Во всем мире эндометриозом (ЭМ) страдают примерно 86 млн женщин, число которых постоянно растет, поэтому это заболевание относят к разряду современных эпидемий. ЭМ поражает женщин независимо от расовой принадлежности, социально-экономического статуса и возраста – от подростков 10–11 лет до женщин в возрасте 60–70 лет. Важно подчеркнуть, что заболевание выявляется у каждой из 10 женщин репродуктивного возраста, когда они заканчивают образование, делают карьеру, строят партнерские отношения или создают семью. Годы изнуряющей боли, бесплодия, спорадической и иногда полной потери трудоспособности препятствуют раскрытию потенциала и полной реализации возможностей этих женщин в социальной сфере, обществе и в семье [4].
ЭМ – доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [2]. Располагающийся вне полости матки эндометриоидный очаг характеризуется гистологически нормальными эпителием, железами и стромой, содержит те же рецепторы к стероидным гормонам и может «отвечать» на гормональные изменения, обусловленные циклическими колебаниями активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Однако эндометриоидные гетеротопии только подобны ткани эндометрия здоровых женщин, т.к. характерные для них молекулярно-генетические дефекты способствуют инфильтративному росту с проникновением в окружающие ткани и их последующей деструкцией, а отсутствие вокруг очага соединительнотканной капсулы и тенденция к метастазированию сближают это заболевание с опухолевым процессом [18].
Основной целью лечения ЭМ является как удаление морфологического субстрата ЭМ, так и восстановление фертильности (при нарушении репродуктивной функции, вызванном гетеротопическим разрастанием эндометриоидной ткани на яичниках, брюшине, органах малого таза). Также немаловажное значение имеет лечение синдрома хронической тазовой боли, часто сопровождающего пациенток при локализации эндометриоидных гетеротопий в области крестцово-маточных связок [3].
За последние годы появилось много публикаций, свидетельствующих о влиянии дефицита витамина D на тяжесть течения ЭМ [5]. На сегодняшний день дефицит витамина D принял характер пандемии [1]. Особенно подвержены развитию дефицита витамина D люди, проживающие севернее 35-й параллели (в Северном полушарии), что обусловлено недостаточным уровнем инсоляции бóльшую часть года [12].
Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению секостероидов: витамин D1 – соединение эргокальциферола и люмистерола; витамин D2 – эргокальциферол; витамин D3 – холекальциферол; витамин D4 – дигидротахистерол; витамин D5 – ситокальциферол; витамин D6 – сигма-кальциферол [1]. Наибольшее биологическое значение имеют витамины D2 и D3.
Витамин D относятся к жирорастворимым витаминам. Витамин D в результате двух последовательных реакций гидроксилирования при участии ферментов 25- и 1a-гидроксилаз в печени и почках превращается в 1,25-дигидроксивитамин D3.
В отличие от витаминов к активной форме витамина D [1,25(OH)2D, или кальцитриол] в клетках различных органов и тканей выявлены специфические рецепторы (VDR – Vitamin D Receptors), что позволяет классифицировать витамин D как D-гормон [18]. За счет метаболизации в организме витамин D превращается в активную – гормональную – форму и оказывает многообразные биологические действия, взаимодействуя со специфическими рецепторами (VDR), локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов. Активный метаболит витамина D получил название D-гормона [6].
В многочисленных исследованиях зарубежных авторов (K. Kinuta, H. Tanaca, 2000, 2003) доказано, что витамин D обладает плейотропным действием на организм человека. На сегодняшний день выявлено наличие VDR в 38 различных тканях и органах. Существуют доказательства, что витамин D оказывает определенное влияние на результаты экстракорпорального оплодотворения, патогенез синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и ЭМ, а также в целом на стероидогенез у здоровых женщин, доказана связь витамина D и бесплодия. Недостаточный уровень витамина D во время беременности приводит к развитию гестационного диабета, преэклампсии и увеличивает количество экстренных кесаревых сечений.
Витамин D влияет на продукцию антимюллерова гормона и чувствительность к фолликулостимулирующему гормону, что играет роль в фолликулогенезе. По данным многочисленных исследований, у пациенток с СПКЯ уровень витамина D в крови ниже, чем у здоровых. Исследования, касающиеся обеспеченности витамином D пациенток с СПКЯ, показали прямую связь между уровнем витамина и метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, повышением индекса массы тела (ИМТ), количеством триглицеридов, общего тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови [6].
Витамин D является одним из самых мощных регуляторов неоангиогенеза и роста как здоровых клеток, так и клеток со злокачественной трансформацией. Итальянскими учеными впервые была установлена связь между ЭМ и дефицитом витамина D [8]. Также имеются исследования отечественных ученых, свидетельствующие о снижении уровня витамина D у пациенток с наружным генитальным эндометрио-зом и хронической тазовой болью.
Причем, чем более выражен дефицит витамина D, тем выше интенсивность тазовой боли. Витамин D обладает антипролиферативными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [8].
VDR и 1α-гидроксилаза обнаружены в тканях репродуктивных органов, включая яичники, матку, плаценту и гипофиз, таким образом, достоверна связь витамина D с репродуктивным здоровьем женщин [10]. Учитывая данные о том, что VDR и 1α-гидроксилаза присутствуют в эндометрии, существуют предположения о наличии связи ЭМ с метаболизмом витамина D. Так, по данным A. Agiс et al. [11], отмечается более высокая концентрация VDR и рецепторов 1α-гидроксилазы в эндометрии женщин с ЭМ по сравнению со здоровыми. Витамин D стимулирует синтез женских и мужских гормонов: эстрогенов, прогестерона, тестостерона, оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин. Этот эффект связывают с влиянием витамина D3 на эндометрий. Согласно данным P. Vigano, D. Lattuada, эндометрий служит местом экстраренального синтеза и объектом воздействия витамина D, что также подтверждают данные исследования.
Так как ЭМ связан с иммунными нарушениями, можно предположить участие витамина D в местной иммуносупрессии при развитии ЭМ [6]. Как отмечалось ранее, VDR имеет прямое отношение к стимуляции макрофагальной активности. Этим можно объяснить влияние витамина D на локальную иммуносупрессию, способствующую имплантации эндометриоидных клеток.
По данным исследований, при оценке интенсивности тазовой боли у женщин с наружным генитальным эндометриозом характерно снижение уровня витамина D в крови в зависимости от степени тяжести – прямая связь со снижением витамина D и интенсивностью тазовой боли [10].
Согласно современным представлениям о патогенезе ЭМ, это заболевание отвечает всем критериям аутоиммунной патологии. Витамин D обладает доказанным антипролиферативным, противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствами. Так, витамин D оказывает существенное влияние на синтез таких воспалительных цитокинов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [13]. Таким образом, витамин D оказывает мощное модулирующее действие на иммунную систему, а дефицит витамина D может вызывать системный воспалительный ответ, который является основным фактором развития ЭМ [14, 15]. Дисменорея при ЭМ является патогномоничным симптомокомплексом и очень часто требует приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) вследствие выраженного болевого синдрома. Проведенное в 2012 г. исследование эффективности применения витамина D у пациенток с первичной дисменореей в отношении болевого синдрома показало статистически достоверное снижение выраженности боли после приема однократной дозы витамина D 300 тыс. МЕ в виде холекальциферола (p<0,001) [16].
Таким образом, низкий уровень витамина D ассоциирован с увеличением риска ЭМ. Согласно данным Л.К. Барсегян [17], полученным в ходе изучения минеральной плотности кости у пациенток репродуктивного возраста с ЭМ-ассоциированной тазовой болью, включившего 100 женщин репродуктивного возраста, выявлена связь в возникновении остеопоротических изменений у женщин с ЭМ-ассоциированной тазовой болью, о чем свидетельствуют результаты анализа изменений биохимических маркеров костной реконструкции. Таким образом, исследование выявило прямую корреляционную связь между степенью выраженности болевого синдрома и уровнем изменений в биохимических показателях крови. Таким образом, вполне обоснованно изучение костного метаболизма перед терапией ЭМ-ассоциированной тазовой боли.
Как отмечалось ранее, витамин D является иммуномодулятором: моноциты и макрофаги, представляющие липополисахариды, или микобактерии туберкулеза, находятся под регуляцией генов VDR и а1-гидроксилазы. Следовательно, повышение продукции 1,25(ОН)2D приводит к синтезу кателицидина. Когда уровень 25(ОН)-витамина D менее 20 нг/мл, данный иммунный ответ не инициируется.
К сожалению, несмотря на существующие рекомендации, витамин D чаще назначается только в течение первых месяцев жизни, позже витамин D, как правило, не назначают или назначают эпизодически. Адекватный статус витамина D ассоциируется с полным здоровьем младенцев, детей, подростков, профессионально активных людей и пожилых лиц. Напротив, недостаточные уровни витамина D (даже если считать это эпифеноменом) часто отмечаются у пациентов, страдающих от широкого спектра заболеваний [19].
Эпидемиологические исследования в РФ [20] свидетельствуют о том, что сниженная концентрация витамина D в крови имеет место у 50–92% взрослого населения трудоспособного возраста и у детей вне зависимости от сезона. Дозы витамина D базируются на данных всевозрастающего числа исследований, подтверждающих его эффекты. Эти рекомендации применимы не только в контексте предотвращения рахита или остеопороза, но и в более широком контексте превентивных мер против многих состояний и заболеваний у людей всех возрастов, в т.ч. и при ЭМ, СПКЯ, бесплодии [21].
Рекомендуемое потребление витамина D (стратегия по витамину D в Центральной Европе) [21, 22]:
- Новорожденные и младенцы (0–12 месяцев): добавление препаратов витамина D должно быть введено с первых дней жизни независимо от варианта питания (грудное и/или искусственное вскармливание); добавление 400 МЕ/сут (10,0 мкг/сут) до 6 месяцев; добавление 400–600 МЕ/сут (10,0–15 ,0 мкг/сут) от 6 до 12 месяцев в зависимости от ежедневного поступления витамина D с пищей.
- Дети и подростки (1–18 лет): добавление препаратов витамина D 600–1000 МЕ/сут (15,0–25,0 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется с сентября по апрель; добавление препаратов витамина D 600–1000 МЕ/сут (15,0–25,0 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D не обеспечивается в летнее время.
- Взрослые (>18 лет) и пожилые люди: добавление препаратов витамина D 800–2000 МЕ/сут (20,0–50,0 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется с сентября по апрель; добавление препаратов витамина D на 800–2000 МЕ/ сут (20,0–50,0 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D кожей не обеспечивается в летнее время; пожилые (65 лет и старше) должны дополнительно получать 800–2000 МЕ/сут (20,0–50,0 мкг/сут) витамина D на протяжении всего года в связи со сниженным синтезом витамина D кожей.
- Беременные и кормящие женщины, женщины, которые планируют беременность, должны начать/продолжить дополнительный прием препаратов витамина D в соответствии с рекомендациями для взрослых. Адекватное потребление витамина D должно быть обеспечено до беременности; добавление препаратов витамина D 1500–2000 МЕ/сут (37,5–50,0 мкг/сут) должно начинаться по крайней мере со II триместра беременности. Акушеры-гинекологи должны рассматривать назначение препаратов витамина D беременным женщинам вскоре после подтверждения беременности; по возможности периодически надо проводить мониторинг концентрации 25(OH)D в сыворотке крови для определения достижения оптимального уровня и для проверки эффективности дополнительного приема витамина D. Целью добавления препаратов витамина D является достижение и поддержание 25(OH)D концентрации 30–50 нг/мл (75–125 нмоль/л).
Рекомендуемое потребление витамина D в группах риска дефицита витамина D (стратегия по витамину D в Центральной Европе) [22]:
- Недоношенные дети: добавление препаратов витамина D должно быть введено с первых дней жизни (как только возможно энтеральное питание); добавление препаратов витамина D 400–800 МЕ/сут (10–20 мкг/сут) должно быть оправданно до достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель; после этого рекомендации как для доношенных детей.
- Дети с ожирением и подростки (ИМТ>90-й процентили для возраста и пола с использованием норм, принятых в данной стране): добавление препаратов витамина D 1200–2000 МЕ/сут (30–50 мкг/сут) в зависимости от степени ожирения рекомендуется с сентября по апрель; добавление препаратов витамина D 1200–2000 МЕ/сут (30–50 мкг/сут) в зависимости от степени ожирения рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D не обеспечивается в летнее время.
- Взрослые и пожилые с ожирением (ИМТ 30 кг/м2): добавление препаратов витамина D 1600–4000 МЕ/сут (40–100 мкг/сут) в зависимости от степени ожирения рекомендуется на протяжении всего года; разумное воздействие солнечного света в контексте дополнительного перорального потребления витамина D является безопасным.
- Лица, работающие в ночные смены, и темнокожие взрослые: добавление препаратов витамина D 1000–2000 МЕ/сут (25–50 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года темнокожим людям; добавление препаратов витамина D 1000–2000 МЕ/сут (25–50 мкг/сут) в зависимости от массы тела рекомендуется лицам, работающим в ночные смены, на протяжении всего года.
В России хорошо зарекомендовал себя препарат компании Юнифарм – Детримакс® (Витамин D3), содержащий 25 мкг холекальцеферола в качестве дополнительного источника витамина D. Детримакс® стимулирует синтез женских и мужских половых гормонов; оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию, как у женщин, так и у мужчин; способствует активации здоровой иммунной функции, положительно влияя как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет; запускает синтез в организме собственных антимикробных пептидов. Препарат хорошо усваивается в желудочно-кишечном тракте за счет образования в среде тонкого кишечника мицеллярных соединений.
Заключение
Основной целью назначения препаратов витамина D является обеспечение адекватного уровня витамина в сыворотке крови для того, чтобы обеспечивать его краткосрочные и долгосрочные эффекты. Приведенные данные указывают на значимую роль витамина D в репродуктивном здоровье женщин. Имеются многочисленные исследования, подтверждающие увеличение риска ЭМ при дефиците витамина D. Применение витамина D может быть рекомендовано в комплексном лечении ЭМ, в частности терапия препаратами витамина D позволяет снижать дозы НПВС при лечении пациенток с синдромом хронической тазовой боли. Также витамин D может быть рекомендован в мероприятия по профилактике ЭМ у пациенток с отягощенным анамнезом.
