном клиническом наблюдении величины MPV и PDW были в пределах референсных значений, уровень РСТ был повышен при содержании PLT более 370–400×109/л.
Заключение
Таким образом, знание практикующими врачами причин тромбоцитозов и возможных тромбогеморрагических осложнений позволит в условиях стационара сократить сроки дифференциального диагноза и своевременно оказать при необходимости неотложную помощь с учетом специфики патологии.
