Введение
Современный мир так быстро развивается и меняется, что сегодня не только школьники и студенты имеют под рукой инструменты для самостоятельного поиска информации, но и любой человек обладает свободным доступом к данным, опубликованным в глобальной сети Интернета, в т.ч. и медицинским. К сожалению, помимо официальных проверенных данных во всемирной информационной сети обнародовано много ложных, не соответствующих действительности новостей. Особенно много рассуждений на тему витаминодефицитов. В первую очередь это касается витамина D, открытого в 1919 г. британским ученым, врачом и фармакологом профессором Эдвардом Мелланби, в последующем подробно изученного лауреатом Нобелевской премии по химии 1928 г. профессором Адольфом Виндаусом и получившего название «антирахитический витамин».
Биохимия витамина D и его функции
Витамин D представляет собой несколько субстанций, по химической структуре относящихся к стероидным соединениям. К наиболее активным его витамерам относятся эргокальциферол (D2), холекальциферол (D3) и дигидроэргокальциферол (D4). Эргокальциферол образуется из растительного предшественника эргостерина, а холекациферол – из 7-дигидрохолестерина, синтезирующегося в коже человека. Но обе эти биологические формы не активны и образуются в ходе метаболизма. Дело в том, что, всасываясь в тонком кишечнике, пищевые кальциферолы в составе хиломикронов транспортируются в печень, куда поступает и эндогенный холекациферол. Подвергаясь здесь гидроксилированию, D2 и D3 превращаются в 25-гидроксихолекациферол и 25-гидроксиэргокальциферол, которые служат основной транспортной формой витамина D. В дальнейшем в составе кальциферол-связывающего белка плазмы они переносятся к почкам, где образуются 1,25-дигидроксикальциферолы, являющиеся активной формой витамина D. При этом биологическая активность данных метаболитов в 10 раз превышает таковую исходных кальциферолов [1, 2].
Биохимическая роль активных форм витамина D заключается прежде всего в регуляции транспорта ионов кальция и фосфора через клеточные мембраны. Эта функция основана на участии витамина D, во-первых, в транспорте ионов кальция и фосфата через эпителий слизистой оболочки тонкого кишечника при их всасывании, во-вторых, в мобилизации кальция из костной ткани, в-третьих, в реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах. При этом 1,25-дигидроксикальцеферолы способствуют облегченной диффузии кальция путем индукции образования кальций-связывающего белка, а также его активному транспорту путем стимуляции фермента – кальциевой АТФазы, стимуляция которой и на мембранах почечных канальцев приводит к реабсорбции в них ионов кальция. А после открытия в 1970-х гг. рецептора к витамину D (VDR), являющегося белком с высокой стереоспецифичностью связывания, расположенным практически во всех тканях человека, существенно расширились и представления о роли этого витамина в организме. Дело в том, что, будучи липофильным веществом, витамин D проникает внутрь клетки, вступает в комплекс с цитозольным рецептором VDR, связываясь в дальнейшем с регуляторными белками хроматина и ДНК, регулируя деление клеток, транскрипцию генов в неделящихся клетках, а также синтез специфических белков [3].
Таким образом, были доказаны т.н. неклассические, внекостные, или геномные эффекты витамина D.
Исследования последних лет показали, что молекула VDR взаимодействует с ДНК приблизительно 3000 генов человека, которые участвуют в координации артериального давления, действии инсулина, регуляции свертывания крови, эмбриональном развитии, сперматогенезе и программированной клеточной гибели [3]. Такой широкий спектр биологических ролей белков, экспрессия генов которых регулируется рецептором VDR, будет порождать и не менее широкую палитру состояний и заболеваний, связанных с дефицитом витамина D. В первую очередь это отражается, как показывают исследования, на нарушении регуляции иммунного ответа и проявляется в развитии иммуноопосредованных заболеваний в виде иммунодефицитов, злокачественных новообразований, а также аутоиммунных и аллергических реакций [4–6].
Кроме того, современной наукой определена роль витамина D в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся на сегодняшний день основной причиной смертности и инвалидизации во всем мире [7]. Это связано с отрицательным регулирующим влиянием его дефицита на продукцию ренина в почках, развитием эндотелиальной дисфункции и негативных сдвигов в липидном обмене в сторону повышения уровня атерогенных фракций липопротеинов. Адекватный уровень витамина D, напротив, в числе прочего, уменьшая воспалительную реакцию в интима-медиа сосудов, обладает антиатерогенным эффектом [8–10].
И конечно, исследователи не оставили без внимания и продемонстрировали зависимость возникновения столь распространенных и социально значимых заболеваний, как ожирение и сахарный диабет 1 и 2 типов, от уровня витамина D [11]. Известно, что действие инсулина на метаболизм клетки реализуется через внутриклеточные посредники. Инсулин облегчает проникновение кальция в клетку, который регулирует активность и содержание цГМФ, цАМФ, других внутриклеточных факторов, обеспечивающих эффект гормона. Следовательно, прямое влияние витамина D на внутриклеточный уровень кальция оказывает непосредственное воздействие и на эндокринную функцию поджелудочной железы [12]. Помимо этого анализ эффектов витамина D показал его положительное влияние на инсулиночувствительные ткани и снижение реакции воспаления в тканях поджелудочной железы, что благоприятно сказывается на течении уже существующего сахарного диабета 2 типа. При этом, как установили клинические исследования, гиповитаминоз D служит фактором риска развития инсулинорезистентности вне зависимости от наличия ожирения [13].
Кроме того, исследование, опубликованное в 2021 г., продемонстрировало значительную корреляцию уровня витамина D в сыворотке крови с качеством сна, безусловно являющегося важнейшим фактором поддержания психического и физического здоровья человека любого возраста. При этом уровень витамина D был единственным независимым предиктором эффективности сна стандартного опросника индекса качества сна Питтсбурга (PSQI). У плохо спящих людей наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем витамина D и баллом стандартного опросника индекса качества сна Питтсбурга. Показатели PSQI в нормальном диапазоне, напротив, коррелировали с адекватным уровнем витамина D [14].
В связи с вышеизложенными фактами понятно, что дефицит витамина D может потенциально приводить не только к снижению поступления кальция, развитию вторичного гиперпаратиреоза, но и к ряду других нарушений.
Диагностика и медицинские показания к ее проведению
Поэтому принципиальное значение имеет адекватная обеспеченность витамином D различных возрастных групп населения, в идеале – с продуктами питания. Но надо понимать, что широкое использование в современной пищевой промышленности консервантов, красителей, эмульгаторов, пищевых ароматизаторов, оказывающее влияние на сроки хранения, реализации продовольствия, модификацию вкусов, не может не отражаться на биологической полноценности алиментарных ингридиентов [15]. Современными наблюдениями и исследованиями доказано, что даже рационы, составленные только из натуральных продуктов питания, в полной мере не могут обеспечить потребность человека в важных активных компонентах пищи, включая витамин D, содержание которого и так ограничено определенными пищевыми продуктами, а эта проблема усугубляется при наличии факторов риска [16]. К таковым относятся умышленное неадекватное по количеству и качеству питание, т.е. исключение из меню, например, молочных продуктов, рыбьего жира, печени рыб, икры, яичного желтка, ограниченное пребывание на солнце, применение средств, предназначенных для защиты от солнечных лучей, преклонный возраст, темный цвет кожи, географические характеристики места жительства с небольшим в течение года числом солнечных дней, беременность и лактация, а также ряд соматических заболеваний (ожирение, синдромы мальабсорбции, хроническая почечная недостаточность, гиперпаратиреоз), генетически обусловленные аномалии метаболизма витамина D и длительный прием ряда лекарственных препаратов (глюкокортикостероидов, антиретровирусных препаратов, орлистата, противоэпилептических средств и др.) [17–31]. Такие факторы формируют категорию пациентов, у которых есть показания и необходимость определять уровень витамина D в отличие от растиражированной некоторыми специалистами популяционной практики исследования содержания его уровня в сыворотке крови [32].
На сегодняшний день для оценки статуса витамина D не существует стандартизированной методики его определения, используют измерение уровня общего 25-OH витамина D в сыворотке крови одним из хроматографических методов или основанном на иммуноанализе. Принципиальное значение имеет лишь динамическая оценка уровня вещества одним и тем же методом [32].
Референсные границы содержания витамина D хорошо изучены и определяют дефицит витамина D как концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), уровень более 20 нг/мл (50 нмоль/л) и менее 30 нг/мл (менее 75 нмоль/л) – как недостаточность витамина D, а 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л) считаются адекватными [33–39]. Это нашло отражение в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-й Всемирной ассамблеей здравоохранения, которая признает недостаточность витамина D как диагноз под кодом E55, что требует лечения. Согласно мнению экспертов Российской ассоциации эндокринологов, для лечения дефицита и коррекции недостаточности витамина D рекомендуется использование колекальциферола (D3) как обладающего наиболее высокой эффективностью в достижении и сохранении целевых значений. Лечение выявленного дефицита витамина D в сыворотке крови у взрослых экспертным сообществом рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы препарата, равной 400 тыс. МЕ. Но с учетом современных трендов в медицине в виде персонифицированного подхода к пациенту отказ от патерналистской модели поведения в отношениях «врач–пациент» лечебную дозу витамина D необходимо применять в виде индивидуально подобранной схемы, заключающейся в ежедневном, еженедельном или ежемесячном приеме части насыщающей дозы в зависимости от приверженности пациента лечению. Это может быть как 50 тыс. МЕ еженедельно в течение 8 недель внутрь или 200 тыс. МЕ ежемесячно в течение 2 месяцев внутрь, так и 150 тыс. МЕ ежемесячно в течение 3 месяцев внутрь или 6000–8000 МЕ/сут 8 недель внутрь. С целью коррекции недостаточности витамина D рекомендуется использование половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола, равной 200 тыс. МЕ.
В дальнейшем в обоих случаях рекомендован переход на прием поддерживающей дозировки не выше 6000–14 тыс. МЕ 1 раз в неделю и 1000–2000 МЕ/сут в общей популяции в соответствии с сопутствующей соматической патологией и в отсутствие весомых факторов риска дефицита витамина D [40]. Необходимо помнить о возможных токсических эффектах, проявляющихся прежде всего в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии, и отсутствии на сегодня консенсуса по длительности применения поддерживающих доз 25(ОН)D. В связи с этим требуется контроль его целевых уровней, которые не должны превышать 55–60 нг/мл [41].
Выбор медикаментозного лечения
Как для адекватной коррекции дефицита или недостаточности витамина D, так и для профилактики токсических и побочных эффектов принципиальное значение имеет выбор препарата колекальциферола.
Возросший интерес медицинского сообщества и населения к витамину D, сформированный пониманием о необходимости поддержания его статуса на уровне принятых целевых значений, не остался без внимания и для производителей витамина D. Среди них лидирующие позиции занимает производство биологически активных добавок (БАД) к пище, содержащих витамин D.
Но надо понимать, что при этом есть серьезные различия в регистрации, эффективности, контроле производства и условиях реализации БАД и лекарственных препаратов. Это связано с тем, что БАД к пище предназначены для восполнения дефицита определенных веществ в продуктах питания, профилактики и поддержки физиологической активности органов и систем, адаптивности организма к факторам окружающей среды. Неслучайно в обиходе биологически активные добавки получили название «пищевых».
В настоящий момент, согласно российскому законодательству, БАДы относятся к пищевой продукции. Федеральный закон «О качестве и безопасности пищевых продуктов» от 02.01.2000 № 29-ФЗ (ред. от 13.07.2020) трактует пищевые продукты как продукты животного, растительного, микробиологического, минерального, искусственного или биотехнологического происхождения в натуральном, обработанном или переработанном виде, предназначенные для употребления человеком в пищу. Оборот БАДов регулируют только Технические регламенты (ТР) Таможенного союза (ТС): ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции», утвержденные решением комиссии ТС от 09.12.2011 № 880, ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки», принятые решением Комиссии ТС от 09.12.2011 № 881, и требования СП 2.3.6.3668-20 «Санитарно-эпидемиологические требования к условиям деятельности торговых объектов и рынков, реализующих пищевую продукцию» № 36, утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача от 20.11.2020.
Согласно этим правовым документам, во-первых, проверка подлинности и качества БАДов осуществляется сведениями о государственной регистрации, что подтверждается включением данных о них в Единый реестр специализированной пищевой продукции, который ведется на сайтах ФБУЗ «Информационно-методический центр» Роспотребнадзора и Евразийской экономической комиссии (ЕЭК), являющейся регулирующим органом Евразийского экономического союза (ЕЭС). В состав ЕЭС входят государства, объединенные экономическими взаимосвязями, к таковым относятся только Российская Федерация, Республика Беларусь, Республика Казахстан, Киргизская Республика и Республика Таджикистан. Основной целью ЕЭК разработка условий, обязательств и стандартов функционирования развития таможенной системы, макроэкономиченской и валютной политики, трудовой миграции и финансовых рынков с целью гармонизации действий между государствами-членами ЕЭС, а не научные разработки и клинические исследования эффективности применения БАД.
Во-вторых, при маркировке БАДов указываются только наименование, состав, количество, дата изготовления, срок годности, условия хранения пищевой продукции, наименование и место нахождения изготовителя, рекомендации и ограничения по использованию пищевой продукции, показатели пищевой ценности, сведения о наличии ГМО компонентов, единый знак обращения продукции на рынке Таможенного союза, но не наносится марка – идентификатор, подтверждающая подлинность товара и обеспечивающая эффективный контроль качества лекарств. В-третьих, в листке-вкладыше отмечается, что БАД – это не лекарственное средство, которое представляет собой вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека применяемые для профилактики, лечения заболевания и реабилитации, что не относится к биологически активным добавкам к пище [42].
В отличие от БАД, принципиально важно, что регламентация оборота лекарственных средств осуществляется Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (с изменениями и дополнениями), где установлен приоритет государственного регулирования безо-пасности, качества и эффективности лекарственных средств при их обращении. Это означает строгий контроль государства как при разработке, доклинических и клинических исследованиях, так и при производстве, изготовлении, регистрации, хранении, отпуске, реализации и уничтожении лекарственных средств, а также стандартизацию и контроль качества, стандартов качества, отвечающих потребностям текущего положения общества.Соблюдение гигиенических нормативов качества и безопасности для биологически активных добавок к пище осуществляют только организации, функционирующие в сфере производства пищевой продукции. Помимо этого лекарство обязательно имеет международное непатентованное наименование (МНН), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения как уникальное наименование фармацевтической субстанции, придающее МНН статус универсального международного информационного стандарта, использование которого позволяет надежно аутентифицировать любое лекарственное средство в любой стране мира. Кроме этого лекарственный препарат в обязательном порядке имеет уникальный регистрационный номер, представляющий собой набор букв и цифр, присваиваемый Минздравом РФ, наносимый производителями на упаковку, и найти который можно на сайте Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС).
Такие различия правового регулирования лекарственных средств и БАДов позволяют понимать, что лекарства предназначены для клинически доказанного и эффективного лечения заболеваний, а БАДы, относясь к пищевым продуктам, призваны использоваться только для достижения нормы потребления определенных пищевых ингредиентов, включая витамин D.
В связи признанием недостаточности и дефицита витамина D международным медицинским сообществом как диагноза, то лечение его должно осуществляться по принципам лечения заболевания, т.е. только с применением лекарственных препаратов. В России зарегистрированы лекарственные препараты витамина D как в виде масляного, так и в виде водного раствора, но и БАДы к пище, содержащие витамин D.
При выборе лекарственной формы витамина D необходимо учитывать его фармакокинетику. В частности, в исследованиях продемонстрировано, что водный раствор колекальциферола всасывается лучше, чем масляный раствор. Происходит это в проксимальных и средних сегментах тонкой кишки [43], преимущественно из мицелл. Мицелла – структурная единица коллоидного раствора, представляющая собой наночастицы, состоящие из липидного гидрофобного ядра, в данном случае содержащего витамин D, и гидрофильной стабилизирующей оболочки [44]. Одним из важных свойств такого строения является солюбилизация, представляющая собой процесс самопроизвольного и обратимого проникновения гидрофобного солюбилизата (витамина D) в жидкую основу коллоидного раствора. В физиологических условиях таким образом и осуществляется всасывание сложных липидов и ряда жирорастворимых витаминов из пищи в кишечнике. Этот процесс стимулируется компонентами желчи, активизируя мицеллообразование жирных кислот. Но у ряда пациентов, например с нарушением функции печени, у страдающих муковисцидозом, у пожилых людей, у недоношенных детей, при длительном приеме некоторых лекарств или при ограничении употребления в пищу ряда ее компонентов секреция желчных кислот снижается, что негативно отражается на мицеллообразовании и значительно снижает усвоение жирорастворимых витаминов, включая D (в т.ч. из масляных растворов). Это главное преимущество в пользу назначения для лечения дефицита витамина D именно водных лекарственных форм.
Не владея подобной информацией, большинство потребителей самостоятельно приобретают отпускаемые без рецепта как в аптеках, так и в неспециализированных торговых точках БАДы, содержащие витамин D. Но помимо отсутствия у них в листке-вкладыше официальных показаний к профилактике и лечению дефицита витамина D надо понимать, что производитель не обязан изучать клиническую эффективность БАДа, отвечая лишь за его безопасность. Не владея подобной информацией, большинство потребителей самостоятельно приобретают отпускаемые без рецепта как в аптеках, так и в неспециализированных торговых точках БАДы, содержащие витамин D. Но помимо отсутствия у них в листке-вкладыше официальных показаний к профилактике и лечению дефицита витамина D надо понимать, что производитель не обязан изучать клиническую эффективность БАДа, отвечая лишь за его безопасность, что подтверждаетcя исследованиями [45].
Заключение
Таким образом, приоритетным в лечении дефицита витамина D является назначение лекарственных средств, в кaчествe дeйствующегo вещества содержащих витамин D. Аквадетрим – лекарственный препарат с доказанной в российских исследованиях эффективностью, имеет разнообразные формы выпуска в виде раствора для приема внутрь, 15 тыс. МЕ/мл, 10 мл, 500 МЕ/капля, а также таблетки растворимые в двух дозировках: 500 МЕ и 1000 МЕ колекальциферола, что позволяет рекомендовать его как детям, так и взрослым, а также в качестве поддерживающей терапии и профилактики недостаточности витамина D [46–50], позволяя соблюдать современные принципы превентивной, персонализированной и прецизионной медицины.
Влияние витамина D на поддержание здоровья человека в современных реалиях находится в зоне внимания ученых и врачей разных специальностей. Идут исследования, и под новым углом зрения открываются внекостные эффекты витамина D, которые вынуждают рассматривать его дефицит как междисциплинарную проблему, решение которой станет новым витком в лечении и профилактике многих хронических заболеваний.
Вклад авторов. Т.В. Тазина, Т.Н. Бебнева – разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи.
