Актуальность проблемы
Увеличение продолжительности жизни, наблюдаемое в экономически развитых странах, ожидаемо будет сопровождаться и ростом числа возраст-ассоциированных заболеваний. Так, согласно среднему варианту прогноза, опубликованному в бюллетене Росстата «Предположительная численность населения Российской Федерации до 2035 г.» [1], к 2035 г. ожидаемая продолжительность жизни в РФ увеличится до 79,1 года по сравнению с 74,3 года в 2021 г.
В последние несколько десятилетий актуальность проблемы остеопороза возрастает вследствие значимого увеличения в популяции числа пожилых людей, особенно женщин в постменопаузе. Низкоэнергетические переломы, т.е. полученные при минимальной травме и характерные для остеопороза, существенно влияют на заболеваемость, инвалидизацию и смертность в старших возрастных группах. Так, вероятность умереть в течение первого года после перелома шейки бедра составляет около 25% [2].
Также медико-социальная значимость остеопороза обусловлена тем, что помимо повышенного риска переломов остеопороз для женщин в постменопаузе ассоциируется с повышением риска урогенитальной патологии, включая недержание мочи [3], потери слуха [4], атеросклероза и сердечно-сосудистых событий [5], а также эстетических проблем, связанных с ускорением старения кожи [6].
Остеопороз представляет собой системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей и увеличению риска низкотравматических переломов.
Остеопения характеризуется как снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) ниже нормальных значений, но недостаточно низкое, чтобы соответствовать диагностическим критериям остеопороза. Считается, что остеопения не сопровождается значимым повышением риска основных остеопоротических переломов [7]. Тем не менее даже остео-пения может быть связана с бессимптомными переломами тел позвонков. Так, в перекрестном исследовании 490 женщин с остеопенией в постменопаузе (средний возраст – 59,9±7,8 года, средний индекс массы тела – 24,3±3,4 кг/м²) морфометрические переломы (т.е. выявленные только с помощью инструментальной диагностики) тел грудных и поясничных позвонков были выявлены у 29% пациенток. Анализ по возрастным группам показал, что 4,9% женщин с морфометрическими переломами были в возрасте 50 лет или младше, 40,1% – в возрасте 50–59, 38% – в возрасте 60–69 и 16,9% – старше 70 лет. В заключение авторы отметили, что применение текущих рекомендаций по скринингу переломов позвонков позволяет обнаружить лишь менее половины женщин с остеопенией, у которых были морфометрические переломы позвонков [8].
В настоящее время в России 10% населения имеют остеопороз и еще 15% – остеопению.
Изменения метаболизма и МПК в пери- и постменопаузе
Костная ткань требует постоянного ремоделирования, которое имеет решающее значение для поддержания плотности кости. Остеокласты (клетки, резорбирующие костную ткань) и остеобласты (клетки, образующие костную ткань) – это два типа клеток, которые, по сути, образуют костную многоклеточную единицу, хорошо координируя баланс резорбции и образования кости. Этот процесс регулируется несколькими гормонами, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин, 1,25 (OH)2-витамин D3 и эстрогены. Эстрогены воздействуют на костную ткань посредством следующих механизмов: 1) снижение чувствительности костной массы к ПТГ, что уменьшает резорбцию костной ткани, 2) увеличение выработки кальцитонина путем подавления резорбции костной ткани, 3) ускорение резорбции кальция в кишечнике, 4) снижение выведения кальция из почек и 5) прямое воздействие на костную ткань, поскольку в ней экспрессированы рецепторы к эстрогенам [9].
В период менопаузы нормальный цикл обновления костной ткани нарушается из-за дефицита эстрогенов: активность остеокластов увеличивается, а активность остеобластов снижается. В результате количество резорбированной костной ткани превышает количество образующейся, что приводит к потере костной массы. Увеличение общей резорбции кости происходит из-за ослабленного в отсутствие эстрогенов ингибирующего эффекта как на остеокластогенез, так и на активность остеокластов [9]. Эстрадиол также вызывает дифференцировку ранних остеобластов (клеток костеобразования) и стимулирует синтез коллагена в костной ткани. Низкий уровень эстрадиола (<10 пг/мл) у женщин приводит к незначительной потере, а уровень ниже 5 пг/мл (18,3 пмоль/л) связан с выраженной потерей костной массы [10].
Таким образом, на метаболизм костной ткани оказывает влияние множество эндокринных факторов, однако для женщин пери- и постменопаузального возраста наибольшее значение имеет дефицит эстрогенов, который является основой для развития постменопаузального остеопороза.
Особое место в патогенезе постменопаузального остеопороза занимает эндотелиальная дисфункция, развивающаяся на фоне дефицита эстрогенов [11]. Эндотелиальная дисфункция – это патологическое состояние, при котором эндотелиальные клетки не могут поддерживать баланс вазорелаксации и вазоконстрикции из-за снижения синтеза и биодоступности оксида азота (NO), который в значительной степени опосредует, управляет и поддерживает тонус сосудов. Эстрогенные рецепторы, присутствующие в эндотелии, активируются эстрадиолом и увеличивают высвобождение NO [12]. Низкий уровень эстрогенов, связанный с постменопаузой, ассоциирован со снижением синтеза NO, что приводит к нарушению сосудистого тонуса и реактивности [13]. Эндотелиальная дисфункция препятствует току крови, богатой кислородом, питательными веществами и метаболитами, доставляемыми к остеоиду, что препятствует его кальцификации и минерализации [14], в то время как постоянное и достаточное кровоснабжение кости улучшает минерализацию кости, ее репарацию и нормальный метаболизм [15]. Кроме того, достаточное кровоснабжение кости способствует ремоделированию костной ткани [16], ускоряет заживление кости [17] и поддерживает остео- и ангиогенез в гомеостазе кости [18]. Таким образом, эстрогены оказывают не только влияние на костно-минеральный обмен, но и трофическое воздействие на костную ткань.
Скорость снижения МПК в пери- и постменопаузе у каждой женщины индивидуальна. В перименопаузе МПК начинает снижаться уже после 3 месяцев отсутствия менструаций. [19]. Среднее снижение МПК во время менопаузального перехода составляет около 10%, однако часть женщин может потерять до 20% МПК за 5–6 лет, предшествовавших менопаузе [20]. В первые 5–7 лет после наступления менопаузы наблюдается ускоренная потеря костной массы со скоростью 2–5% в год из-за резкого снижения уровня эстрогенов [21].
Факторы риска развития первичного остеопороза в постменопаузе
Первичный остеопороз – это остео-пороз, который развивается как самостоятельное заболевание без другой выявленной причины. Выделяют постменопаузальный остеопороз (1-й тип), обусловленный снижением продукции эстрогенов яичниками в постменопаузе и сенильный (2-й тип), который развивается после 70 лет и вызван главным образом снижением активности фермента α-гидроксилазы, метаболизирующей витамин D в его активную форму – кальцитриол, непосредственно оказывающий биологические эффекты. Помимо этих двух форм среди первичного остеопороза также выделяют ювенильный и идиопатический, которые встречаются в клинической практике достаточно редко.
Риск переломов в постменопаузе зависит от множества факторов: характера питания, возраста наступления менопаузы, паритета и длительности лактации, нарушений менструального цикла в анамнезе, наличия в анамнезе анорексии и т.д.
Популяционное ретроспективное когортное исследование, проведенное в Южной Корее и включившее более 1,2 млн женщин (средний возраст – 61,0 год), оценивало влияние репродуктивных факторов на риск переломов в постменопаузе [22]. По сравнению с более ранним возрастом менархе (≤12 лет) более поздний возраст менархе (≥17 лет) был связан как с более высоким риском любого перелома (скорректированное отношение рисков [сОР]=1,24; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,17–1,31), так и с переломом позвонков (сОР=1,42; 95% ДИ: 1,28–1,58). По сравнению с более ранним возрастом менопаузы (<40 лет) более поздний возраст менопаузы (≥55 лет) был связан с более низким риском любого перелома (сОР=0,89; 95% ДИ: 0,86–0,93), перелома позвонков (сОР=0,77; 95% ДИ: 0,73–0,81) и перелома бедра (сОР=0,88; 95% ДИ: 0,78–1,00). Более продолжительный репродуктивный период (≥40 лет) был связан с более низким риском переломов по сравнению с более коротким репродуктивным периодом (<30 лет): любой перелом – сОР=0,86; 95% ДИ: 0,84–0,88; перелом позвоночника – сОР=0,73; 95% ДИ: 0,71–0,76; и перелом бедра – сОР=0,87; 95% ДИ: 0,80–0,95). У рожавших женщин риск переломов был несколько ниже, чем у нерожавших (сОР=0,96; 95% ДИ: 0,92–0,99). Несмотря на то что грудное вскармливание в течение 12 месяцев или дольше было связано с более высоким риском любых переломов (сОР=1,05; 95% ДИ: 1,03–1,08) и переломов позвонков (сОР=1,22; 95% ДИ: 1,17–1,27), оно было ассоциировано с более низким риском перелома бедренной кости (сОР=0,84; 95% ДИ: 0,76–0,93) [22].
В исследовании Norfolk cohort of the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC-Norfolk) установлено, что у женщин в постменопаузе с гестационным сахарным диабетом в анамнезе почти в 2,5 раза повышен риск переломов шейки бедра (сОР=2,46, 95% ДИ: 1,54−3,92) и на 60% – переломов других локализаций (сОР=1,60, 95% ДИ: 1,09−2,35) [23].
Исследование E.N. Lee показало, что паритет не был связан с постменопаузальным остеопорозом шейки бедра или поясничных позвонков, однако риск остеопении шейки бедра был значительно выше у женщин с грудным вскармливанием длительностью 12–24 месяца, чем у женщин, которые кормили грудью менее 12 месяцев (отношение шансов [ОШ] – 2,12, 95% ДИ: 1,07–4,21). В свою очередь у женщин, практиковавших грудное вскармливание в течение 24 месяцев или дольше, риск развития остеопороза поясничного отдела позвоночника был значительно выше, чем у тех, кто кормил грудью менее 12 месяцев (ОШ=2,73, 95% ДИ: 1,18–6,32) [24].
Таким образом, репродуктивные факторы женщин являются независимым фактором риска переломов, причем более высокий риск связан с более коротким воздействием эндогенных эстрогенов в течение жизни.
Факторы риска развития вторичного остеопороза в постменопаузе
Вторичный остеопороз определяется как заболевание, причиной которого является важный идентифицируемый фактор, отличающийся от менопаузы и старения. Многочисленность причин вторичного остеопороза затрудняет их классификацию и систематизацию. Как правило, они классифицируются в зависимости от заболевания, фактора риска или медикаментозной терапии, которые приводят к снижению МПК и повышению риска переломов. В то же время эти состояния довольно часто представляют собой факторы, ухудшающие течение первичного остеопороза в большей степени, чем они служат самостоятельной причиной развития остеопороза.
У женщин в постменопаузе остео-пороз может сочетаться с другими метаболическими заболеваниями, включая ожирение, диабет, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию и сердечно-сосудистые заболевания. Эта связь может выходить за рамки простого совпадения из-за высокой распространенности этих заболеваний, особенно среди стареющего населения, поскольку могут существовать общие патогенетические механизмы между указанными заболеваниями и остеопорозом [25].
Данные о взаимосвязи менопаузального метаболического синдрома и МПК противоречивы. В ряде исследований не было выявлено корреляции между метаболическим синдромом и снижением МПК у женщин в постменопаузе [26, 27], в других такая связь прослеживалась [28]. Часто рекомендуемое снижение массы тела за счет ограничения калорий может приводить к потере не только жировой массы, но и к МПК у женщин в постменопаузе [29]. У женщин с остеопенией/остеопорозом и нарушением углеводного обмена следует избегать применения тиазолидиндионов (глитазонов), а также канаглифлозина и других препаратов класса глифлозина (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) ввиду их неблагоприятного влияния на МПК [30]. Статины, широко применяемые при нарушениях липидного обмена, имеют дозозависимый эффект на костную ткань. Риск остеопороза был снижен при лечении низкими дозами статинов (0–10 мг в день), включая ловастатин (OР=0,39, 95% ДИ: 0,18–0,84, p<0,05), правастатин (OР=0,68, 95% ДИ: 0,52–0,89, p< 0,01), симвастатин (OР=0,70, 95% ДИ: 0,56–0,86, p<0,01) и розувастатин (OР=0,69, 95% ДИ: 0,55–0,87, p<0,01). При этом превышение пороговой дозы 40 мг для симвастатина (OР=1,64, 95% ДИ: 1,31–2,07, p<0,01), 20 мг для аторвастатина (OР=1,78, 95% ДИ: 1,41–2,23, p<0,01) и розувастатина (OР=2,04, 95% ДИ: 1,31–3,18, p<0,01) было связано с повышением риска остеопороза [31].
При синдроме тиреотоксикоза усиленное ремоделирование костной ткани вызывается повышением активности остеокластов и остеобластов, что приводит к одновременному повышению скорости ее резорбции и формирования. При этом процессы резорбции преобладают над костеобразованием, развивается отрицательный кальциевый баланс, что приводит к снижению МПК. Результатом этих метаболических процессов являются увеличение экскреции кальция, реабсорбции фосфора в почках, потери кальция в толстом кишечнике и уменьшение абсорбции кальция и фосфора в тонком кишечнике. Клинические последствия этих изменений состоят в снижении МПК и увеличении риска переломов. Применение супрессивных доз левотироксина пациентками с перенесенным папиллярным раком щитовидной железы значимо не снижает МПК у менструирующих женщин. В проспективном когортном контролируемом исследовании больных папиллярным раком щитовидной железы на фоне супрессивной терапии левотироксином подтверждено увеличение частоты развития остеопении или остеопороза только у постменопаузальных женщин в возрасте 50 лет и старше [32]. Мета-анализ 2021 г. 16 исследований «случай–контроль» у женщин в постменопаузе показал, что значимое подавление ТТГ (<0,1 мМЕ/л) левотироксином после рака щитовидной железы отрицательно влияло на МПК поясничного отдела позвоночника и в меньшей степени – бедренной кости [33].
Первичный гиперпаратиреоз занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Данное заболевание у женщин встречается в 3 раза чаще, чем у мужчин, причем заболеваемость увеличивается в 2 раза после наступления менопаузы. Большинство пациенток с первичным гиперпаратиреозом составляют женщины в постменопаузе с манифестацией болезни в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. [34]. Избыток паратиреоидного гормона приводит к повышению костной резорбции, мобилизации кальция из костного депо, гиперкациемии, гиперкальциурии, развитию остеопороза и мочекаменной болезни.
Аутоиммунные заболевания наблюдаются у 5–8% людей в популяции, 78% из них – женщины, т.к. женский пол служит фактором риска их развития. В свою очередь гормональные изменения во время менопаузального перехода и их влияние на воспалительные процессы играют роль в повышении восприимчивости женщин в пери- и постменопаузе к аутоиммунным заболеваниям [35]. У пациентов с ревматическими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, ревматическая полимиалгия и васкулит, сопутствующим заболеванием часто является остеопороз. Это может быть связано с влиянием аутоиммунного воспаления на костную ткань и/или с использованием глюкокортикоидов в течение длительного времени в рамках принятой терапии этих заболеваний [36]. Глюкокортикоиды широко используются для подавления воспалительных аутоиммунных реакций. Системные глюкокортикоиды в целом получают около 1% населения [37]. Частота применения системных глюкокортикоидов у женщин в постменопаузе может достигать 2,7% [38]. Согласно глобальному исследованию остеопороза у женщин (Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women, GLOW), проведенному в 10 странах, 4,6% из 60 393 женщин в постменопаузе получали глюкокортикоиды на момент первого визита [39]. Высокие дозы и длительное применение глюкокортикоидов значительной частью пациенток приводят к серьезному осложнению – глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу, который служит наиболее частой причиной как ятрогенного остеопороза, так и вторичного остеопороза в целом. Глюкокортикоиды увеличивают резорбцию костной ткани на начальном этапе (первый год лечения) за счет усиления дифференцировки и созревания остеокластов. Глюкокортикоиды также ингибируют остеобластогенез и способствуют апоптозу остеобластов и остеоцитов, что приводит к снижению формирования костной ткани при длительном применении. В патогенез глюкокортикоид-индуцированного остеопороза также вовлечено несколько косвенных эффектов глюкокортикоидов на метаболизм костной ткани, таких как подавление выработки инсулиноподобного фактора роста-1 и гормона роста [40].
Диагностика остеопороза
Клиническая диагностика остеопороза затруднена ввиду бессимптомного в большинстве случаев течения этого заболевания. Особого внимания заслуживают клинические проявления низкотравматических переломов тел позвонков, которые длительно могут оставаться недиагностированными. Компрессионные переломы тел позвонков сопровождаются болью или чувством усталости в спине, снижением роста, а также в случае развития множественных компрессионных деформаций целым рядом клинических проявлений. При снижении роста на 2 см и более за 1–3 года или на 4 см и более за жизнь необходимо заподозрить компрессионные переломы тел позвонков. При измерении роста следует обратить внимание на невозможность полностью распрямиться и прислониться затылком к стене, что является симптомом компрессионных переломов тел позвонков. Деформация грудной клетки у постменопаузальных женщин с остеопорозом приводит к снижению жизненной емкости легких и оказывает выраженное негативное влияние на дыхательную функцию, сопоставимое с эффектом от длительного курения [41].
Если в ходе оценки жалоб, анамнеза, физикального обследования и рентгенографии позвоночника низкотравматические переломы не выявлены, решение о необходимости назначения терапии остеопороза принимается на основании расчета 10-летней вероятности развития низкотравматического перелома с использованием алгоритма FRAX (доступен в виде online-калькулятора в сети Интернета).
В результате расчета FRAX клиницист получает индивидуальную 10-летнюю вероятность перелома бедра и основных низкотравматических переломов в процентах. Порог терапевтического вмешательства, т.е. та индивидуальная вероятность перелома, при которой оправданно начинать лечение, остается предметом дискуссий и разночтений во многих странах. Данный алгоритм на сегодняшний день имеет ряд недостатков, включая низкую чувствительность для российской популяции, не учитывает дозу принимаемых глюкокортикоидов, МПК поясничного отдела позвоночника, риск падений, получаемую ранее или в настоящее время антиостеопоретическую терапию и ряд других.
Общепринятый метод инструментальной диагностики остеопороза – аксиальная ретгеновская денситометрия. Современные денситометры основаны на принципе двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Рентгеновское излучение современных денситометров крайне низкое и составляет 0,03 мЗв на 1 скан, что сопоставимо с дозой, которую получает человек, проходя через рамку безопасности в аэропорту. В настоящее время не рекомендуется устанавливать диагноз остеопороза на основании данных ультразвуковой денситометрии, измерения МПК неаксиального скелета (например, МПК пяточной кости, лучевой кости и т.д.), а также использовать нестандартные, неодобренные производителем денситометров способы укладки пациентов (например, денситометрия лежа на боку) и другие локализации исследования МПК, измеренные при рентгеновской денситометрии (например, треугольник Варда).
Рекомендовано женщинам в постменопаузе устанавливать диагноз остеопороза и назначать терапию при снижении МПК, измеренной посредством ДЭРА, на 2,5 и более стандартных отклонений (SD) по Т-критерию в шейке бедра, и/или в целом в бедре, и/или в поясничных позвонках (L1–L4/L2–L4). В то же время многие клиницисты пренебрегают интерпретацией показателей Z-критерия у женщин в постменопаузе. Между тем значение Z-критерия ниже -1,0 может свидетельствовать о наличии вторичного остеопороза с чувствительностью 87,5% [42]. Таким образом, если у пациентки в постменопаузе Т-критерий ниже, чем -2,5, при нулевых значениях Z-критерия, то причиной остеопороза является дефицит эстрогенов, а если при этом Z-критерий ниже, чем -1,0, следует исключить и вторичный остеопороз, без устранения причины которого антиостеопоротическая терапия будет малоэффективной.
Маркеры костного ремоделирования позволяют выявлять минимальные изменения метаболизма костной ткани, которые еще нельзя обнаружить при ДЭРА. Также определение маркеров костного ремоделирования позволяет оценивать приверженность терапии при остеопорозе. К наиболее значимым биомаркерам костеобразования относят общий N-концевой пропептид проколлагена типа 1 (P1NP) и остеокальцин. Основным биомаркером резорбции кости является С-концевой телопептид коллагена I типа (CTX). Уровень маркеров костного ремоделирования целесообразно исследовать исходно и через 3 месяца терапии, ожидая минимум 30%-ного изменения показателей. Неадекватный ответ маркеров костного ремоделирования является ранним сигналом к необходимости пересмотра антиостеопоротической терапии. В отсутствие возможности проведения денситометрии маркеры костного ремоделирования могут служить суррогатным критерием эффективности терапии.
Профилактика и терапия остеопороза
Установлено, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) предотвращает потерю костной массы в постменопаузе и снижает риск переломов. Использование МГТ было связано со значительно более низкой частотой переломов, что позволило избежать 5 дополнительных переломов бедра на 10 тыс. женщин в год, 18 переломов запястья и в общей сложности 47 остеопоротических переломов на 10 тыс. женщин в год [43, 44]. Систематический обзор и мета-анализ продемонстрировали снижение риска переломов на 45% при применении МГТ, особенно у женщин моложе 60 лет (ОР=0,55; 95% ДИ: 0,44–0,68) [45]. Кроме того, это единственная терапия, которая доказала свою эффективность независимо от места перелома, возраста женщины или основного уровня костной массы, даже у женщин с низким риском переломов [43, 44].
Основа лечения остеопении и остеопороза включает изменения в питании, регулярные упражнения с весовой нагрузкой, добавление кальция и витамина D и фармакологическое лечение в основном антирезорбтивными или анаболическими средствами. Несмотря на доказательства, подтверждающие эффективность антирезорбтивной терапии в профилактике низкоэнергетических переломов, лишь немногие пациенты принимают ее даже в развитых странах. Так, в США лишь 20% пациентов, уже перенесших хотя бы 1 остеопоротический перелом, получают научно обоснованную терапию остеопороза [46].
Для терапии остеопороза назначают бисфосфонаты, ингибитор RANKL деносумаб и остеоанаболический препарат на основе паратгормона – терипаратид.
Бисфосфонаты, особенно алендронат и ризедронат, назначаемые один раз в неделю, из-за их эффективности и безопасности рекомендуются в качестве лечения первой линии для первичной и вторичной профилактики остеопоротических переломов. Мета-анализ 12 рандомизированных клинических испытаний показал, что по сравнению с плацебо алендронат снижает риск переломов позвонков, бедра и тел позвонков пациентов с остеопорозом на 44, 40 и 17% соответственно [47]. Ризедронат имеет сопоставимую эффективность в снижении риска переломов.
Также клиницистам следует помнить, что применение алендроната ассоциируется со снижением почти на 30% риска впервые диагностированного сахарного диабета 2 типа [48], а бисфосфонаты в целом, согласно данным мета-анализа, снижают на 13% риск развития рака молочной железы [49].
Побочные эффекты со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут возникать из-за местного воздействия пероральных бисфосфонатов на пищевод, но они возникают редко, если пациенты остаются в вертикальном положении в течение как минимум 30 минут после приема дозы. Внутривенные бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота, можно использовать, если пациенты имеют желудочно-кишечные противопоказания к пероральному применению бисфосфонатов или не могут следовать инструкциям по дозировке. Другие антирезорбтивные агенты, в т.ч. деносумаб, ингибитор RANKL, могут быть назначены, если у пациентов есть другие противопоказания к бисфосфонатам, такие как почечная недостаточность. Пациентам с очень высоким риском переломов, например с тяжелыми или множественными переломами позвонков, доступны остеоанаболические агенты (например, терипаратид).
Параллельно с основной терапией пациентки с остеопорозом должны получать препараты кальция и витамина D. В настоящее время препараты витамина D широко применяются при разных заболеваниях и патологических состояниях, в т.ч. и в высоких дозах.
Исследование, проведенное L.A. Burt et al., показало, что высокие дозы витамина D вопреки ожиданиям могут ускорять потерю костной массы и плотности по сравнению с низкими дозами [50]. В этом исследовании приняли участие 311 пациентов (53% составили мужчины и 47% женщины), рандомизированных по приему 400 (61 мужчина и 48 женщин), 4000 (51 мужчина и 49 женщин) или 10 тыс. (53 мужчины и 49 женщин) МЕ витамина D3 в день. МПК оценивалась с помощью периферической количественной компьютерной томографии с высоким разрешением на исходном уровне и через 6, 12, 24 и 36 месяцев. Уровни 25(OH)D3 исходно, через 3 месяца и через 3 года составляли 76,3, 76,7 и 77,4 нмоль/л (в группе 400 МЕ); 81,3, 115,3 и 132,2 (в группе 4000 МЕ); и 78,4, 188,0 и 144,4 (в группе 10 тыс. МЕ). Назначение 4000 или 10 тыс. МЕ витамина D ежедневно по сравнению с 400 МЕ приводило к потере МПК только у женщин. Через 3 года женщины потеряли 1,8% (в группе 400 МЕ), 3,8% (в группе 4000 МЕ) и 5,5% (в группе 10000 МЕ), тогда как у мужчин потеря МПК лучевой кости составила 0,9% (в группе 400 МЕ), 1,3% (в группе 4000 МЕ) и 1,9% (в группе 10000 МЕ). Потеря МПК большеберцовой кости была меньше, но имела аналогичную тенденцию. Таким образом, назначение витамина D в дозе 4000 МЕ или 10 тыс. МЕ по сравнению с 400 МЕ в день приводило к большей потере МПК в течение 3 лет у здоровых женщин с достаточным уровнем витамина D в отличие от мужчин. Эти результаты имеют важное клиническое значение, т.к. добавки витамина D широко назначают женщинам в постменопаузе для профилактики остеопороза. Результаты данного исследования не подтвердили пользы приема высоких доз витамина D для здоровья костей, т.к. они повышают вероятность негативного воздействия на женщин. Данный эффект объясняется тем, что чрезмерные дозы витамина D могут стимулировать остеокластическую резорбцию костной ткани [51].
Назначение препаратов, улучшающих функцию эндотелия, к сожалению, не показало положительного влияния на МПК. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании вопреки ожиданиям нитраты, класс вазодилятирующих препаратов для лечения эндотелиальной дисфункции, не продемонстрировали эффективности в увеличении МПК и активации костного метаболизма у женщин в постменопаузе и исследование было досрочно прекращено: 67% пациенток в группе лечения имели побочные эффекты, наиболее значимые из которых – головные боли [52]. Примечательно, что физические упражнения имеют сопоставимое с МГТ влияние на маркеры метаболизма костной ткани и эндотелий-зависимую вазодилятацию у женщин в постменопаузе (средний возраст – 53±9 лет) [53].
Заключение
Таким образом, проблема остеопороза у женщин в постменопаузе носит комплексный характер. МГТ остается одним из самых эффективных методов профилактики потери МПК и снижения риска переломов в постменопаузе. Клиницисты должны помнить, что у пациенток в постменопаузе сопутствующие заболевания и прием некоторых лекарственных препаратов могут способствовать еще большему снижению МПК и повышать риск низкоэнергетических переломов. Если назначению препарата, способствующего снижению МПК, нет альтернативы, то следует проводить более углубленное обследование и назначать поддерживающую терапию для профилактики переломов. Высокие дозы витамина D не имеют преимуществ в снижении риска переломов по сравнению с более низкими и могут ускорять потерю костной массы у постменопаузальных женщин.
