ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Профилактика и лечение поздних осложнений болезни Паркинсона

В.В. Захаров

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
Поздние стадии болезни Паркинсона характеризуются изменением ответа на дофаминергическую терапию с формированием моторных флюктуаций и дискинезий, развитием выраженной автономной и когнитивной недостаточности. Риск развития моторных флюктуаций и дискинезий после начала терапии леводопой составляет 10% в год. Поэтому на поздних стадиях болезни Паркинсона необходимы модификация противопаркинсонической терапии с переходом на пролонгированные лекарственные формы, специфическое лечение имеющихся автономных и когнитивных расстройств. Целесообразна длительная терапия амантадином, что снижает вероятность и откладывает сроки развития деменции, способствует уменьшению выраженности моторных флюктуаций, оказывает антидискинетический эффект.

Ключевые слова

болезнь Паркинсона
моторные флюктуации
дискинезии
автономная недостаточность
когнитивные нарушения
амантадин

Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Не менее 1% лиц старше 60 лет страдают БП [1]. Внедрение во второй половине ХХ в. в практику дофаминергических препаратов существенно изменило качество жизни пациентов с БП. В настоящее время для части пациентов возможны удовлетворительная компенсация двигательных расстройств, сохранение мобильности и способности к самообслуживанию, особенно на ранних стадиях заболевания. На фоне дофаминергической терапии (ДЕТ) значительно увеличилась продолжительность жизни больных. Как следствие – клиницисту в настоящее время все чаще приходится встречаться с поздними стадиями БП, лечение которых представляет значительные трудности.

Поздние стадии БП характеризуются изменением ответа на ДЕТ с развитием моторных флюктуаций и дискинезий. Значительной выраженности достигают некоторые немоторные симптомы БП: когнитивная дисфункция и автономная недостаточность. Изменение клинической картины и терапевтической эффективности противопаркинсонических препаратов (ППП) требует существенной модификации проводимого лечения, использования дополнительных медикаментозных и немедикаментозных методик.

Моторные флюктуации и дискинезии

Изменение терапевтического ответа на поздних стадиях БП заключается в появлении моторных флюктуаций и дискинезий. Указанные феномены всегда развиваются на фоне использования препаратов левоподы в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами [2, 3].

Моторные флюктуации – это значительные колебания выраженности двигательной симптоматики в течение суток от состояния относительной компенсации до существенной обездвиженности. Чаще всего по времени уменьшение подвижности связано со снижением в крови концентрации леводопы и, в таком случае закономерно наступают через определенный промежуток времени после приема очередной дозы препаратов (предсказуемые выключения). В других случаях не удается проследить какой-либо определенной временной связи между приемом лекарств и колебаниями выраженности двигательных симптомов (непредсказуемые выключения). Предполагается, что непредсказуемый характер выключений объясняется отличием между колебаниями концентраций леводопы в крови и в головном мозге. У части пациентов определенную роль играет также нарушение всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне автономной недостаточности (см. ниже). Однако наибольшие неприятности пациентам доставляют внезапные выключения, которые по времени не связаны с приемом очередной дозы препаратов и происходят очень быстро – в течение нескольких минут. Иногда они длятся непродолжительное время и вновь сменяются быстрым улучшением двигательных функций [4, 5].

Под дискинезиями понимают различные гиперкинетические расстройства, которые возникают на фоне применения препаратов леводопы.

В зависимости от времени возникновения выделяют дискинезии пика дозы, дискинезии выключения и двухфазные дискинезии. Дискинезия пика дозы ассоциирована с максимальной концентрацией леводопы в крови. Обычно начинается через 1–2 часа после приема очередной дозы препарата и продолжается в течение нескольких часов. В типичных случаях дискинезия пика дозы представлена генерализованным хореическим гиперкинезом и атетоидными движениями, иногда в сочетании с дистонией. Следует сказать, что при легкой и умеренной степени выраженности дискинезия пика дозы переносится пациентом относительно спокойно, т. к. в значительно меньшей степени ограничивает двигательные возможности по сравнению с состоянием выключения. Дискинезия выключения развивается на фоне снижения концентрации леводопы в крови, часто в ночное или в раннее утреннее время – до приема первой дозы препаратов. Дискинезия выключения обычно представлена фокальной дистонией в стопе, которая сопровождается болью. Возможны и другие гиперкинетические феномены. Они регрессируют или по выраженности уменьшаются после приема очередной дозы ППП. Двухфазная дискинезия развивается на фоне небольшого повышения концентрации леводопы в крови, не достигающего терапевтического порога. Название «двухфазная» связана с тем, что гиперкинез отмечается дважды: первый раз – через короткое время после приема очередной дозы ППП и второй – в конце их действия, когда концентрация леводопы в крови вновь становится меньше терапевтического уровня. Как и дискинезия выключения, двухфазная дискинезия чаще всего представлена дистонией в нижней части тела, но иногда наблюдаются быстрые гиперкинезы [5, 6].

Риск развития моторных флюктуаций и дискинезий составляет 10% в течение первого года после начала ДЕП и достигает 50% после 5 лет специфического лечения. В течение жизни они развиваются у подавляющего большинства пациентов с БП, получающих специфическую терапию. К факторам риска возникновения указанных патологических феноменов относятся поздние стадии заболевания и более ранний возраст начала БП. Моторные флюктуации и дискинезии часто сочетаются, но могут наблюдаться порознь [7].

Главными причинами развития моторных флюктуаций и дискинезий являются прогрессирование основного заболевания, уменьшение числа нейронов черной субстанции, их способности усваивать леводопу, накапливать ее и синтезировать дофамин, а также изменение реактивности постсинаптических дофаминовых рецепторов. Определенную роль играет и нефизиологическая пульсовая стимуляция постсинаптических рецепторов к дофамину. Проведение ДЕП, особенно короткодействующими препаратами, сопровождается значительными колебаниями выраженности активации постсинаптических рецепторов в зависимости от режима дозирования лекарств. При этом в норме наблюдается тоническая стимуляция рецепторов без существенных колебаний [8].

Существует несомненная связь между длительностью ДЕП и риском развития моторных флюктуаций и/или дискинезий. Однако существенно более значимыми факторами риска являются стадия и длительность основного заболевания. Как уже указывалось выше, у 10% больных моторные флюктуации или дискинезии развиваются уже в течение первого года терапии [7]. Поэтому бытовавшая в прошлом тактика максимального откладывания ДЕП себя не оправдала и признана сегодня неправильной. Единственный результат подобной практики – более быстрое от начала ДЕП развитие ее моторных осложнений [4–6].

Развитие моторных флюктуаций или дискинезий требует пересмотра плана проводимой терапии.

При моторных флюктуациях целесообразны следующие мероприятия [6, 9, 10]:

  • замена короткодействующих препаратов леводопы на пролонгированные (Мадопар ГСС, Синемет CR) с одновременным увеличением суточной дозы леводопы на 30%;
  • назначение в дополнение к препаратам леводопы ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы); если это сопровождается увеличением выраженности дискинезий пика дозы, следует уменьшить суточную дозу леводопы;
  • назначение пролонгированных агонистов дофамина или замена короткодействующих агонистов на пролонгированные; если это сопровождается увеличением выраженности дискинезий пика дозы, следует уменьшить суточную дозу леводопы;
  • назначение амантадина;
  • медикаментозные и немедикаментозные мероприятия, направленные на улучшение моторики ЖКТ с целью оптимизации всасывания ППП;
  • при внезапных выключениях используют быстродействующие препараты леводопы (растворимая форма Мадопара).

При дискинезиях целесообразны следующие мероприятия [6, 10, 11]:

  • при дискинезиях пика дозы – замена короткодействующих препаратов леводопы и агонистов дофамина на пролонгированные; уменьшение разовой дозы короткодействующих препаратов; отмена ингибитора МАО В; назначение амантадина;
  • при дискинезии выключения тактика аналогична таковой при моторных флюктуациях (см. выше); при ночной и утренней дистонии увеличивают дозу леводопы или агонистов дофамина на ночь в пролонгированной форме;
  • при двухфазной дискинезии комбинируют обычные или пролонгированные формы леводопы с быстродействующими (растворимая форма Мадопара); назначают амантадин.

Как следует из приведенного выше, практически во всех случаях моторных флюктуаций и/или дискинезий целесообразно назначение амантадина (ПК-Мерц). Основной механизм действия данного препарата заключается в обратимой блокаде НМДА-рецепторов в субталамическом ядре, полосатых телах, других подкорковых серых узлах и в меньшей степени – в корковых отделах головного мозга. Кроме того, ПК-Мерц усиливает выделение дофамина из пресинаптических терминалей, ингибирует обратный захват дофамина, обладает свойствами слабого агониста дофаминовых рецепторов. Клинически действие препарата проявляется увеличением продолжительности и качества периода «включения» [12–14].

При этом в отличие от всех остальных ППП ПК-Мерц не усиливает дискинезии; напротив, он обладает антидискинетическим эффектом. Способность ПК-Мерца уменьшать выраженность индуцированных леводопой дискинезий была неоднократно доказана в серьезных клинических исследованиях и подтверждена многолетним опытом практического применения [15, 16]. Антидискинетический эффект ПК-Мерца также объясняется модуляцией активности НМДА-рецепторов полосатых тел. Представляет интерес тот факт, что антидискинетический эффект ПК-Мерца наблюдается не только при БП. Показано, что указанный препарат способствует уменьшению выраженности дискинезий, которые развиваются вследствие антипсихотической терапии [17].

ПК-Мерц является единственным в России препаратом амантадина сульфата, который существенно отличается по фармакокинетическим свойствам и клиническому профилю «эффективности-переносимости» от другой соли амантадина – гидрохлорида. Амантадина сульфат всасывается медленнее, чем амантадина гидрохлорид, его пиковая концентрация в крови несколько меньше, но поддерживается более длительное время. Данные фармакокинетические особенности обусловливают достоверно меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с амантадина гидрохлоридом и более стабильную тоническую блокаду постсинаптических НМДА-рецепторов, а следовательно – более выраженный и устойчивый клинический эффект. Амантадина сультфат – единственнный амантадин, который представлен не только пероральной, но и парентаральной лекарственной формой. Последняя может использоваться для быстрого купирования состояний острой декомпенсации при БП, таких как акинетические кризы, тяжелая гипокинезия, выраженные моторные фклюктауции и/или дискинетические расстройства.

Автономные нарушения

Различной степени выраженности автономные расстройства присутствуют на всех стадиях БП. По некоторым данным, они предшествуют развитию других симптомов заболевания, в т.ч. когнитивных, эмоционально-поведенческих и двигательных [18]. Однако на начальных клинических стадиях автономная симптоматика выражена в небольшой степени. Наличие выраженных автономных расстройств в дебюте паркинсонизма может указывать на его симптоматический характер в рамках стриато-нигральной формы множественной системной атрофии. В то же время при значительной длительности БП автономная недостаточность достигает значительной степени и становится дезадаптирующей для пациента. Сложность ведения больных с автономной недостаточностью заключается в том, что противопаркинсоническая терапия не только не уменьшает ее выраженность, но и может усиливать. Особенно это касается одного из самых неприятных автономных симптомов – ортостатической гипотензии [18, 19].

Чаще всего присутствуют автономные нарушения со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

Дисфункция ЖКТ выражается в первую очередь склонностью к запорам различной продолжительности. Одновременно могут присутствовать чувство распирания в эпигастральной области после приема пищи, тошнота и рвота. Реже наблюдается диарея в ночное время.

Симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы представлена ортостатической гипотензией, увеличением частоты сердечных сокращений при вставании (постуральная тахикардия), фиксированным пульсом (отсутствие изменений частоты сердечных сокращений при эмоциональных или физических нагрузках), повышением артериального давления в положении лежа и во время ночного сна.

Особенные неприятности пациенту может доставлять ортостатическая гипотензия, которая проявляется общей слабостью и несистемным головокружением в положении стоя, повторными липотимическими состояниями и обмороками. Иногда выраженная ортостатическая гипотензия мешает передвижению пациента, делает почти невозможным его нахождение в вертикальном положении.

Не менее серьезны последствия ночной гипертензии. Она отличается фармакорезистентностью по отношению к антигипертензивным препаратам и представляет собой сильный самостоятельный фактор риска острых нарушений мозгового кровообращения и других сосудистых событий.

К другим частым признакам автономной недостаточности при БП относится гипогидроз или ангидроз, часто в сочетании с региональным (компенсаторным) или ночным гипергидрозом. Реже отмечаются сексуальные расстройства (эректильная дисфункция у мужчин, нарушение любрикации у женщин), нарушения мочеиспускания.

Лечение автономных расстройств проводится в соответствии с общими принципами терапии автономной недостаточности. Расстройства со стороны ЖКТ компенсируются оптимизацией диеты с увеличением в рационе клетчатки. Из медикаментозных препаратов положительный эффект оказывает домперидон. Его назначают в дозе 10 мг за полчаса до каждой еды [18, 20].

Целью лечения ортостатической гипотензии является повышение толерантности пациента к физическим нагрузкам. Начинают с нелекарственных методов. Необходимо избегать натуживания, резкого вставания, перегревания, приема алкоголя, длительного лежания, выраженных физических нагрузок (особенно изометрических). Следует отменить короткодействующие антигипертензивные препараты (например, нифедипин, каптоприл); при возможности отменить или уменьшить дозу любых других антигипертензивных средств. Нужно рекомендовать увеличить потребление соли до 4–6 г/сут и воды до 3 литров в сутки. Пациенту советуют спать с приподнятой на 10–20 градусов головой. В некоторых случаях применяют тугое бинтование нижних конечностей или специальные тугие эластические чулки [18, 20].

Медикаментозные методы лечения ортостатической гипотензии включают флудрокортизон в дозе 0,05 мг через день с повышением дозы каждые 2 недели до достижения эффекта (обычно до 0,1–0,4 мг/сут в два приема); одновременно следует назначать препараты калия. Если ортостатическая гипотензия провоцируется приемом пищи, эффективны нестероидные противовоспалительные препараты в обычных дозировках. Для некоторых пациентов эффективен пропранолол по 10–40 мг 2–4 раза в сутки [18, 20].

Когнитивные нарушения

Как и автономные симптомы, изменения со стороны интеллектуальных функций присутствуют на всех стадиях БП, а по некоторым данным, могут предшествовать развитию двигательной симптоматики [21]. Однако значительной выраженности они достигают лишь при большой длительности заболевания. Присутствие деменции в дебюте паркинсонизма свидетельствует в пользу другого заболевания – деменции с тельцами Леви или прогрессирующего надъядерного паралича. В настоящее время большинство клиницистов придерживаются «правила одного года»: если деменция развивается до двигательных симптомов или в течение одного года после их возникновения, правомерен диагноз «деменция с тельцами Леви». Если же деменция присоединяется более чем через год от появления двигательных расстройств, говорят о «БП с деменцией». Других различий между названными нозологическими формами не существует. Прогрессирующий надъядерный паралич имеет значительно большие отличия от БП в виде нарастающего паралича взора, разгибательной установки шеи, ранних постуральных расстройств и падений назад и др.

При длительности БП 8–10 и более лет риск развития деменции достигает 60–80% [22, 23]. Однако деменция при БП может быть трудной для диагностики, т.к. относится к подкорковому типу. При подкорковых деменциях отсутствуют выраженные нарушения памяти на текущие и отдаленные события. На первый план выступают замедленность познавательной деятельности (брадифрения) и значительные колебания уровня концентрации внимания (флюктуации). Причем, когда пациент хорошо сосредоточен, он демонстрирует неплохую сообразительность и способность ориентироваться в происходящем. Тот же пациент в периоде сниженного внимания может быть вялым, сонливым, заторможенным, дезориентированным в месте, времени и окружающей обстановке, медленно и плохо соображает, отвечает на вопросы невпопад или говорит бессвязно. Для подкорковых деменций также характерны нарушения управляющих функций головного мозга (планирование, контроль), зрительно-пространственная дисгнозия и диспраксия. Типично сочетание когнитивных и эмоционально-поведенческих нарушений в виде эмоциональной лабильности, раздражительности, депрессии и апатии [24–27].

Мини-исследование умственного состояния (Mini Mental State Examination) недостаточно чувствительно к когнитивным нарушениям подкоркового типа. Поэтому предположение о наличии выраженных расстройств (деменции) по подкорковому типу считается обоснованным при результате исследования <27 (для деменции альцгеймеровского типа данный показатель составляет <25). Более чувствительна монреальская когнитивная шкала (мокатест). В клинической практике также широко используются тест рисования часов, пробы на обобщения и др.

Развитие деменции в большинстве случаев требует коррекции проводимой ДЕП, т.к. все ППП потенциально обладают способностью увеличивать выраженность флюктуаций внимания и провоцировать галлюцинаторные и поведенческие расстройства. Поэтому рекомендуется по возможности отменить все ППП, кроме леводопы, и уменьшить дозу леводопы до хорошо переносимой.

Для лечения выраженных нейрокогнитивных нарушений при БП используются акатинол мемантин и ингибиторы ацетихолинэстеразы. Акатинол мемантин назначается по традиционной схеме: 1-я неделя – 5 мг/сут, 2-я неделя – 10 мг/сут, 3-я неделя – 15 мг/сут, 4-я неделя и далее постоянно – 10 мг/сут однократно утром. По нашим данным, препарат оказывает положительный эффект не только при БП с деменцией, но и при когнитивных нарушениях, не достигающих выраженности деменции [28]. Из ингибиторов ацетилхолинэстразы наибольший опыт применения при БП с деменцией имеется в отношение ривастигмина [29]. Акатинол мемантин и ривастигмин способствуют уменьшению выраженности когнитивных расстройств, нормализации поведения, регрессу галлюцинаторных и психотических симптомов, увеличению длительности относительной самостоятельности пациентов. Возможно сочетанное применение акатинола мемантина и ривастигмина в обычных терапевтических дозах.

Высокий риск развития деменции при БП делает актуальным вопрос профилактики этого тяжелого расстройства. В настоящее время имеются данные, согласно которым раннее назначение и длительное использование амантадина (ПК-Мерц) способствуют уменьшению риска и увеличению временного промежутка до диагноза деменции при БП. R. Inzelberg и соавт. (2006) наблюдали за 539 пациентами с диагнозом БП на фоне различной противопаркинсонической терапии. Было показано, что у пациентов, получавших амантадин, деменция с высокой степенью достоверности наступала позже (р=0,0001) и характеризовалась меньшей выраженностью по сравнению с таковой у тех, кто не получал амантадин. Статистически значимые различия были получены также по возрасту начала деменции: у тех, кто получал амантадин, этот показатель был достоверно большим [30].

Профилактический эффект амантадина объясняется его нейропротективными свойствами. Как уже говорилось выше, основной механизм действия амантадина заключается в обратимой блокаде НМДА-рецепторов к глютамату, что приводит к уменьшению нейротоксического эффекта этого возбуждающего медиатора. Важно отметить, что при БП, как и при других нейродегенеративных заболеваниях, наблюдается повышение активности глютаматергической системы, что рассматривается как один из основных конечных механизмов повреждения нейронов.

Профилактический эффект амантадина в отношении прогрессирования когнитивных нарушений свидетельствует о целесообразности как можно более раннего назначения данного препарата. Длительная терапия амантадином будет способствовать как профилактике наступления деменции, так и уменьшению выраженности моторных флюктуаций и дискинезий.

Стоит отметить, что пациентам с уже наступившей деменцией не следует сочетать амантадин с акатинолом мемантином, т.к. это препараты из одной фармакологической группы со сходным механизмом действия.

Таким образом, важное место в профилактике и лечении поздних двигательных и когнитивных симптомов БП занимает модуляция глютаматергической активности. Препаратом выбора для этого является амантадина сульфат (ПК-Мерц). Другие терапевтические стратегии предусматривают использование препаратов леводопы и агонистов дофамина длительного действия, уменьшение разовой дозы короткодействующих препаратов, симптоматическую терапию автономной недостаточности. Указанные мероприятия позволяют максимально повысить качество жизни пациентов, в т.ч. на поздних стадиях БП.

Список литературы

1. Tysnes O.B., Storstein A. Epidemiology of Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. 2017;124(8):901–5.

2. Голубев В.Л. Побочные эффекты длительной терапии паркинсонизма препаратами леводопы и их коррекция. РМЖ. 1997;4:41–4.

3. Lee C.S. Levodopa-induced dyskinesia - Mechanisms and management. B.C. Med. J. 2001;43(4):206–9.

4. Левин О.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2005;1:10–6.

5. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии. Неврологический журнал. 2007;2:26–34.

6. Федорова Н.В., Грачев И.С. Леводопаин-дуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: эффективность амантадина сульфата. Неврологический журнал. 2009;1:43–8.

7. Schrag A., Quinn N. Parkinson’s disease: a comunity based study. Brain. 2000;123(11):2297–305.

8. Oliveri R.L., Annesi G., Zappia M., Civitelli D., Montesanti R., Branca D., Nicoletti G., Spadafora P., Pasqua A.A., Cittadella R., Andreoli V., Gambardella A., Aguglia U., Quattrone A. Dopamine D2 receptor gene polymorphism and the riak of levodopa-induced dyskinesias in PD. Neurology. 1999;53:1425–30.

9. Olanow C.W., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology. 1998;50(3):27–30.

10. Иллариошкин С.Н. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни. 2004;4:14–6.

11. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В., Кулуа Т.К. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению. Практическая медицина. 2017;1:45–51.

12. Schwab R.S., England A.C. Jr, Poskanzer D.C., Young R.R. Amantadine in treatment of Parkinson’s disease. JAMA. 1969;208:1168–70.

13. Gianutsos G., Chutr S., Dunn J.P. Pharmacological changes in dopaminergic systems induced by long-term administration of amantadine. Eur. J. Рharmacol. 1985;110:357–61.

14. Von Voigtlander P.F., Moore K.E. Dopamin release from the brain in vivo by amantadine. Science. 1973;174:408–10.

15. Snow B.J. Macdonald L., Mcauley D., Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: double-blind, placebo-controlled study. Clin. Neuropharmacol. 2000;23(2):82–5.

16. Thomas A., Iacono D., Luciano A.L., Armellino K., Di Iorio A., Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004;75:141–43.

17. Pappa S., Tsouli S., Apostolou G., Mavreas V., Konitsiotis S. Effects of amantadine on tardive dyskinesia: a randomized double blind placebo controlled study. Clin. Neuropharmacol. 2010;33(6):271–75.

18. Crespo-Burillo J.A., Alarsio-Alejos R. Management of autonomic dysfunction in Parkinson’s disease. Rev. Neurol. 2015;60(8):355–64.

19. Dubow J.C. Autonomic dysfunction in Parkinson’s disease. Dis. Mon. 2007;53(5):265–74.

20. Ziemssen T., Fuchs G., Greulich W., Reichmann H., Herting B. Treatment of dysautonomia in extrapyramidal disorder. J. Neurol. 2011;258(Suppl. 2):339–45.

21. Hubble J.P., Koller W.C. The parkinsonian personality. Adv. Neurol. 1995;65:43–8.

22. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. В кн.: Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М., 2002. С. 125–51.

23. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P., Lolk A., Kragh-Sørensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: a 8-year prospective study. Arch. Neurol. 2003;60(3):387–92.

24. Захаров В.В., Ярославцева Н.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2003;8(2):11–6.

25. Захаров В.В. Когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона. Журнал неврол. и психиатр. 2005;1:13–9.

26. Robbins T.W., James M., Owen A.M., Lange K.W., Lees A.J., Leigh P.N., Marsden C.D., Quinn N.P., Summers B.A. Cognitive deficit in progressive supranuclear palsy, Parkinson’s disease and multisistem atrophy in tests sensitive to frontal lobe dysfunction. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1994;57:79–88.

27. Starkstein S.E., Bolduc P.L., Mayberg H.S., Preziosi T.J., Robinson R.G. Cognitive impairments and depression in Parkinson’s disease: a follow-up study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990;53:597–602.

28. Степкина Д.А., Захаров В.В. Влияние мемантина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2008;13(2):43–7.

29. Emre M., Aarsland D., Albanese A., Byrne E.J., Deuschl G., De Deyn P.P., Durif F., Kulisevsky J., van Laar T., Lees A., Poewe W., Robillard A., Rosa M.M., Wolters E., Quarg P., Tekin S., Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. New Engl. J. Med. 2004;351(24):2509–18.

30. Incelberg R., Bonucceli U., Schechtman E., Miniowich A., Strugatsky R., Ceravolo R., Logi C., Rossi C., Klein C., Rabey J.M. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson’s disease. Mov. Dis. 2006;21(9):1375–79.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В.В. Захаров – д.м.н., проф. кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва; e-mail: zakharovenator@gmail.com

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.