ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Ворапаксар – первый представитель нового класса антиагрегантов

Е.А.Ушкалова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Ключевая роль в патогенезе атеротромбоза принадлежит тромбоцитам, поэтому основной фармакологической группой, применяемой для первичной и вторичной профилактики атеротромботических осложнений, являются антиагреганты.Предложен обзор исследований ворапаксара – первого представителя нового класса антиагрегантов – антагонистов активируемых протеазой рецепторов (PAR-1) тромбина.

Ключевые слова

атеротромбоз
антиагреганты
риск кровотечений
ворапаксар

Атеротромбоз и его осложнения остаются ведущей причиной смертности в мире. В 2008 г. вследствие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда (ИМ), ишемической болезни мозга и нарушения периферического кровообращения умерли более 17,3 млн человек, из них 80 % – в странах с низким и средним уровнями дохода [1]. По расчетам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. ежегодная смертность вследствие сердечно-сосудистых осложнений достигнет 23,6 млн случаев [1].

Ключевая роль в патогенезе атеротромбоза принадлежит тромбоцитам, поэтому основной фармакологической группой, применяемой для первичной и вторичной профилактики атеротромботических осложнений, являются антиагреганты. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеются антиагреганты с различными механизмами действия: ингибиторы тромбоксана А2 (ацетилсалициловая кислота – АСК), антагонисты рецепторов P2Y12 АДФ (клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, тикагрелор), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол), ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан). Однако, несмотря на это, проблема первичной и вторичной профилактики тромботических осложнений остается не до конца решенной, что обусловлено недостаточной эффективностью и/или недостаточной безопасностью современных антиагрегантов. Все антиагреганты повышают риск кровотечений, причем чем выше эффективность препарата, тем выше этот риск [2]. Неэффективность монотерапии антиагрегантами часто вызывает необходимость применения комбинации двух и даже трех препаратов с разным механизмом действия, что в свою очередь еще в большей степени повышает риск развития кровотечений. Все это диктует необходимость разработки препаратов с новым механизмом действия. К таким препаратам относится ворапаксар (Зонтивити, Merck & Co), зарегистрированный в США в мае 2014 г. [3].

Механизм действия и фармакологические свойства

Ворапаксар (изучался под названием SCH 530348), синтетический аналог естественного вещества гимбацина, – первый представитель нового класса антиагрегантов – антагонистов активируемых протеазой рецепторов (PAR-1) тромбина. Стимуляция рецепторов PAR-1 приводит к продукции тромбоксана А2, высвобождению АДФ, серотонина и адреналина, активации/мобилизации P-селектина и лиганда CD40, что в итоге вызывает активацию тромбоцитов [5, 6]. Блокируя PAR-1, ворапаксар вызывает обратимое дозозависимое угнетение тромбин-индуцированной агрегации, при этом не влияя на способность тромбина катализировать образование фибрина и не ингибируя коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов [7–9]. С теоретической точки зрения преимуществом антагонистов PAR-1 перед препаратами с другим механизмом действия является то, что угнетение активации тромбоцитов под их влиянием не должно приводить к нарушению протективных гемостатических функций и препятствовать восстановлению структуры сосудистой стенки [7, 8].

Ворапаксар имеет небелковую природу и активен при приеме внутрь. Он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и обладает высокой биодоступностью. Метаболизм препарата происходит в печени с участием изофермента цитохрома P450 3A4, поэтому одновременный прием мощных индукторов или ингибиторов этого изофермента (например, рифампицина или кетоконазола) может оказать существенное влияние на антитромбоцитарный эффект ворапаксара [10]. Выводится ворапаксар преимущественно с калом и в небольшой степени (менее чем 5 %) – с мочой [9]. Его период полувыведения составляет 159–311 часов, в связи с чем антитромбоцитарный эффект продолжается в течение 4 недель после отмены [4, 11].

Клинические исследования

В исследованиях I фазы было показано, что при однократном введении в дозе 5–40 мг ворапаксар более чем на 90 % угнетает индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, а его антиагрегантный эффект продолжается > 72 часов [12]. При этом препарат хорошо переносится лицами европейского и азиатского (японцы) происхождения [13], а его фармакодинамика и фармакокинетика существенно не различаются у пациентов разных этнических групп [14].

Эффективность и хорошая переносимость препарата были продемонстрированы и в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы TRA-PCI (Thrombin Receptor Antagonist Percutaneous Coronary Intervention, n = 1030). В этом исследовании ворапаксар изучали на пациентах, которым предстояло неургентное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарная ангиография с плановым ЧКВ [15]. Участники получали стандартные режимы антитромботической терапии, в т.ч. двойную терапию, преимущественно АСК и клопидогрелом (АСК принимали 96 % участников). Нагрузочные дозы активного препарата составили 10, 20 и 40 мг, поддерживающие дозы – 0,5; 1,0 и 2,5 мг/сут. Прием поддерживающих доз в группе пациентов, которые впоследствии перенесли ЧКВ (первичная когорта ЧКВ), продолжался в течение 60 дней. Первичной конечной точкой была частота клинически значимых кровотечений при оценке по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), вторичной – сочетание смерти, ИМ и инсульта.

Повышения риска кровотечения по сравнению с плацебо при применении вораксапара в целом и различных режимов его дозирования выявлено не было. Вторичная конечная точка в первичной когорте ЧКВ оказалась недостоверно ниже, чем в группе плацебо (плацебо – 9 %, 10 мг – 8 %, 20 мг – 5 %, 40 мг – 5 %; отношение шансов – 0,67, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,33–1,34).

Результаты исследования TRA-PCI позволили предположить благоприятный профиль безопасности вораксапара, что явилось основанием проведения исследований III фазы – TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome) и TRA 2 P–TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 50).

В исследовании TRA 2 P–TIMI 50 (n = 26 449) оценивалась эффективность и безопасность ворапаксара при применении в суточной дозе 2,5 мг в качестве средства вторичной профилактики для пациентов со стабильным атеросклерозом (ИМ в анамнезе, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий) [16]. Комбинированная первичная конечная точка включила смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и рецидив ишемии, приводящий к необходимости ургентной коронарной реваскуляризации (УКР).

Промежуточный анализ эффективности и безопасности, проведенный через 2 года после начала исследования, выявил повышенный риск внутричерепных кровотечений у пациентов с инсультом в анамнезе, в связи с чем эти участники прекратили прием препарата. Однако исследование было разрешено продолжить пациентам с ИМ и заболеваниями периферических артерий в анамнезе (около 75 % всех участников).

Через 3 года наблюдения риск первичной конечной точки был достоверно (на 13 %) ниже в группе ворапаксара (9,3 %) по сравнению с группой плацебо (10,5 %; р < 0,001) (табл. 1).

Сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт или ишемический приступ, приведший к госпитализации, наблюдались у 11,2 % пациентов, получавших ворапаксар, и у 12,4 % получавших плацебо (р = 0,001). Наиболее выраженное снижение числа сердечно-сосудистых событий (20 %) среди пациентов, получавших ворапаксар, было выявлено в подгруппе с ИМ в анамнезе (р < 0,001). Однако прием ворапаксара ассоциировался с повышенным риском умеренных и тяжелых кровотечений (4,2 против 2,5 %), включая внутричерепные (1,0 против 0,5 %; р = 0,001).

Результаты анализа отдельных подгрупп пациентов, участвовавших в исследовании TRA 2 P–TIMI 50, представлены в табл. 2.

Анализ подгруппы участников с заболеванием периферических артерий показал, что у этой категории пациентов варопаксар не снижал риска кардиоваскулярной смерти, ИМ или инсульта, но приводил к значительному снижению частоты острой ишемии нижних конечностей и реваскуляризации периферических артерий (табл. 3) [19].

В целом исследование TRA 2 P–TIMI 50 продемонстрировало, что добавление ворапаксара к стандартной антиагрегантной терапии пациентов с атеросклерозом достоверно снижает риск сердечно-сосудистых событий и смерти. Однако в нем также было показано, что у пациентов, перенесших инсульт, риск от применения данного препарата может превышать пользу.

Повышенный риск кровотечений под влиянием ворапаксара явился основанием досрочного прекращения другого исследования III фазы – TRACER, участниками которого были 12 944 пациента с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST [20]. Согласно заключению исследования TRACER, добавление ворапаксара к стандартной терапии этой категории пациентов не приводит к существенному снижению первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт, рецидив ишемии, требующий госпитализации или УКР), но существенно повышает риск кровотечений, включая внутричерепные кровоизлияния (1,1 против 0,2 % в группе плацебо; ОР = 3,39; 95 % ДИ – 1,78–6,45; p < 0,001). Результаты исследования TRACER представлены в табл. 4.

Объединенный анализ данных участников обоих исследований III фазы показал, что ворапаксар может принести дополнительную пользу больным, перенесшим ИМ, но потенциально опасен для пациентов с цереброваскулярными событиями в анамнезе [17].

Мнение экспертов

Исследование TRACER поставило под сомнение вопрос о регистрации ворапаксара, на разработку которого было затрачено 1,7 млрд долл. [21], однако на основании результатов исследования TRA 2 P–TIMI 50 в январе 2014 г. консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) большинством голосов (десять против одного) рекомендовало одобрить препарат для профилактики тромботических осложнений в качестве дополнительного средства к стандартной терапии (за исключением пациентов, перенесших нарушения мозгового кровообращения). FDA одобрило 8 мая 2014 г. применение ворапаксара для снижения риска ИМ, инсульта, сердечно-сосудистой смерти и реваскуляризации у пациентов, перенесших ИМ, или с заболеваниями периферических артерий [22]. В инструкцию по применению препарата будет включено предостережение в черной рамке о риске кровотечений, в связи с чем противопоказанием к его применению является наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и внутричерепного кровоизлияния.

Поскольку факторами риска кровотечения являются пожилой возраст, низкая (менее 60 кг) масса тела, нарушение функции почек или печени и наличие кровотечений в анамнезе, рекомендуется избегать применения препарата этими больными [22]. Ворапаксар не следует комбинировать с антикоагулянтами и фибринолитиками, а также назначать пациентам, получающим хроническую терапию нестероидными противовоспалительными средствами и антидепрессантами групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина [22].

Эксперты неоднозначно оценивают соотношение польза/риск препарата. Дискуссия на эту тему завязалась на 61-й ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологии [18]. По мнению одного из исследователей TRA 2 P–TIMI 50, D.A. Morrow, ворапаксар впервые продемонстрировал дополнительную пользу при добавлении к АСК пациентам со стабильной атеросклеротической болезнью, перенесшим ИМ [18]. В то же время доктор Steven Nissen из Кливлендской клиники (США) оценивает результаты исследования TRA 2 P–TIMI 50 как отрицательные.

Свое мнение он аргументирует тем, что в группе варопаксара было зарегистрировано лишь на 148 меньше нежелательных сердечно-сосудистых явлений, чем в группе плацебо, и при этом на 178 больше умеренных и тяжелых кровотечений, включая 49 внутричерепных [18]. Авторы последнего обзора результатов клинических исследований ворапаксара указывают, что препарат продемонстрировал определенную пользу для некоторых подгрупп пациентов и потенциальный вред для других, однако, насколько данные клинических исследований подтвердятся в клинической практике, остается неизвестным [17]. Они также рекомендуют проведение дальнейших исследований ворапаксара, а до получения их результатов советуют очень тщательно отбирать кандидатов для лечения данным препаратом.

Список литературы

  1. Silva M.V., Dusse L.M., Vieira L.M., Carvalho M.D. Platelet antiaggregants in primary and secondary prevention of atherothrombotic events. Arq Bras Cardiol. 2013;100(6):e78–84.
  2. Люсов В.А., Таратухин Е.О. Перспективы антитромбоцитарной терапии. Российский кардиологический журнал. 2011;1:65–70.
  3. Food and Drug Administration. FDA approves Zontivity to reduce the risk of heart attacks and stroke in high-risk patients [press release]. May 8, 2014.
  4. Abdulsattar Y., Ternas T., Garcia D. Vorapaxar: targeting a novel antiplatelet pathway. 2011;36(9):564–68.
  5. Martorell L., Martinez-Gonzalez J., Rodriguez C., et al. Thrombin and protease-activated receptors (PARs) in atherothrombosis. Thromb Haemost. 2008;99(2):305–15.
  6. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J. Thromb. Haemost. 2005;3(8):1800–14.
  7. Goto S., Yamaguchi T., Ikeda Y., et al. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J. Atheroscler Thromb. 2010;17:156–64.
  8. Chackalamannil S., Wang Y., Greenlee W.J., et al. Discovery of a novel, orally active himbacine-based thrombin receptor antagonist (SCH 530348) with potent anti-platelet activity. J. Med. Chem. 2008;51:3061–64.
  9. Ueno M., Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. Mechanism of action and clinical development of platelet thrombin receptor antagonists. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010;8(8):1191–200.
  10. Xia Y., Chackalamannil S., Greenlee W.J., et al. Discovery of a vorapaxar analog with increased aqueous solubility. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010;20(22):6676–79.
  11. Merck & Co., Inc. (MRK) Release: FDA Approves ZONTIVITY™ (Vorapaxar), First-In-Class PAR-1 Antagonist, For The Reduction Of Thrombotic Cardiovascular Events In Patients With A History Of Heart Attack Or With Peripheral Arterial Disease. http://www.biospace.com/news_story.aspx?StoryID=333184.
  12. Kosoglou T., Reyderman L., Tiessen R., et al. TRAP-induced platelet aggregation following single and multiple rising doses of SCH 530348, a novel thrombin receptor antagonist, in healthy volunteers. Pharmacol. Ther. 2009;85(Suppl 1):S21.
  13. Kosoglou T., Reyderman L., Tiessen R.G., et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the novel PAR-1 antagonist vorapaxar (formerly SCH 530348) in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012;68(3):249–58.
  14. Kosoglou T., Reyderman L., Kasserra C., et al. No differences in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the thrombin receptor antagonist vorapaxar between healthy Japanese and Caucasian subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012;68(3):291–300.
  15. Becker R.C., Moliterno D.J., Jennings L.K., et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet. 2009;373(9667):919–28.
  16. Morrow D.A., Braunwald E., Bonaca M.P., et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N. Engl. J. Med. 2012;366(15):1404–13.
  17. Cho J.R., Rollini F., Franchi F., Ferrante E., Angiolillo D.J. Unmet needs in the management of acute myocardial infarction: role of novel protease-activated receptor-1 antagonist vorapaxar. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:177–188.
  18. TRA 2P–TIMI 50: Future Possible for Vorapaxar in Patients With Prior MI. Medscape. Mar 24, 2012.
  19. Bonaca M.P., Scirica B.M., Creager M.A., et al. Vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from TRA2{degrees}P–TIMI 50. Circulation. 2013;127(14):1522–29, 1529e1–6.
  20. Tricoci P., Huang Z., Held C., et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2012;366(1):20–3.
  21. Финансовые показатели «Merck&Co» за 2010 год http//www.remedium.ru/news
  22. Food and Drug Administration. FDA approves Zontivity to reduce the risk of heart attacks and stroke in high-risk patients [press release]. May 8, 2014. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm396585.htm

Об авторах / Для корреспонденции

Е.А. Ушкалова – д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН; e-mail: eushk@yandex.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.