Профилактика ишемического инсульта (ИИ), несмотря на ее полидисциплинарность (активную вовлеченность неврологов, кардиологов, сосудистых хирургов, врачей общей практики, организаторов здравоохранения), продолжает оставаться одной из самых актуальных и дискуссионных проблем современной медицины. Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связывают с постарением населения, увеличением в популяции числа людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В России ежегодно возникает 400–450 тыс. инсультов, из них на долю ИИ приходится более 80 %, т. е. заболеваемость ИИ в России составляет 320–340 тыс. в год [1, 2].
Под профилактикой ИИ понимают комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития данного заболевания у здоровых людей и пациентов с начальными формами цереброваскулярной патологии (первичная профилактика), а также на предотвращение возникновения повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) у больных, перенесших ИИ и/или транзиторные ишемические атаки (ТИА; вторичная профилактика).
Первичная профилактика цереброваскулярных заболеваний включает контроль и коррекцию артериального давления (АД), нарушений углеводного и липидного обменов, расстройств сердечного ритма, нарушений психического и психологического статуса, занятия физической культурой, спортом и др. [4].
Вторичная профилактика инсульта является не менее важной клинической задачей, однако, к сожалению, до настоящего времени ей уделяется значительно меньше внимание. Общий риск повторных ОНМК в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14 %. Он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев после первого ИИ: у 2–3 % больных, выживших после первого инсульта, повторный наступает в течение 30 дней, у 10–16 % – в течение первого года, затем частота повторных инсультов составляет около 5 % ежегодно, в 15 раз превышая частоту инсульта в общей популяции того же возраста и пола [4]. По данным Регистра инсульта Научного центра неврологии РАМН, повторные инсульты в течение 7 лет возникают среди 32,1 % больных, причем почти у половины из них в течение первого года. В России ежегодно регистрируют около 100 тыс. повторных инсультов, в стране проживают свыше 1 млн человек, перенесших инсульт [3]. При этом третью их часть составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый пятый больной. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ИИ также выше, чем при первом.
Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая в первую очередь определяется значимыми и корригируемыми факторами риска развития ОНМК, выбором терапевтических подходов в соответствии с данными медицины, основанной на доказательствах.
Изучение факторов риска развития ССЗ, проведенное за последние 30 лет, дало возможность значительно усовершенствовать подходы к разработке и осуществлению профилактических мероприятий. Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили выделить наиболее важные факторы риска поражения системы кровообращения, в первую очередь артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, сахарный диабет (СД), табакокурение и др. Одновременно было показано, что те же факторы служат маркерами неблагоприятного течения инсульта, развития осложнений и смертельного исхода [2, 4].
Основные корригируемые факторы риска возникновения повторных ИИ:
• АГ;
• гиперхолестеринемия и другие нарушения липидного обмена;
• некоторые заболевания сердца (инфаркт миокарда – ИМ, ишемическая болезнь сердца – ИБС, мерцательная аритмия, ревматический порок, эндокардит и др.);
• сахарный диабет;
• курение;
• ожирение;
• недостаточная физическая активность;
• злоупотребление алкоголем;
• длительные стрессы;
• регулярный прием пероральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов.
Несмотря на чрезвычайную важность и научную обоснованность изменения образа жизни (отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, индивидуализация физических нагрузок и др.), а также некоторых хирургических подходов (каротидная эндартерэктомия, ангиопластика со стентированием сонных артерий и др. при стенозирующем поражении брахиоцефальных артерий), во вторичной профилактике ИИ более традиционным остается медикаментозный путь, в связи с чем подробнее остановимся на основных его принципах.
Антигипертензивная терапия
АГ не только является основным фактором риска развития первого ИИ, но и способствует повышению риска повторных ОНМК, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. К настоящему моменту обобщены результаты 7 крупнейших исследований по эффективному лечению АГ и одновременному снижению риска инсульта у 15 527 пациентов [35], включенных в наблюдение в период от 3 недель до 14 месяцев после перенесенного цереброваскулярного эпизода в течение от 2 до 5 лет.
В данный мета-анализ вошли следующие исследования:
• Dutch TIA trial (исследование β-адреноблокатора атенолола),
• PATS (исследование диуретика индапамида),
• HOPE (исследование ингибитора ангиотензинпревращающего фермента – АПФ, рамиприла),
• PROGRESS (исследование ингибитора АПФ периндоприла с/без диуретика индапамида),
• а также 3 меньших по выборке пациентов исследования.
Клиническое исследование PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) является первым опубликованным крупномасштабным проспективным исследованием по контролю АД, определяемого в ходе вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт [34]. Результаты исследования PROGRESS показали, что длительная (четырехлетняя) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла и индапамида, снижает частоту повторного инсульта в среднем на 28 % и частоту основных ССЗ (инсульта, ИМ, острой сосудистой смерти) в среднем на 26 %. Показано, что антигипертензивная терапия приводит к снижению инсульта не только у гипертоников, но и у нормотоников, хотя у гипертоников ее эффект более значительный. Комбинация периндоприла (4 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут), применяемая в течение 5 лет, предупреждает 1 повторный инсульт у 14 больных, перенесших инсульт или ТИА.
Данные, полученные в ходе исследований LIFE (LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertension) и ACCESS (The Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors) [37], свидетельствуют, что применение антагонистов рецептора ангиотензина II 1-го типа может также оказывать положительный эффект на пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Это положение подтвердили результаты исследования MOSES (MOrtality and morbidity after Stroke – Eprosartan vs nitrendipine in Secondary prevention), которые свидетельствуют о снижении числа впервые возникших сердечно-сосудистых событий и общего числа цереброваскулярных эпизодов у пациентов, перенесших ОНМК, при терапии эпросартаном, а также указывают на преимущества данного блокатора рецепторов к ангиотензину II над нитрендипином по степени профилактического воздействия на пациентов группы высокого риска.
Суммируя данные опубликованных исследований, можно рекомендовать антигипертензивную терапию всем пациентам с ТИА или ИИ по истечении острейшего периода независимо от наличия в анамнезе АГ с целью профилактики повторных инсультов и других сосудистых катастроф. Оптимальная стратегия лекарственной терапии АГ, абсолютный целевой уровень АД, а также степень снижения АД на сегодняшний день с позиций доказательной медицины пока не определены и должны определяться строго индивидуально. Рекомендуемое снижение уровня АД в среднем составляет 10/5 мм рт. ст. При этом важно избегать резкого его снижения (особенно пациентам с предполагаемым гемодинамическим инсультом или больным билатеральным стенозом сонных/позвоночных артерий). С учетом рекомендаций ESO (European Stroke Organization, 2008/2009 [28]) и AHA-ASA(American Heart Association/American Stroke Association, 2011 [29]) при выборе специфической лекарственной терапии необходимо также учитывать наличие у пациента окклюзирующего поражения экстракраниальных отделов магистральных артерий и сопутствующих заболеваний (патология почек, сердца, СД и др.).
Гиполипидемическая терапия
Мета-анализ 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения статинов больными ИБС показал, что их использование предупреждает в среднем 1 инсульт среди 143 больных в течение 4 лет лечения. На основании этого статины вошли в перечень обязательных лекарственных средств, рекомендуемых в США пациентам с ИБС и повышенным уровнем холестерина с целью предупреждения инсульта.
Особого внимания заслуживает исследование Heart Protection Study, проведенное в Великобритании с 1994 по 2001 г. с участием более 20 тыс. больных для оценки эффективности и безопасности применения симвастатина больными ИБС. Было установлено снижение риска развития инсульта на 27 % при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут, а максимальный эффект отмечен среди больных ИБС, перенесших инсульт, а также среди больных СД, лиц пожилого возраста и при поражении периферических артерий [31]. Важно отметить, что положительный эффект от применения симвастатина наблюдался не только при высоком уровне общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, но и при нормальном, даже низком уровне их содержания в крови. Это указывает на то, что профилактика инсульта и других ССЗ при приеме статинов связана не только с гиполипидемическим действием, но и с другими их эффектами, среди которых обсуждаются улучшение функции сосудистого эндотелия, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, подавление агрегации тромбоцитов и др. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) показано снижение частоты повторных инсультов при терапии аторвастатином в дозировке 80 мг/сут [8]. Вместе с тем ни в одном из перечисленных исследований не оценивалась эффективность терапии статинами при разных типах инсульта, в исследование SPARCL не включали пациентов с предполагаемым кардиоэмболическим инсультом. В обоих исследованиях отмечено умеренное увеличение риска развития геморрагического инсульта. Показатель абсолютного снижения риска при терапии статинами был низким (NNT 112–143 в течение года). Кроме того, следует отметить, что отмена принимаемых статинов в остром периоде инсульта может увеличивать риск смерти или инвалидизации [12].
Таким образом, обоснованно применение гиполипидемической терапии в сочетании с изменением образа жизни и рекомендациями по диете пациентам после перенесенного некардиоэмболического ИИ или ТИА с повышенным уровнем холестерина, при заболевании коронарных артерий или атеросклерозе [28, 29].
Коррекция проявлений СД
Среди пациентов с ИИ частота выявления СД, по данным разных авторов, составляет от 15 до 33 %. СД является несомненным фактором риска инсульта, однако данных о роли СД как фактора риска повторного инсульта не так много.
Постоянный и адекватный контроль АГ у пациентов с СД приводит к значимому снижению частоты инсультов. Так, в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано снижение риска повторного инсульта на 44 % среди больных СД с контролируемой АГ по сравнению с пациентами с низким уровнем ее контроля [43]. В ряде других исследований также соотнесено уменьшение риска инсульта и/или других сердечно-сосудистых событий с контролем АД у пациентов с СД. Считают, что среди всех антигипертензивных препаратов ингибиторы АПФ оказывают наилучший эффект на исход инсульта и других сердечно-сосудистых событий для данной категории пациентов [23, 39]. Согласно рекомендации Американской ассоциации диабета, в схеме лечения пациентов с СД и АГ должны присутствовать или ингибиторы АПФ, или антагонисты рецепторов ангиотензина [9].
Своевременный и оптимальный контроль гликемии, приводящий к уменьшению частоты микроангиопатий (нефропатий, ретинопатий, периферической невропатии), также чрезвычайно важен для первичной и вторичной профилактики инсульта и других ССЗ. Опубликованы результаты трех рандомизированных клинических исследований (ACCORD, ADVANCE, Veterans Affairs Diabetes Trial), в которых проведена оценка эффективности интенсивной гипогликемической терапии пациентов с СД 2 типа, имевших ИБС, ИИ и другие сосудистые факторы риска в анамнезе. В указанных исследованиях снижение риска сердечно-сосудистых событий и смерть на фоне интенсивной сахароснижающей терапии продемонстрированы не были.
В проспективное двойное слепое рандомизированное исследование PROactive были включены 5238 пациентов с СД 2 типа и макрососудистыми осложнениями в анамнезе, которые получали пиоглитазон или плацебо. После перенесенного инсульта среди больных (486 в группе пиоглитазона, 498 в группе плацебо) была выявлена тенденция к снижению комбинированного показателя смерти и сосудистых событий (р = 0,067) в группе, получавшей пиоглитазон. При вторичном анализе выявлено, что прием пиоглитазона снижал частоту фатального или нефатального инсульта (р = 0,0085) и смерти от сердечно-сосудистых событий, а также нефатального ИМ или нефатального инсульта (р = 0,0467) [45].
Таким образом, в основе вторичной профилактики ИИ у пациентов с СД лежит адекватный контроль АГ и гликемии [29].
Антикоагулянтная терапия
Установлено, что более чем в 67 % случаев инсульты развиваются на фоне кардиальной патологии; а около 15 % возникают на фоне хронической фибрилляции предсердий.
Прорывом во вторичной профилактике ИИ у пациентов с фибрилляцией предсердий явилось применение ингибиторов эпоксидредуктазы витамина К (варфарин, дикумарол, аценокумарол, фениндион), позволившее снизить частоту повторных инсультов при мерцательной аритмии с 12 до 4 %. Механизмом действия препаратов этой группы является подавление витамин К-зависимого синтеза биологически активных форм факторов свертывания крови II, VII, IX и Х. Дозы препаратов, обеспечивающие максимальную эффективность пероральной антикоагулянтной терапии, в большой степени зависят от индивидуальной чувствительности пациента, в связи с чем в качестве контроля проводимой терапии используется протромбиновый тест и международное нормализованное отношение (МНО).
Необходимо подчеркнуть, что терапия пероральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой – АСК), однако приводит к большему числу кровотечений [7, 32, 41. Вместе с тем препараты данной группы (с достижением целевого уровня МНО 2,0–3,0) являются препаратами выбора для вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта (у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией как при постоянной, так и при пароксизмальной формах), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией.
Преимущества варфарина перед антиагрегантной терапией во вторичной профилактике ИИ наиболее ярко представлены в исследованиях EAFT и ACTIVE W.
Исследование EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) включило 455 пациентов с неревматической мерцательной аритмией, перенесших малый ИИ или ТИА в течение 3 месяцев до включения в исследование. В качестве первичной конечной точки в исследовании анализировалась частота развития сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального ИМ, а также системных (нецеребральных) тромбоэмболических эпизодов, регистрируемых не реже 1 раза в 4 месяца. Пациентам открытым способом назначали пероральный антикоагулянт (препарат выбирал лечащий врач) до достижения МНО 2,5–4,0 или с помощью двойного слепого метода – АСК (300 мг/сут), или плацебо. Частота достижения конечной точки составила 8 % в год для пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, 17 % – в контрольной группе. Таким образом, терапия непрямыми антикоагулянтами более эффективна, чем терапия АСК в качестве вторичной профилактики тромбоэмболических эпизодов для пациентов, перенесших ИИ или ТИА [21].
В исследовании ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) анализировали эффективность терапии варфарином (до достижения МНО 2,0–3,0) по сравнению с сочетанной антиагрегантной терапией АСК (75–100 мг/сут) и клопидогрелом (75 мг/сут). В исследование были включены 6702 пациента с мерцательной аритмией и одним и более факторами риска инсульта (возраст – 75 лет и старше; АГ; предшествующие ИИ или ТИА; снижение фракции выброса левого желудочка ниже 45 %; периферический атеросклероз; ИБС или СД у лиц 55–74 лет). В качестве первичной конечной точки оценивали частоту ИИ, нецеребральных тромбоэмболических эпизодов, ИМ и сосудистой смерти. Критерием безопасности служила частота развития геморрагических осложнений. Исследование прервано в сентябре 2005 г. в связи с выявленными доказательствами преимущества варфарина перед комбинированной антиагрегантной терапией: конечной точки достигли 5,64 % пациентов, получавших антиагрегантную терапию, и 3,94 % пациентов, получавших варфарин (р = 0,0002). Следует отметить, что более 3/4 пациентов изначально находились на терапии варфарином. Риск геморрагических осложнений в исследуемых группах не различался и составил 2,4 и 2,2 % в год (p = 0,67) в группах комбинированной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии [6].
Вместе с тем, несмотря на убедительную доказательную базу, применение варфарина и других препаратов этой группы сопряжено с рядом клинических проблем, таких как генетически обусловленная резистентность к терапии, вариабельность антикоагулянтного эффекта в зависимости от пищевого рациона и сопутствующей терапии, а также необходимость ежемесячного контроля МНО, что не всегда выполняется пациентами.
Последние годы ознаменовались появлением нескольких препаратов, антикоагулянтный эффект которых не требует лабораторного контроля. Препараты дабигатран, являющийся прямым ингибитором тромбина, и ривароксабан – селективный и обратимый ингибитор фактора Ха – доказали свою эффективность в первичной и вторичной профилактике инсульта на фоне фибрилляции предсердий, сопоставимую с варфарином, и хорошую переносимость в исследованиях RELY [17] и ROCKET AF [33] соответственно.
Антикоагулянтную терапию после кардиоэмболического инсульта необходимо проводить длительное время или минимум в течение 3 месяцев после ИИ, возникшего на фоне острого ИМ [44]. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После ТИА или малого инсульта терапия (варфарином, дабигатраном или ривароксабаном) должна начинаться немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта, по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более трети бассейна кровоснабжения средней мозговой артерии), антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).
Пациентам с мерцательной аритмией и стабильной ИБС не следует комбинировать пероральные антикоагулянты с АСК [26]. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной для пациентов с атеромой аорты [20], фузиформной аневризмой основной артерии [22] или диссекцией артерий шеи [24].
На сегодняшний день, согласно данным медицины, основанных на доказательствах, применение пероральных антикоагулянтов с целью вторичной профилактики рекомендуется пациентам с мерцательной аритмией, перенесшим инсульт, а также пациентам с верифицированным кардиоэмболическим генезом инсульта. При этом если в качестве перорального антикоагулянта используется варфарин, целевым уровнем МНО является 2,0–3,0 [28, 29]. При использовании ривароксабана или дабигатрана контроля МНО не требуется.
Антиагрегантная терапия
Эффективность применения антиагрегантов с целью профилактики повторных ИИ подтверждена многими исследователями. Показано, что четыре антиагрегантных препарата снижают риск повторного ИИ после инсульта или ТИА.
Результаты мета-анализа данных 287 исследований, включивших 212 тыс. пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий, показали, что на фоне антитромбоцитарной терапии число случаев нефатального инсульта сократилось в среднем на 25 %, а сосудистой смертности – на 23 %. Более того, согласно данным мета-анализа 21 рандомизированного исследования, в котором сравнивали антиагрегантную терапию с плацебо у 18 270 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, антиагрегантная терапия приводит к снижению относительного риска развития нефатального инсульта на 28 %, а фатального – на 16 % [10].
Ацетилсалициловая кислота
Клиническая эффективность АСК для вторичной профилактики ИИ впервые показана в 1977 г. В последующем в многочисленных международных плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что АСК в дозе 50–1300 мг/сут эффективна в профилактике повторного ИИ или ТИА [10, 15].
Первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг/кг/сут) больными цереброваскулярной патологией на фоне АГ, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения изначальной концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического нарушения мозгового кровообращения. В исследование были включены пациенты с ТИА и перенесшие ИИ [5].
В двух крупных международных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность различных доз АСК для пациентов с ТИА или ИИ (1200 против 300 мг/сут и 283 против 30 мг/сут) [25, 40]. В обоих исследованиях АСК в высокой и низкой дозировках оказалась эффективной в профилактике ИИ, однако более высокие дозы АСК связаны с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений [10].
В вопросах выбора оптимальных суточных дозировок АСК для профилактики и лечения ИИ немаловажную роль играют ее побочные эффекты. Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, АСК может оказывать как местное (за счет раздражения слизистой оболочки), так и системное (за счет уменьшения синтеза простагландинов) повреждающее воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при ее пероральном приеме, в т. ч. с возникновением эрозий и язв, а также развитием желудочно-кишечных кровотечений. Частота этого осложнения напрямую зависит от суточной дозы. Так, побочное действие АСК на слизистую оболочку ЖКТ снижалось при приеме 300 мг/сут по сравнению с применением более высоких (1200 мг/сут) доз АСК и составляло соответственно 31 и 41 % для ощущения дискомфорта в области живота, 3,1 и 4,8 % – для желудочно-кишечных кровотечений (UK-TIA Study Group, 1991) [25]. В то же время в исследовании ESPS 2 (European Stroke Prevention Study 2) было показано, что и низкие дозы АСК не устраняют полностью ее способность к индуцированию кровотечений [19].
Для устранения неблагоприятного действия АСК на слизистую оболочку ЖКТ предложены различные лекарственные формы с кишечнорастворимой оболочкой, например тромбо АСС. Всасываясь из верхнего отдела тонкого кишечника, данный препарат в значительно меньшей степени вызывает местные ульцерогенные эффекты.
Тиклопидин
Эффективность тиклопидина (тиенопиридина) оценивалась в трех рандомизированных исследованиях пациентов с цереброваскулярной патологией. В исследовании CATS (Canadian – American Ticlopidine Studi) сравнивали эффективность тиклопидина в дозе 250 мг/сут с плацебо в профилактике инсульта, ИМ или смерти в результате сосудистой патологии для 1053 пациентов с ИИ. Показано, что тиклопидин приводит к 23 %-ному снижению относительного риска наступления комбинированной конечной точки исследования [27]. Исследование TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study), в котором сравнивали эффективность тиклопидина (250 мг дважды в сутки) и АСК (650 мг дважды в сутки) для 3069 пациентов с недавно перенесенным малым инсультом или ТИА [30], продемонстрировало снижение относительного риска возникновения инсульта на 21 % на протяжении 3-летнего наблюдения, а также незначительное (9 %-ное) снижение риска наступления конечных событий (инсульта, ИМ, смерти, обусловленной сосудистой патологией) при применении тиклопидина.
Наиболее частые побочные эффекты тиклопидина: диарея (приблизительно в 12 %), симптоматика со стороны ЖКТ, сыпь, геморрагические осложнения, идентичны тем, что имеют место при приеме АСК. Нейтропения отмечена приблизительно у 2 % пациентов, получавших тиклопидин в исследованиях CATS и TASS. Однако частота особо тяжелых осложнений была менее 1 %, почти во всех случаях они носили обратимый характер и исчезали при отмене препарата. Кроме того, описана тромбоцитопеническая пурпура.
Клопидогрел
Эффективность клопидогрела оценивали при сравнении с АСК в исследовании CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events, [14]). Более 19 тыс. пациентов с инсультом, ИМ или патологией периферических сосудов были рандомизированы для приема АСК в дозе 325 мг/сут или клопидогрела в дозе 75 мг/сут. Первичное конечное событие – ИИ, ИМ, смерть вследствие сосудистой патологии – наступало с частотой на 8,7 % ниже у пациентов, получавших клопидогрел, по сравнению с группой АСК.
Два исследования [12, 36] указали на сравнительно бoльшую эффективность клопидогрела (по сравнению с АСК) для пациентов с СД и пациентов, уже перенесших ИИ или ИМ. В целом клопидогрел отличается бoльшей безопасностью при приеме по сравнению с АСК и особенно с тиклопидином. Клопидогрел, как и тиклопидин, реже вызывал симптоматику со стороны ЖКТ и кровоизлияния по сравнению с АСК. Нейтропения не отмечена совсем, единичными были сообщения о возникновении тромбоцитопенической пурпуры [11].
Таким образом, клопидогрел незначительно более эффективен по сравнению с АСК в профилактике сосудистых событий. Клопидогрел может быть более эффективным для пациентов с высоким сосудистым риском (инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или СД) [28].
Дипиридамол замедленного высвобождения
Дипиридамол по эффективности снижения риска повторных инсультов близок к АСК [19].
Комбинированная антиагрегантная терапия
С учетом различных точек приложения и механизмов действия препаратов с антиагрегантным эффектом, а также вариабельности тромбоцитарного ответа теоретически оправданным представляется их комбинированное использование для достижения аддитивного эффекта торможения агрегации.
Комбинация клопидогрела и АСК
В исследовании MATCH (Management of Atherosclerosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke, [18]) с участием 7599 пациентов, перенесших ИИ или ТИА и имевших дополнительные факторы риска, оценивали эффективность и безопасность комбинированной терапии, включившей клопидогрел 75 мг и АСК 75 мг/сут по отношению к монотерапии клопидогрелом в дозировке 75 мг. Первичным конечным событием считали сочетание событий: инсульт, ИМ, смерть вследствие сосудистой патологии или повторная госпитализация, связанная с ишемическими эпизодами. Существенных преимуществ комбинированной терапии перед монотерапией клопидогрелом в отношении снижения частоты первичных конечных событий или повторных ишемических эпизодов отмечено не было.
Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (325 мг/сут) оценивали в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization Management and Avoidance). Спустя 30 месяцев наблюдения за пациентами частота развития комбинированной конечной точки, включившей ИИ, ИМ, смерть от сосудистой причины у пациентов, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, составила 6,8 % и оказалась меньше, чем в группе пациентов, получавших монотерапию АСК, где данный показатель составил 7,3 % (p = 0,22). Таким образом, исследование не продемонстрировало преимуществ сочетанной терапии клопидогрелом и АСК по сравнению с монотерапией АСК для данной категории пациентов [28, 29].
Комбинация дипиридамола и АСК
В исследовании ESPS-2 (European Stroke Prevention Study, [19]) 6602 пациента с указанием на перенесенный в анамнезе инсульт или ТИА были рандомизированы с учетом основных факторов риска, способствующих развитию ишемического поражения головного мозга, в группы различных режимов приема дипиридамола замедленного высвобождения и АСК. Существенное снижение риска инсульта было достигнуто с помощью приема только АСК на 18 %, только дипиридамола – на 16 % и их комбинации – на 37 %. Снижения риска смерти не отмечено ни при одном из применяемых режимов приема. Эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК наблюдалась в отношении снижения риска повторного инсульта (на 23 %) и была на 25 % выше эффективности монотерапии дипиридамолом.
Схожие результаты получены в международном рандомизированном неслепом исследовании ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia). Целью одного из направлений данного исследования был сравнительный анализ эффективности и безопасности комбинации АСК (30–325 мг/сут) с дипиридамолом медленного высвобождения (400 мг/сут) и монотерапии АСК (30–325 мг/сут) пациентов, перенесших ТИА или ИИ (с неврологическим дефицитом, оцененным не более 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) в течение 6 месяцев до включения в исследование. Важно отметить, что в исследование были включены только пациенты, перенесшие атеротромботические нарушения мозгового кровообращения: 1363 – получали комбинированную терапию, 1376 – монотерапию. Первичной конечной точки (сосудистой смерти, нефатальных ИИ, ИМ, симптомных геморрагических осложнений) достигли 16 % пациентов, находившихся на монотерапии АСК, и 13 % пациентов, получавших сочетанное антиагрегантное лечение (отношение рисков [ОР] = 0,8; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,66–0,98), что позволило авторам сделать вывод о бoльшей эффективности комбинации АСК и дипиридамола по сравнению с АСК во вторичной профилактике сосудистых осложнений ИИ атеротромботического генеза. Последовавший вслед за публикацией результатов ESPRIT мета-анализ исследований по комбинированному применению дипиридамола и АСК, включивший все вышеописанные исследования, подтвердил достоверность выводов исследования ESPRIT [7].
Результаты исследований ESPS-2 и ESPRIT легли в основу рекомендаций ESO (2008) по вторичной профилактике инсульта, в которых комбинация АСК и дипиридамола с медленным высвобождением является препаратом первого ряда (наряду с клопидогрелом) в качестве эффективной антиагрегантной терапии (класс I, уровень доказательности А). Следует также отметить, что лицам, которым показана вторичная профилактика пероральными антикоагулянтами, но имеются противопоказания к ее проведению, ESO также рекомендует комбинацию дипиридамола с медленным высвобождением и АСК (хотя уровень доказательности данной рекомендации невысок – класс IV, GCP – Good Clinical Practice).
Таким образом, спектр лекарственных препаратов – антиагрегантов – с доказанной в многоцентровых исследованиях эффективностью и безопасностью достаточно широк, в связи с чем закономерным является вопрос о выборе перорального антиагреганта. При выборе антиагрегантных препаратов после перенесенных ИИ или ТИА следует учитывать влияние нескольких факторов. Сопутствующая соматическая патология, побочные эффекты, стоимость препарата могут оказать влияние на выбор терапии: монотерапия АСК, клопидогрелом или комбинация АСК и дипиридамола. Невысокая стоимость АСК способствует применению ее длительно. Однако если взглянуть иначе, даже небольшое снижение частоты сосудистых эпизодов, наблюдаемое при применении дипиридамола или клопидогрела, позволяет говорить об определенной адекватности соотношения стоимости и эффективности препаратов, сравнительно более заметной, чем при приеме АСК. Пациентам, которые не переносят АСК по причине возникновения аллергии или побочных эффектов со стороны ЖКТ, также следует рекомендовать клопидогрел или дипиридамол. Сочетанное применение АСК и клопидогрела может быть приемлемым для пациентов, недавно перенесших острый коронарный приступ или операцию стентирования [46].
Заключение
Таким образом, внедрение в практику медицины результатов крупных клинических исследований, основанных на принципах доказательности, позволяет существенно влиять на течение и исход цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время для профилактики повторного ИИ доказана эффективность антигипертензивной терапии, антиагрегантов, антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эндартерэктомии (при грубом стенозе внутренней сонной артерии). Профилактическое применение ряда лекарственных средств больными с высоким риском цереброваскулярных осложнений предупреждает их развитие, уменьшает заболеваемость и увеличивает продолжительность жизни. Индивидуальный выбор программы профилактических мероприятий, дифференцированная терапия в зависимости от типа и клинического варианта перенесенного инсульта, а также комбинация различных терапевтических методов составляют ядро терапевтического воздействия при вторичной профилактике ИИ. К сожалению, эти научно обоснованные методы вторичной профилактики в настоящее время недостаточно используются на практике, что, с одной стороны, объясняет высокую частоту повторного ИИ, с другой – указывает на потенциальные возможности его профилактики в нашей стране.
