Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Не менее 1% лиц старше 60 лет страдают БП [1]. Внедрение во второй половине ХХ в. в практику дофаминергических препаратов существенно изменило качество жизни пациентов с БП. В настоящее время для части пациентов возможны удовлетворительная компенсация двигательных расстройств, сохранение мобильности и способности к самообслуживанию, особенно на ранних стадиях заболевания. На фоне дофаминергической терапии (ДЕТ) значительно увеличилась продолжительность жизни больных. Как следствие – клиницисту в настоящее время все чаще приходится встречаться с поздними стадиями БП, лечение которых представляет значительные трудности.
Поздние стадии БП характеризуются изменением ответа на ДЕТ с развитием моторных флюктуаций и дискинезий. Значительной выраженности достигают некоторые немоторные симптомы БП: когнитивная дисфункция и автономная недостаточность. Изменение клинической картины и терапевтической эффективности противопаркинсонических препаратов (ППП) требует существенной модификации проводимого лечения, использования дополнительных медикаментозных и немедикаментозных методик.
Моторные флюктуации и дискинезии
Изменение терапевтического ответа на поздних стадиях БП заключается в появлении моторных флюктуаций и дискинезий. Указанные феномены всегда развиваются на фоне использования препаратов левоподы в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами [2, 3].
Моторные флюктуации – это значительные колебания выраженности двигательной симптоматики в течение суток от состояния относительной компенсации до существенной обездвиженности. Чаще всего по времени уменьшение подвижности связано со снижением в крови концентрации леводопы и, в таком случае закономерно наступают через определенный промежуток времени после приема очередной дозы препаратов (предсказуемые выключения). В других случаях не удается проследить какой-либо определенной временной связи между приемом лекарств и колебаниями выраженности двигательных симптомов (непредсказуемые выключения). Предполагается, что непредсказуемый характер выключений объясняется отличием между колебаниями концентраций леводопы в крови и в головном мозге. У части пациентов определенную роль играет также нарушение всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне автономной недостаточности (см. ниже). Однако наибольшие неприятности пациентам доставляют внезапные выключения, которые по времени не связаны с приемом очередной дозы препаратов и происходят очень быстро – в течение нескольких минут. Иногда они длятся непродолжительное время и вновь сменяются быстрым улучшением двигательных функций [4, 5].
Под дискинезиями понимают различные гиперкинетические расстройства, которые возникают на фоне применения препаратов леводопы.
В зависимости от времени возникновения выделяют дискинезии пика дозы, дискинезии выключения и двухфазные дискинезии. Дискинезия пика дозы ассоциирована с максимальной концентрацией леводопы в крови. Обычно начинается через 1–2 часа после приема очередной дозы препарата и продолжается в течение нескольких часов. В типичных случаях дискинезия пика дозы представлена генерализованным хореическим гиперкинезом и атетоидными движениями, иногда в сочетании с дистонией. Следует сказать, что при легкой и умеренной степени выраженности дискинезия пика дозы переносится пациентом относительно спокойно, т. к. в значительно меньшей степени ограничивает двигательные возможности по сравнению с состоянием выключения. Дискинезия выключения развивается на фоне снижения концентрации леводопы в крови, часто в ночное или в раннее утреннее время – до приема первой дозы препаратов. Дискинезия выключения обычно представлена фокальной дистонией в стопе, которая сопровождается болью. Возможны и другие гиперкинетические феномены. Они регрессируют или по выраженности уменьшаются после приема очередной дозы ППП. Двухфазная дискинезия развивается на фоне небольшого повышения концентрации леводопы в крови, не достигающего терапевтического порога. Название «двухфазная» связана с тем, что гиперкинез отмечается дважды: первый раз – через короткое время после приема очередной дозы ППП и второй – в конце их действия, когда концентрация леводопы в крови вновь становится меньше терапевтического уровня. Как и дискинезия выключения, двухфазная дискинезия чаще всего представлена дистонией в нижней части тела, но иногда наблюдаются быстрые гиперкинезы [5, 6].
Риск развития моторных флюктуаций и дискинезий составляет 10% в течение первого года после начала ДЕП и достигает 50% после 5 лет специфического лечения. В течение жизни они развиваются у подавляющего большинства пациентов с БП, получающих специфическую терапию. К факторам риска возникновения указанных патологических феноменов относятся поздние стадии заболевания и более ранний возраст начала БП. Моторные флюктуации и дискинезии часто сочетаются, но могут наблюдаться порознь [7].
Главными причинами развития моторных флюктуаций и дискинезий являются прогрессирование основного заболевания, уменьшение числа нейронов черной субстанции, их способности усваивать леводопу, накапливать ее и синтезировать дофамин, а также изменение реактивности постсинаптических дофаминовых рецепторов. Определенную роль играет и нефизиологическая пульсовая стимуляция постсинаптических рецепторов к дофамину. Проведение ДЕП, особенно короткодействующими препаратами, сопровождается значительными колебаниями выраженности активации постсинаптических рецепторов в зависимости от режима дозирования лекарств. При этом в норме наблюдается тоническая стимуляция рецепторов без существенных колебаний [8].
Существует несомненная связь между длительностью ДЕП и риском развития моторных флюктуаций и/или дискинезий. Однако существенно более значимыми факторами риска являются стадия и длительность основного заболевания. Как уже указывалось выше, у 10% больных моторные флюктуации или дискинезии развиваются уже в течение первого года терапии [7]. Поэтому бытовавшая в прошлом тактика максимального откладывания ДЕП себя не оправдала и признана сегодня неправильной. Единственный результат подобной практики – более быстрое от начала ДЕП развитие ее моторных осложнений [4–6].
Развитие моторных флюктуаций или дискинезий требует пересмотра плана проводимой терапии.
При моторных флюктуациях целесообразны следующие мероприятия [6, 9, 10]:
- замена короткодействующих препаратов леводопы на пролонгированные (Мадопар ГСС, Синемет CR) с одновременным увеличением суточной дозы леводопы на 30%;
- назначение в дополнение к препаратам леводопы ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы); если это сопровождается увеличением выраженности дискинезий пика дозы, следует уменьшить суточную дозу леводопы;
- назначение пролонгированных агонистов дофамина или замена короткодействующих агонистов на пролонгированные; если это сопровождается увеличением выраженности дискинезий пика дозы, следует уменьшить суточную дозу леводопы;
- назначение амантадина;
- медикаментозные и немедикаментозные мероприятия, направленные на улучшение моторики ЖКТ с целью оптимизации всасывания ППП;
- при внезапных выключениях используют быстродействующие препараты леводопы (растворимая форма Мадопара).
При дискинезиях целесообразны следующие мероприятия [6, 10, 11]:
- при дискинезиях пика дозы – замена короткодействующих препаратов леводопы и агонистов дофамина на пролонгированные; уменьшение разовой дозы короткодействующих препаратов; отмена ингибитора МАО В; назначение амантадина;
- при дискинезии выключения тактика аналогична таковой при моторных флюктуациях (см. выше); при ночной и утренней дистонии увеличивают дозу леводопы или агонистов дофамина на ночь в пролонгированной форме;
- при двухфазной дискинезии комбинируют обычные или пролонгированные формы леводопы с быстродействующими (растворимая форма Мадопара); назначают амантадин.
Как следует из приведенного выше, практически во всех случаях моторных флюктуаций и/или дискинезий целесообразно назначение амантадина (ПК-Мерц). Основной механизм действия данного препарата заключается в обратимой блокаде НМДА-рецепторов в субталамическом ядре, полосатых телах, других подкорковых серых узлах и в меньшей степени – в корковых отделах головного мозга. Кроме того, ПК-Мерц усиливает выделение дофамина из пресинаптических терминалей, ингибирует обратный захват дофамина, обладает свойствами слабого агониста дофаминовых рецепторов. Клинически действие препарата проявляется увеличением продолжительности и качества периода «включения» [12–14].
При этом в отличие от всех остальных ППП ПК-Мерц не усиливает дискинезии; напротив, он обладает антидискинетическим эффектом. Способность ПК-Мерца уменьшать выраженность индуцированных леводопой дискинезий была неоднократно доказана в серьезных клинических исследованиях и подтверждена многолетним опытом практического применения [15, 16]. Антидискинетический эффект ПК-Мерца также объясняется модуляцией активности НМДА-рецепторов полосатых тел. Представляет интерес тот факт, что антидискинетический эффект ПК-Мерца наблюдается не только при БП. Показано, что указанный препарат способствует уменьшению выраженности дискинезий, которые развиваются вследствие антипсихотической терапии [17].
ПК-Мерц является единственным в России препаратом амантадина сульфата, который существенно отличается по фармакокинетическим свойствам и клиническому профилю «эффективности-переносимости» от другой соли амантадина – гидрохлорида. Амантадина сульфат всасывается медленнее, чем амантадина гидрохлорид, его пиковая концентрация в крови несколько меньше, но поддерживается более длительное время. Данные фармакокинетические особенности обусловливают достоверно меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с амантадина гидрохлоридом и более стабильную тоническую блокаду постсинаптических НМДА-рецепторов, а следовательно – более выраженный и устойчивый клинический эффект. Амантадина сультфат – единственнный амантадин, который представлен не только пероральной, но и парентаральной лекарственной формой. Последняя может использоваться для быстрого купирования состояний острой декомпенсации при БП, таких как акинетические кризы, тяжелая гипокинезия, выраженные моторные фклюктауции и/или дискинетические расстройства.
Автономные нарушения
Различной степени выраженности автономные расстройства присутствуют на всех стадиях БП. По некоторым данным, они предшествуют развитию других симптомов заболевания, в т.ч. когнитивных, эмоционально-поведенческих и двигательных [18]. Однако на начальных клинических стадиях автономная симптоматика выражена в небольшой степени. Наличие выраженных автономных расстройств в дебюте паркинсонизма может указывать на его симптоматический характер в рамках стриато-нигральной формы множественной системной атрофии. В то же время при значительной длительности БП автономная недостаточность достигает значительной степени и становится дезадаптирующей для пациента. Сложность ведения больных с автономной недостаточностью заключается в том, что противопаркинсоническая терапия не только не уменьшает ее выраженность, но и может усиливать. Особенно это касается одного из самых неприятных автономных симптомов – ортостатической гипотензии [18, 19].
Чаще всего присутствуют автономные нарушения со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.
Дисфункция ЖКТ выражается в первую очередь склонностью к запорам различной продолжительности. Одновременно могут присутствовать чувство распирания в эпигастральной области после приема пищи, тошнота и рвота. Реже наблюдается диарея в ночное время.
Симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы представлена ортостатической гипотензией, увеличением частоты сердечных сокращений при вставании (постуральная тахикардия), фиксированным пульсом (отсутствие изменений частоты сердечных сокращений при эмоциональных или физических нагрузках), повышением артериального давления в положении лежа и во время ночного сна.
Особенные неприятности пациенту может доставлять ортостатическая гипотензия, которая проявляется общей слабостью и несистемным головокружением в положении стоя, повторными липотимическими состояниями и обмороками. Иногда выраженная ортостатическая гипотензия мешает передвижению пациента, делает почти невозможным его нахождение в вертикальном положении.
Не менее серьезны последствия ночной гипертензии. Она отличается фармакорезистентностью по отношению к антигипертензивным препаратам и представляет собой сильный самостоятельный фактор риска острых нарушений мозгового кровообращения и других сосудистых событий.
К другим частым признакам автономной недостаточности при БП относится гипогидроз или ангидроз, часто в сочетании с региональным (компенсаторным) или ночным гипергидрозом. Реже отмечаются сексуальные расстройства (эректильная дисфункция у мужчин, нарушение любрикации у женщин), нарушения мочеиспускания.
Лечение автономных расстройств проводится в соответствии с общими принципами терапии автономной недостаточности. Расстройства со стороны ЖКТ компенсируются оптимизацией диеты с увеличением в рационе клетчатки. Из медикаментозных препаратов положительный эффект оказывает домперидон. Его назначают в дозе 10 мг за полчаса до каждой еды [18, 20].
Целью лечения ортостатической гипотензии является повышение толерантности пациента к физическим нагрузкам. Начинают с нелекарственных методов. Необходимо избегать натуживания, резкого вставания, перегревания, приема алкоголя, длительного лежания, выраженных физических нагрузок (особенно изометрических). Следует отменить короткодействующие антигипертензивные препараты (например, нифедипин, каптоприл); при возможности отменить или уменьшить дозу любых других антигипертензивных средств. Нужно рекомендовать увеличить потребление соли до 4–6 г/сут и воды до 3 литров в сутки. Пациенту советуют спать с приподнятой на 10–20 градусов головой. В некоторых случаях применяют тугое бинтование нижних конечностей или специальные тугие эластические чулки [18, 20].
Медикаментозные методы лечения ортостатической гипотензии включают флудрокортизон в дозе 0,05 мг через день с повышением дозы каждые 2 недели до достижения эффекта (обычно до 0,1–0,4 мг/сут в два приема); одновременно следует назначать препараты калия. Если ортостатическая гипотензия провоцируется приемом пищи, эффективны нестероидные противовоспалительные препараты в обычных дозировках. Для некоторых пациентов эффективен пропранолол по 10–40 мг 2–4 раза в сутки [18, 20].
Когнитивные нарушения
Как и автономные симптомы, изменения со стороны интеллектуальных функций присутствуют на всех стадиях БП, а по некоторым данным, могут предшествовать развитию двигательной симптоматики [21]. Однако значительной выраженности они достигают лишь при большой длительности заболевания. Присутствие деменции в дебюте паркинсонизма свидетельствует в пользу другого заболевания – деменции с тельцами Леви или прогрессирующего надъядерного паралича. В настоящее время большинство клиницистов придерживаются «правила одного года»: если деменция развивается до двигательных симптомов или в течение одного года после их возникновения, правомерен диагноз «деменция с тельцами Леви». Если же деменция присоединяется более чем через год от появления двигательных расстройств, говорят о «БП с деменцией». Других различий между названными нозологическими формами не существует. Прогрессирующий надъядерный паралич имеет значительно большие отличия от БП в виде нарастающего паралича взора, разгибательной установки шеи, ранних постуральных расстройств и падений назад и др.
При длительности БП 8–10 и более лет риск развития деменции достигает 60–80% [22, 23]. Однако деменция при БП может быть трудной для диагностики, т.к. относится к подкорковому типу. При подкорковых деменциях отсутствуют выраженные нарушения памяти на текущие и отдаленные события. На первый план выступают замедленность познавательной деятельности (брадифрения) и значительные колебания уровня концентрации внимания (флюктуации). Причем, когда пациент хорошо сосредоточен, он демонстрирует неплохую сообразительность и способность ориентироваться в происходящем. Тот же пациент в периоде сниженного внимания может быть вялым, сонливым, заторможенным, дезориентированным в месте, времени и окружающей обстановке, медленно и плохо соображает, отвечает на вопросы невпопад или говорит бессвязно. Для подкорковых деменций также характерны нарушения управляющих функций головного мозга (планирование, контроль), зрительно-пространственная дисгнозия и диспраксия. Типично сочетание когнитивных и эмоционально-поведенческих нарушений в виде эмоциональной лабильности, раздражительности, депрессии и апатии [24–27].
Мини-исследование умственного состояния (Mini Mental State Examination) недостаточно чувствительно к когнитивным нарушениям подкоркового типа. Поэтому предположение о наличии выраженных расстройств (деменции) по подкорковому типу считается обоснованным при результате исследования <27 (для деменции альцгеймеровского типа данный показатель составляет <25). Более чувствительна монреальская когнитивная шкала (мокатест). В клинической практике также широко используются тест рисования часов, пробы на обобщения и др.
Развитие деменции в большинстве случаев требует коррекции проводимой ДЕП, т.к. все ППП потенциально обладают способностью увеличивать выраженность флюктуаций внимания и провоцировать галлюцинаторные и поведенческие расстройства. Поэтому рекомендуется по возможности отменить все ППП, кроме леводопы, и уменьшить дозу леводопы до хорошо переносимой.
Для лечения выраженных нейрокогнитивных нарушений при БП используются акатинол мемантин и ингибиторы ацетихолинэстеразы. Акатинол мемантин назначается по традиционной схеме: 1-я неделя – 5 мг/сут, 2-я неделя – 10 мг/сут, 3-я неделя – 15 мг/сут, 4-я неделя и далее постоянно – 10 мг/сут однократно утром. По нашим данным, препарат оказывает положительный эффект не только при БП с деменцией, но и при когнитивных нарушениях, не достигающих выраженности деменции [28]. Из ингибиторов ацетилхолинэстразы наибольший опыт применения при БП с деменцией имеется в отношение ривастигмина [29]. Акатинол мемантин и ривастигмин способствуют уменьшению выраженности когнитивных расстройств, нормализации поведения, регрессу галлюцинаторных и психотических симптомов, увеличению длительности относительной самостоятельности пациентов. Возможно сочетанное применение акатинола мемантина и ривастигмина в обычных терапевтических дозах.
Высокий риск развития деменции при БП делает актуальным вопрос профилактики этого тяжелого расстройства. В настоящее время имеются данные, согласно которым раннее назначение и длительное использование амантадина (ПК-Мерц) способствуют уменьшению риска и увеличению временного промежутка до диагноза деменции при БП. R. Inzelberg и соавт. (2006) наблюдали за 539 пациентами с диагнозом БП на фоне различной противопаркинсонической терапии. Было показано, что у пациентов, получавших амантадин, деменция с высокой степенью достоверности наступала позже (р=0,0001) и характеризовалась меньшей выраженностью по сравнению с таковой у тех, кто не получал амантадин. Статистически значимые различия были получены также по возрасту начала деменции: у тех, кто получал амантадин, этот показатель был достоверно большим [30].
Профилактический эффект амантадина объясняется его нейропротективными свойствами. Как уже говорилось выше, основной механизм действия амантадина заключается в обратимой блокаде НМДА-рецепторов к глютамату, что приводит к уменьшению нейротоксического эффекта этого возбуждающего медиатора. Важно отметить, что при БП, как и при других нейродегенеративных заболеваниях, наблюдается повышение активности глютаматергической системы, что рассматривается как один из основных конечных механизмов повреждения нейронов.
Профилактический эффект амантадина в отношении прогрессирования когнитивных нарушений свидетельствует о целесообразности как можно более раннего назначения данного препарата. Длительная терапия амантадином будет способствовать как профилактике наступления деменции, так и уменьшению выраженности моторных флюктуаций и дискинезий.
Стоит отметить, что пациентам с уже наступившей деменцией не следует сочетать амантадин с акатинолом мемантином, т.к. это препараты из одной фармакологической группы со сходным механизмом действия.
Таким образом, важное место в профилактике и лечении поздних двигательных и когнитивных симптомов БП занимает модуляция глютаматергической активности. Препаратом выбора для этого является амантадина сульфат (ПК-Мерц). Другие терапевтические стратегии предусматривают использование препаратов леводопы и агонистов дофамина длительного действия, уменьшение разовой дозы короткодействующих препаратов, симптоматическую терапию автономной недостаточности. Указанные мероприятия позволяют максимально повысить качество жизни пациентов, в т.ч. на поздних стадиях БП.
