После того как Всемирное антидопинговое агентство запретило применение мельдония с 1 января 2016 г., интерес к этому широко применяемому и, казалось бы, хорошо изученному препарату усилился. Одним из важных механизмов, обеспечивающих позитивные метаболические эффекты мельдония, является способность этого препарата активировать холин- и катехоламинергические нейромедиаторные системы как головного мозга, так и периферической нервной системы [1]. Огромная роль медиаторов вегетативной нервной системы (ВНС) в патогенезе практически всех заболеваний определяет особый интерес исследователей к возможностям эффективного вмешательства в ход заболевания при помощи мельдония. Нарушения в работе ВНС являются составной частью патогенеза острых и хронических форм ишемической болезни сердца, всех без исключения форм нарушения мозгового кровообращения, во многом определяют развитие эндотелиальной дисфункции, нарушений моторики и секреции всех органов пищеварительной системы, патологии родовой деятельности. Список можно продолжать бесконечно. Возможность избирательной и универсальной коррекции сбоев вегетатики открывает невероятные перспективы в лечении болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной систем, значительно расширяет возможности спортивной медицины. К настоящему времени проведена масса клинических и лабораторных исследований, позволяющих анализировать направленность нейрометаболических эффектов мельдония. Результаты такого анализа смогли бы определить целесообразность применения препарата при тех или иных патологических состояниях и даже спрогнозировать его эффективность. Современные достижения нейрофармакологии свидетельствуют о том, что широта механизмов действия в сочетании с мощностью стимулирующего либо ингибирующего влияния на ту или иную рецепторную систему и/или метаболическую реакцию непосредственно определяет клиническую эффективность препарата, в то время как селективность его влияния в отношении отдельных типов рецепторов и/или конкретных звеньев метаболических процессов связана с повыше-нием безопасности проводимой терапии [2].
Описываемые большинством кардиологов холинергические эффекты мельдония вызваны главным образом его способностью повышать концентрацию γ-бутиробетаина (ГББ) в головном мозге, обладающего способностью индуцировать биосинтез оксида азота (NO) за счет структурного сходства с ацетилхолином. Невероятно важной особенностью этой индукции является ее исключительная избирательность – эффект имеет место только в пределах ишемизированной зоны, не затрагивая неповрежденных участков. Эта особенность не только исключает риск развития «феномена обкрадывания» при применении мельдония [3], но и позволяет вмешиваться в механизмы ВНС избирательно и локально. Ни одно из классических холин- или адренергических средств такой способностью не обладает, реализуя свои влияния в масштабах всего организма. Мельдоний впервые дает возможность практической реализации одной из ведущих концепций современной клинической фармакологии – теории множественной селективности.
Избыточная адренергическая активность является неотъемлемой частью патогенеза сердечной недостаточности (СН). Установлена прямая корреляционная связь между повышенным содержанием норадреналина в плазме крови и степенью тяжести СН. Причем наиболее высокие концентрации норадреналина наблюдались при тяжелой нелеченой СН, что позволило предположить его компенсаторную роль, направленную на поддержание артериального давления при прогрессирующей СН [4]. При хронической СН (ХСН) отмечено повышение содержания норадреналина в плазме крови и концентрации свободных жирных кислот (СЖК), инсулина и глюкозы, указывающих на значение адренергической активации в развитии инсулинорезистентности. Последующие исследования позволили установить, что при стимуляции β-адренорецепторов увеличивается утилизация и окисление глюкозы. Активация протеинкиназы А и Ca2+-кальмодулинзависимой киназы агонистом адренергических рецепторов адреналином приводит к быстрому повышению активности фосфофруктокиназы и протеинкиназы Akt. Кроме того, адреналин также увеличивает поглощение ионов кальция митохондриями, активирует пируватдегидрогеназу и другие ферменты цикла трикарбоновых кислот. Длительное повышение содержания катехоламинов в крови (часто наблюдаемое у пациентов с СН) противодействует реализации эффектов инсулина, способствует липолизу и повышению уровня циркулирующих СЖК, развитию инсулинорезистентности. Это действие частично опосредуется ингибированием по принципу отрицательной обратной связи рецепторов инсулина [5]. Стандартный метод подавления избыточной адренергической активности при ХСН – применение β-адреноблокаторов, которые опосредованно ингибируют окисление СЖК. Долговременная терапия β-адреноблокаторами улучшает выживаемость и функцию левого желудочка. На фоне их приема значительно снижается окислительный метаболизм и улучшается функция левого желудочка, усиливаются процессы утилизации глюкозы, существенно снижается утилизация сердцем СЖК (на 57%).
Однако для обеспечения безопасности терапии ХСН с применением β-адреноблокаторов необходимо выполнение ряда условий: параллельное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов к ангиотензину, стабильное состояние пациента без необходимости во внутривенной инотропной поддержке и без признаков застойных явлений, индивидуальное титрование дозировки β-адреноблокаторов, своевременное выявление и устранение побочных эффектов. Кроме того, даже селективные β-адреноблокаторы обладают рядом побочных эффектов [6].
В спортивной медицине возможности β-адреноблокаторов и вовсе крайне ограничены, поскольку основной механизм их действия сводит на нет приспособительные механизмы сердечно-сосудистой системы к физической нагрузке. На таком фоне особый интерес представляет метаболический препарат, обладающий свойствами регулировать функцию ВНС.
Терапия с включением мельдония улучшает автономную регуляцию сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности, сопровождается повышением толерантности к физической нагрузке [7, 8]. Положительное влияние мельдония определяется не только блокадой β-окисления жирных кислот и стимуляцией гликолитической энергопродукции, но и накоплением эндогенного ГББ, холиноподобных метаболитов карнитина и нормализующим его действием на центральные отделы нервно-эндокринной системы. Благодаря особенностям биологического действия мельдония может быть использован для нормализации деятельности симпатоадреналовой системы (САС), повышения неспецифической резистентности организма и адаптации к факторам внешней среды, а также к длительным психоэмоциональным напряжениям [9].
Многие исследователи считают, что мельдоний обладает холинергической активностью благодаря способности блокировать γ-бутиробетаингидроксилазу, в результате чего ГББ подвергается эстерификации. Структура сложного этилового эфира ГББ поразительно напоминает таковую ацетилхолина (т.е. эфир ГББ является мощным агонистом m-ацетилхолиновых рецепторов). Ацетилхолин взаимодействует с рецепторами клеток эндотелия кровеносных сосудов, что приводит к образованию молекул NO-радикалов, мигрирующих в мышечный слой и вызывающих его расслабление. Таким образом, активация ацетилхолиновых рецепторов на эндотелий кровеносных сосудов вызывает индукцию биосинтеза NO-радикалов. Эфиры ГББ связываются с ацетилхолиновыми рецепторами, эстераза ГББ гидролизует связанные с рецепторами эфиры подобно ацетилхолинэстеразе. Гидролиз эфиров ГББ запускает передачу сигнала с участием вторичных мессенджеров. Окись азота оказалась самым подходящим кандидатом на роль вторичного мессенджера для передачи сигнала после гидролиза эфиров ГББ. Вышеупомянутые результаты обеспечивают доказательство того, что эфиры ГББ являются мощными NO-зависимыми вазорелаксантами, а сам ГББ – слабым вазорелаксантом, однако мельдоний усиливает его действие [10].
В свою очередь ГББ может индуцировать образование NO – одного из самых эффективных поглотителей свободных радикалов в организме. За счет роста концентрации ГББ под влиянием мельдония объясняется весьма неожиданное воздействие препарата на периферическое сопротивление (которое уменьшается), уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином спазмов, замедление агрегации тромбоцитов и улучшение эластичности мембран эритроцитов. Увеличивая количество ГББ, мельдоний способен защищать клетки от эффектов свободных радикалов, но осуществляется это через индукцию биосинтеза NO. Следовательно, мельдоний способствует появлению физиологически регулируемого количества NO, позволяющего организму самому осуществлять необходимый для него уровень защиты от радикалов [11].
Исследование возможности коррекции адренергического механизма в развитии экспериментальных кардиомиопатий и повреждений желудка с помощью мельдония выявило тормозное влияние препарата на функциональную активность симпатических нервных центров. Это позволило сделать вывод о целесообразности применения мельдония для коррекции нарушений функциональной активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем при заболеваниях, в патогенезе которых играют роль стрессорные и токсические воздействия [12]. Экспериментальное исследование влияния мельдония на функциональную активность САС и неспецифическую резистентность организма в условиях эмоционально-болевого стресса на интактных животных также подтвердило корригирующие и протекторные свойства препарата, обусловленные накоплением эндогенного ГББ, холиноподобных метаболитов карнитина и его нормализующим действием на центральные отделы нервно-эндокринной системы. Таким образом, была доказана возможность использования мельдония для нормализации деятельности САС, повышения неспецифической резистентности организма и адаптации к факторам внешней среды, а также к длительным психоэмоциональным напряжениям [13].
В то же время ряд исследователей выявили у мельдония адреносенсибилизирующие свойства. В экспериментах с гладкомышечными объектами было показано, что мельдоний повышает способность адреналина оказывать релаксирующее действие, реализуемое за счет активации β2-адренорецепторов [14]. Направленность сенсибилизирующего действия подтверждается наличием данного эффекта в случаях с гладкими мышцами тех органов, где представлены β2-адренорецепторы (трахея, миометрий, коронарные артерии) и отсутствием действия в опытах с миокардом на β1-адренорецепторы. С учетом данных о наличии в организме человека и животных эндогенного сенсибилизатора адренорецепторов прямого действия, наиболее вероятными компонентами которого являются гистидин, триптофан и тирозин, полученные результаты исследования позволили рассматривать мельдоний как экзогенный β-адреносенсибилизатор прямого действия. Основу β-сенсибилизирующего действия мельдония составляет его способность повышать эффективность взаимодействия адреналина и норадреналина с β-адренорецепторами. Эта способность реализуется за счет одного из трех возможных процессов: 1) аллостерического изменения конформационного состояния β-адренорецепторов, в результате которого возрастает сродство рецептора к агонисту; 2) ингибирования активности ряда ферментов, участвующих в фосфорилировании β-адренорецепторов (киназы β-адренорецепторов, протеинкиназы α- и β-аррестина), благодаря которому рецепторы утрачивают сродство к агонисту; 3) за счет повышения активности фосфатазы, участвующей в дефосфорилировании β-адренорецепторов и тем самым восстанавливающей их сродство к агонисту. Сначала β-адреносенсибилизирующее действие мельдония было доказано в экспериментальных работах на животных [15–17], затем – в лабораторных исследованиях беременных женщин, когда методом адренозависимой осмотической резистентности эритроцитов было показано, что мельдоний повышал эффективность активации β-адренорецепторов эритроцитов адреналином или гексопреналином [18, 19]. В акушерской практике данный препарат уже нашел применение в терапии аномалий родовой деятельности и плацентарной недостаточности. Использование мельдония на практике в качестве экзогенного β-адреносенсибилизатора позволило усилить действие β-адреномиметиков и тем самым снизить дозу гексопреналина вдвое (при стимуляции родовой деятельности) и в конечном результате уменьшить число побочных эффектов [20].
Исследование возможности коррекции β-блокирующего действия озона выявило такую возможность у мельдония (наряду с гистидином, триптофаном, тирозином и триметазидином). Этот эффект был объяснен как результат восстановления сродства β-адренорецепторов к агонистам (вследствие активации фосфатазы, осуществляющей дефосфорилирование β-адренорецепторов). Результаты исследования позволили расценивать мельдоний как экзогенный селективный β-адреносенсибилизатор [21].
Эффективность мельдония в лечении ХСН во многом объясняют вегетативными влияниями препарата. Согласно рабочей гипотезе И.Я. Калвиньша, ацетилхолиноподобное влияние мельдония на сосуды связано с повышением концентрации в них ГББ вследствие угнетения энзиматического превращения последнего в карнитин. Блокада синтеза карнитина и определяет классическое цитопротекторное действие препарата, заключающееся в блокаде транспорта в митохондрию СЖК. В связи с особенностями своей молекулярной структуры ГББ способен активировать мускариновые рецепторы, опосредующие образование NO [22]. Стимулирующее действие на рецепторы ацетилхолина, которым обладает препарат в условиях ишемии, вызывает индукцию эндотелиальной NO-синтазы, за счет чего увеличивается синтез NO и снижается содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов микроциркуляторного русла и артерий мышечного типа, вызывая мягкую рецепторно-индуцированную вазодилатацию, крайне важную в условиях тканевой ишемии у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы. Применение мельдония в дополнение к средствам базисной терапии, в т.ч. лиц с коронарным шунтированием и эндоваскулярными вмешательствами на коронарных артериях, способствовало снижению внутримиокардиального напряжения, нормализации состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции, уменьшению содержания перекисного окисления липидов и повышению активности антиоксидантных систем [23].
В проведенном исследовании влияния мельдония на центральную и вегетативную нервную системы студентов с синдромом дефицита внимания было установлено, что прием препарата в дозе 250 мг повышает лабильность центральной нервной системы, уровень концентрации внимания, умственную работоспособность, способность к выработке дифференцировочного торможения и в целом – к формированию трудовой доминанты. При этом мельдоний существенно не влиял на состояние ВНС и сердечно-сосудистой системы.
В основе такого влияния препарата лежат два механизма. Первый состоит в том, что мельдоний как экзогенный сенсибилизатор β- и α-адренорецепторов повышает эффективность активации соответствующих рецепторов нейронов головного мозга, которая осуществляется с участием норадренергических нейронов моноаминергической системы. Второй механизм состоит в том, что мельдоний, действуя как сенсибилизатор α-адренорецепторов сосудов головного мозга, способствует перераспределению кровотока в коре больших полушарий к работающим нейронам и тем самым способствует формированию и поддержанию доминантного очага в коре больших полушарий [24].
Исследование влияния мельдония на состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (по данным кардиоинтервалографии) у детей и подростков с синдромом вегетативной дистонии показал его способность при курсовом приеме нормализовывать состояние ВНС при гиперсимпатикотонии в 50,8%, а при парасимпатикотонии – в 23,1% случаев. Такая универсальная способность корректировать разнонаправленные нарушения реактивности ВНС объясняется комплексом холинергических, адреносенсибилизирующих, вазодилатирующих и цитопротекторных эффектов препарата [25]. Подобное нормализующее влияние мельдония на вегетативные расстройства были выявлены и при алкогольном абстинентном синдроме [26].
Преимущества кардиоцитопротекторного действия мельдония в коррекции адренергических патологических влияний были отмечены и в ряде других клинических кардионеврологических исследований [27, 28], а также при хронических церебральных ишемиях [29], у больных дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза [30]. Нашел свою нишу мельдоний и в коррекции вегетативных расстройств при различных видах и стадиях диабетической невропатии [31]. Особую роль мельдония следует отметить в лечении автономной кардиальной вегетоневропатии, характеризующейся гиперсимпатикотоническими расстройствами уже на начальной фазе своего развития [32]. Преимущественная эффективность препарата в коррекции адренергических нарушений была показана на многочисленных больных сахарным диабетом [33].
Анализ результатов вышеперечисленных исследований позволяет скомпоновать механизмы влияния мельдония на ВНС в следующие группы:
1. Холинергический эффект в результате способности накапливать агонист ацетилхолина ГББ преимущественно в зонах гипоксии и ишемизации. Это открывает большие возможности в коррекции патогенеза ряда заболеваний и патологических состояний. Во-первых, это возможность уравновесить патологические адренергические влияния при ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, ХСН и гиперсимпатикотонии любого происхождения. Во-вторых, такой эффект позволит компенсировать ослабление парасимпатических влияний, имеющее место при многих невропатиях и других неврологических заболеваниях. Особенно ценным представляется такое вмешательство в механизмы заболеваний, вовлекающие проводящую систему сердца. Заболеваний, лечение которых требует усиления нервно-мышечной передачи, достаточно много. Усиление холинергических влияний позволяет поднимать тонус и сократительную способность скелетной мускулатуры и миокарда; усиливать тонус и моторику гладкомышечной мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, желчного пузыря, бронхов; повышать секрецию экзокринных желез. Выбор холиномиметических средств, используемых для этих целей, довольно ограничен. Но главное ограничение возможностей их эффективного применения – отсутствие избирательных влияний. Способность мельдония концентрировать холиноподобный метаболит в органах, страдающих от гипоксии, открывает совершенно новые возможности в терапии кардиологических, неврологических, урологических, гастроэнтерологических и пульмонологических заболеваний. Возможность простимулировать секрецию и моторику желудка при атрофическом гастрите, не вмешиваясь в регуляцию других органов и систем, представляется весьма привлекательной. Как и возможность при автономной кардиальной вегетоневропатии устранять тахикардию, не прибегая к β-адреноблокаторам с их побочными эффектами. Список примеров может оказаться очень длинным.
2. Альфа- и β2-адреносенсибилизи-рующий эффект, обеспечиваемый способностью метаболитов мельдония активировать фосфатазу, осуществляющую дефосфорилирование β2-адренорецепторов. Возможность избирательно простимулировать адренергическую систему трахеи, матки, коронарных артерий (локализация β2-адренорецепторов), не оказывая влияния на миокард (β1-адренорецепторы), также представляется очень ценной при ряде патологических состояний. Перспективность применения сенсибилизаторов в клинической практике уже установлена [18]. Например, в кардиологии в качестве веществ, восстанавливающих эффективность активации β-адренорецепторов, что актуально при ХСН [34], а также в акушерстве в отношении женщин с угрозой преждевременных родов, т.к. при этом снижается эффективность активации β-адренорецепторов. Такая возможность для мельдония уже реализована на практике в терапии родовой деятельности, да и в лечении ХСН препарат уже показал свою эффективность [35]. Вегетативные эффекты мельдония успешно реализованы в клинике для стабилизации сердечного ритма у больных ишемическим инсультом [36, 37], для коррекции астенических состояний у больных артериальной гипертензией [38] и для восстановления нормальной реактивности ВНС при коморбидной патологии [39].
В меньшей степени изучен α-адреносенсиблизирующий эффект мельдония. Его предположительным наличием объясняют улучшение когнитивных функций на фоне приема препарата. Однако такой эффект на данный момент вызывает ряд вопросов. Как известно, стимуляция α-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Кроме того, возможна избирательная стимуляция α1-адренорецепторов (приводящая к типичным α-адренергическим эффектам, в т.ч. к сужению сосудов) или α2-адренорецепторов (приводящая к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний, а также ко многим другим реакциям – торможению выделения ацетилхолина из холинергических окончаний, подавлению липолиза в липоцитах, угнетению секреции инсулина, стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов некоторых органов). Теоретически можно предположить различную избирательную концентрацию мельдония или его метаболитов в различных органах. Хотя наличие одновременно α- и β-адреносенсиблизирующего эффектов равной степени выраженности в каждом отдельно взятом органе (например, в матке) представляется сомнительной, следует принимать во внимание чрезвычайную сложность и недостаточную изученность воздействия на адренорецепторы различных типов. Данные литературы свидетельствуют о том, что активация всех трех основных подтипов β-адренорецепторов способствует вазодилатации, которая частично может быть опосредована эндотелиальными сосудорасширяющими факторами, прежде всего NO. Тем не менее роль каждого из этих подтипов и вклад эндотелия в механизмы действий, обусловленных их активацией, существенно различаются в разных областях сосудистого русла. Более того, вклад эндотелиального NO в механизм вазодилатации, вызванной β-адренергическими антагонистами, может различаться в пределах одного органа в зависимости от диаметра сосудов [40].
Уже установлено, что стимуляция адренорецепторов сердца адреналином на фоне приема адреноблокаторов дает отрицательный инотропный эффект, а не положительный – как обычно, что приводит к снижению насосной функции сердца. Этот эффект купируется экзогенными сенсибилизаторами β-адренорецепторов (в т.ч. мельдо-нием), повышающими эффективность активации β1- и β2-адренорецепторов. У человека α2-адренорецепторы миокарда могут быть причастны к проявлению отрицательного инотропного эффекта катехоламинов на фоне блокады β2- и/или β1-адренорецепторов, т.к. их активация уменьшает силу сердечных сокращений (за счет блокады выделения норадреналина из терминалей симпатических нервов). Это означает, что купирование отрицательного инотропного эффекта катехоламинов у пациентов, принимающих антагонисты β1- и β2-адренорецепторов, может быть эффективно при использовании селективного антагониста α2-адренорецепторов [41].
Вопрос соотношения холинергических и адреносенсибилизирующих свойств мельдония пока предметно не изучался. Сочетанием этих эффектов объясняют универсальный «стабилизирующий» эффект препарата на недифференцированные или разнонаправленные расстройства ВНС. На фоне основных метаболических эффектов препарата такое универсальное нормализующее действие на вегетатику чрезвычайно расширяет его применение, что и наблюдается на практике. Практикующие врачи всех специальностей все чаще и чаще включают мельдоний в комплексную терапию в расчете на многоплановость его действия [42], особенно часто при коморбидной патологии [43]. Такой неизбирательный подход не имеет достаточной доказательной базы и может приводить к снижению эффективности как монотерапии, так и комплексного лечения. И если место мельдония в ряду метаболических цитопротекторных средств уже достаточно четко определено [44, 45], то в отношении его положения в группе вегетостабилизирующих препаратов этого утверждать пока нельзя. Многочисленные исследования, указывающие на взаимосвязи нарушений вегетативной регуляции и иммунного ответа в патогенезе таких заболеваний, как бронхиальная астма, ожирение [46], гастродуодениты, экзема, урологическая и ЛОР-патология, обосновывают применение вегетотропных средств [47] и открывают заманчивые перспективы эффективного использования вегетативных эффектов мельдония в лечении этих заболеваний. Дальнейшее изучение вегетативных эффектов мельдония позволило бы разработать дифференцированные показания к его применению в качестве корректора вегетативных расстройств, что обеспечило бы высокую и стабильную эффективность проводимой терапии.
