Введение
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, клинически проявляющееся гипокинезией, ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных симптомов [1]. По имеющимся на сегодняшний день данным, общее число пациентов с БП в России составляет 210 тыс. человек [2]. Предполагается, что с учетом увеличения доли пожилых людей в популяции, а также улучшения медицинской помощи общая численность больных БП в мире возрастет с 4,1 в 2005 г. до 8,7 млн в 2030-м [3].
По современным данным, нейрохирургическое лечение БП – глубокая стимуляция субталамического ядра головного мозга (STN DBS – Subthalamic nucleus deep brain stimulation) и остается одним из высокоэффективных методов лечения развернутых стадий БП [4]. Методика глубокой стимуляции мозга заключается в имплантации электродов в субталамическое ядро головного мозга. С помощью соединительных коннекторов электрод соединяется с имплантированным под кожу генератором, который продуцирует импульсы высокой частоты [5].
Вегетативные расстройства и механизм действия STN DBS
За последние десятилетия особое внимание ученых привлекают немоторные симптомы БП, среди которых важное место занимают вегетативные расстройства. По разным данным, частота вегетативных нарушений при БП достигает 70–100% [6]. Структуру вегетативных расстройств при БП в основном составляют сердечно-сосудистые нарушения (20–63%), желудочно-кишечные расстройства (20–97%), мочеполовые (60–92%) и кожно-трофические (20–34%), а также нарушения терморегуляции (10–50%) [7–10]. Вегетативные симптомы (запоры) могут служить одними из первых симптомов БП или появляться на ранних стадиях заболевания (симпатическая кардиальная денервация) [11]. Причиной развития вегетативных расстройств при БП является вовлечение в дегенеративный процесс как центральной, так и периферической вегетативной нервной системы [12]. Вегетативные расстройства – одна из самых частых причин снижения качества жизни и инвалидизации больных БП на поздних стадиях болезни [13]. Около 25% пациентов утверждают, что вегетативные нарушения оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем моторные флуктуации [3].
Для оценки вегетативных расстройств при БП используют различные инструментальные методы диагностики, а также шкалы и опросники: шкала оценки вегетативных нарушений при болезни Паркинсона (SCOPA-AUT – Scale for Outcomes in Parkinson’s disease for Autonomic Symptoms) [14], шкала оценки немоторных симптомов БП (Non-Motor Symptoms Scale) [15], Опросник немоторных симптомов БП (Quantitation of non-motor symptoms in Parkinson’s disease) [16], комплексная шкала для оценки вегетативных нарушений у пациентов БП [17].
Электростимуляция субталамического ядра влияет на многие дофа-зависимые симптомы БП. Механизм, с помощью которого STN DBS может влиять на вегетативные функции, зависит от стимулированных анатомических областей. Предполагается, что субталамическое ядро тесно связано с областями, участвующими в регуляции вегетативной нервной системы, электростимуляция этих зон может влиять на функции вегетативной нервной системы [19, 20]. Было показано, что стимуляция STN дает объективные изменения потоотделения, частоты сердечных сокращений и изменения артериального давления (АД) [21]. К сожалению, основной механизм, вызывающий другие вегетативные изменения, остается неясным. Также в литературе существует теория, согласно которой влияние STN DBS на вегетативные функции достигается путем косвенной активации лимбической системы [20]. Нарушение вегетативных функций, включая ортостатическую гипотензию и расстройства мочеполовой системы, связаны прежде всего с патологическими процессами в спинном мозге и периферических вегетативных ганглиях [22]. Безусловно, STN DBS может косвенно влиять на выраженность вегетативных симптомов БП в результате уменьшения доз дофаминергических препаратов после операции. Побочные эффекты дофаминергических препаратов, в т.ч. тошнота, рвота и головокружение, могут уменьшаться на фоне STN DBS в постоперационном периоде [23]. Напротив, некоторые положительные эффекты дофаминергических препаратов на функцию вегетативной нервной системы могут уменьшаться из-за сокращения количества препаратов [24].
Сердечно-сосудистые расстройства и STN DBS
Сердечно-сосудистые нарушения при БП представлены ортостатической гипотензией, постпрандиальной гипотензией, артериальной гипертензией в положении лежа, нарушением вариабельности сердечного ритма [25]. Сердечно-сосудистые симптомы присутствуют на всех стадиях заболевания, некоторые из них встречаются до появления моторных симптомов [25]. Пациенты предъявляют прежде всего неспецифические жалобы, такие как преходящее нарушение зрения, тошнота, ощущение дурноты и головокружение. Наиболее частым сердечно-сосудистым симптомом у пациентов с БП является ортостатическая гипотензия, возникающая более чем у половины больных [26]. Клинически ортостатическую гипотензию можно идентифицировать как падение систолического АД на 20 мм рт.ст. или диастолического АД на 10 мм рт.ст. при проведении ортостатической пробы [26]. Ортостатическая гипотензия существенно влияет на качество жизни больных, ухудшая повседневную активность пациентов [27]. Этиология ортостатической гипотензии многофакторная. По данным литературы, ортостатическая гипотензия при БП считается симптомом самого первичного заболевания [28], который затем усиливается дополнительными внешними факторами. Тенденция к гипотонии характерна при лечении пациентов препаратами леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов [28]. Нужно отметить, что гипотонический эффект этих препаратов особенно проявляется в начальной фазе терапии и после более длительного лечения значения АД восстанавливаются до предыдущих уровней [28].
В небольшом исследовании показано положительное влияние глубокой стимуляции мозга на симптомы ортостатической гипотензии через 6 месяцев после операции [29]. Улучшение показателей постуральной гипотензии зарегистрировано у 14 пациентов с БП на фоне STN DBS. В результате обнаружено увеличение частоты сердечных сокращений на 5 ударов в минуту и повышение АД на 5 мм рт.ст. при проведении ортостатической пробы [30]. В другом исследовании с участием 8 пациентов с БП через 6 месяцев на фоне STN DBS показано субъективное снижение симптомов постуральной гипотензии и синкопальных состояний [31]. Однако в последующих работах, посвященных изучению влияния STN DBS на ортостатическую гипотензию, получены неоднозначные результаты [32]. Например, группа исследователей не обнаружила изменения вариабельности сердечного ритма у пациентов через 12 месяцев на фоне STN DBS [33]. Уменьшение дозы противопаркинсонических препаратов на фоне STN DBS у 11 пациентов с БП не предотвратило развития сердечно-сосудистой недостаточности по сравнению с контрольной группой, получавшей только медикаментозную терапию [32]. Аналогичные результаты получены в последующих долгосрочных работах. Несмотря на значительное улучшение двигательных симптомов на фоне STN DBS, у 36% пациентов постепенно развивалась тяжелая постуральная гипотензия в течение всего периода наблюдения [34].
Желудочно-кишечные нарушения и STN DBS
Широко обсуждаемыми в литературе вегетативными симптомами при БП являются расстройства функции желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные нарушения у больных БП включают слюноотделение (20–89%) [9], гастроэзофагальные симптомы (20–89%) [9], дисфагию (22–97%) [35], запоры (29–79%) и аноректальную дисфункцию (30–66%) [36]. Замедление моторики желудка и кишечника при БП, связанное с вегетативной денервацией, значительно влияет на качество жизни больных. При этом нарушается всасывание препаратов леводопы и развиваются моторные флуктуации. В одном из исследований сообщалось, что STN DBS улучшает моторику желудка, тогда как дофаминергические препарты не имеют такого действия [37]. Также были описаны случаи улучшения функции глотания и уменьшение запоров на фоне STN DBS [38]. Запоры при БП часто предшествуют развитию двигательных симптомов [39], они в основном связаны с отложением α-синуклеина в энтеральной нервной системе, в его развитии также играет роль вовлечение центральных вегетативных структур [40].
Группа из 36 пациентов с БП отметили уменьшение выраженности запоров через 12 и 24 месяца на фоне STN DBS [41]. Похожие результаты получены в исследовании с участием 20 пациентов через 6 месяцев после операции с оценкой по I части унифицированной рейтинговой шкалы оценки БП (MDS-UPDRS) [38]. Однако в последующих долгосрочных исследованиях получены неоднозначные результаты. На фоне STN DBS у 56 пациентов через год наросла выраженность запоров по сравнению с контрольной группой, что показала динамика шкалы немоторных симптомов БП (NMSS) [43]. Число пациентов, нуждавшихся в фармакологическом лечении запоров, значительно увеличилось через 5 и 7 лет на фоне STN DBS в когорте из 19 пациентов с БП [34]. Также были исследованы 26 пациентов БП с оценкой выраженности запоров через 1, 5 и 11 лет после операции по имплантации электродов в субталамическое ядро. В результате наблюдения у пяти пациентов развился запор впервые от начала заболевания, в то время как у 2 из 4 пациентов с тяжелыми исходными запорами было отмечено улучшение за тот же период [44].
Нарушения терморегуляции и STN DBS
По данным литературы, нарушения терморегуляции при БП выявляются уже на ранних стадиях заболевания и представлены расстройством потоотделения и поддержания температуры тела [9]. Чаще всего больных беспокоит эпизодические и сильные приступы потоотделения ночью [32]. Интересно отметить, что в двух третях случаев приступы потоотделения происходят одновременно с тяжелой акинезией, или «OFF-периодом» [45, 46].
Исследования влияния STN DBS на потоотделение дали противоречивые результаты [21, 41, 47]. Однако все эти исследования включили в свою выборку лишь небольшое число пациентов и их клиническая значимость не до конца ясна.
Мочеполовые нарушения и STN DBS
Мочеполовые нарушения занимают важное место среди вегетативных симптомов БП, клинически они проявляются гиперактивным мочевым пузырем (47–87%) [25], обструктивными нарушениями мочеиспускания (2–3%) [48], снижением либидо, неудовлетворенностью сексуальной жизнью, нарушением эрекции и эякуляции у мужчин (41–79%) [49]. Выраженность основных симптомов расстройств мочеиспускания при БП зависит от клинической формы, степени тяжести, продолжительности заболевания и темпа прогрессирования [50]. Механизмы возникновения нарушений мочеиспускания еще не до конца изучены. Предполагается, что эти нарушения возникают из-за дегенерации дофаминергической системы. Поскольку базальные ганглии и дофамин оказывают ингибирующее действие на мочеиспускание, повреждение этих структур приводит к гиперактивности в мышце детрузора мочевого пузыря [11] и в недостаточной регуляции наружного сфинктера мочеиспускательного канала. Также существует мнение, будто расстройства мочеиспускания возникают из-за нарушения префронтального торможения [51]. Важно отметить, что при БП встречаются все формы нарушения мочеиспускания, хотя чаще всего наблюдается гиперактивность детрузора. В настоящее время существует мнение, согласно которому леводопа в начале терапии БП оказывает отрицательное действие на функцию мочевого пузыря, но затем при длительной терапии она оказывает положительное действие [52]. Нарушение функции мочевого пузыря, в частности недержание мочи, является плохим прогностическим признаком при БП, т.к. при этом повышается риск падений у пациентов БП, что приводит к переломам [53]. STN DBS может влиять на симптомы нарушения мочеиспускания через D1-ГАМКергические рецепторы в субталамическом ядре [21].
В нескольких исследованиях обнаружено положительное влияние STN DBS на симптомы нарушения мочеиспускания в виде уменьшения выраженности никтурии [46]. Несмотря на это, через 3 года после проведенной операции в 20% случаев симптомы нарушения мочеиспускания продолжали прогрессировать. В исследовательских работах было показано положительное влияние STN DBS на гиперрефлексию детрузора [54].
Выводы
Вегетативные расстройства занимают важное место в структуре БП. Несмотря на то что вегетативные расстройства при БП не служат целевым симптомом при проведении STN DBS, тем не менее они оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и часто становятся причиной инвалидизации больных. Несмотря на достаточное число проведенных операций STN DBS больным БП, в литературе приводятся лишь немногочисленные данные о ее влиянии на вегетативные расстройства. Кроме того, эти исследования включали малую выборку пациентов, оценка вегетативных расстройств производилась с помощью неспециализированных шкал и опросников. По имеющимся данным, STN DBS больше всего влияет на ортостатическую гипотензию, запоры и нарушения функции мочеиспускания, но при долгосрочных наблюдениях эти результаты не всегда подтверждались.
Таким образом, изучение динамики вегетативных симптомов на фоне STN DBS требует дальнейших исследований с использованием специализированных шкал.
